Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

E2F - это группа генов, кодирующих семейство факторов транскрипции (TF) у высших эукариот . Три из них являются активаторами: E2F1, 2 и E2F3a. Шесть других действуют как подавители: E2F3b, E2F4-8. Все они участвуют в регуляции клеточного цикла и синтезе ДНК в клетках млекопитающих . E2F в качестве TF связываются с консенсусным сайтом связывания TTTCCCGC (или небольшими вариациями этой последовательности) в целевой последовательности промотора .

Семейство E2F [ править ]

Схематическая диаграмма аминокислотных последовательностей членов семейства E2F ( N-конец слева, C-конец справа) с выделением относительного расположения функциональных доменов внутри каждого члена:

Члены семьиЛегенда
E2F family member.png
  • cyc A - Циклин A связывающий домен
  • ДНК - ДНК-связывающий домен
  • DP1,2 - домен для димеризации с DP1 , 2
  • ТА - домен активации транскрипции
  • PB - карманный белок, связывающий домен

Гены [ править ]

Последовательности мРНК E2F1 или белка E2F1 из базы данных белков и нуклеотидов NCBI человека ( Homo sapiens) .

Структура [ править ]

Рентгеноструктурный анализ показал, что семейство факторов транскрипции E2F имеет складку, аналогичную ДНК-связывающему мотиву крылатой спирали . [1]

Роль в клеточном цикле [ править ]

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

Члены семейства E2F играют главную роль во время перехода G1 / S в клеточном цикле млекопитающих и растений (см. Путь клеточного цикла KEGG ). Анализ ДНК-микрочипов выявляет уникальные наборы целевых промоторов среди членов семейства E2F, что позволяет предположить, что каждый белок играет уникальную роль в клеточном цикле. [2] Среди транскрипционных мишеней E2F есть циклины , CDK , регуляторы контрольных точек, белки репарации и репликации ДНК . Тем не менее, среди членов семьи наблюдается значительная избыточность. Эмбрионы мыши, лишенные E2F1, E2F2 и одной из изоформ E2F3, могут нормально развиваться, когда экспрессируется E2F3a или E2F3b. [3]

Семейство E2F обычно делится на две группы по функциям: активаторы транскрипции и репрессоры. Активаторы, такие как E2F1, E2F2, E2F3a, способствуют и помогают проводить клеточный цикл, в то время как репрессоры ингибируют клеточный цикл. Тем не менее, оба набора E2F имеют похожие домены. E2F1-6 имеет домен гетеродимеризации DP1,2, который позволяет им связываться с DP1 или DP2, белками, отдаленно родственными E2F. Связывание с DP1,2 обеспечивает второй сайт связывания ДНК, повышая стабильность связывания E2F. [4] Большинство E2F имеют домен связывания карманного белка . Карманные белки, такие как pRB и родственные белки p107 и p130, могут связываться с E2F при гипофосфорилировании. Было показано, что в активаторах связывание E2F с pRB маскирует домен трансактивации, ответственный за активацию транскрипции.[5] В репрессорах E2F4 и E2F5 связывание карманного белка (чаще p107 и p130, чем pRB) опосредует рекрутирование репрессионных комплексов, чтобы заглушить гены-мишени. [6] E2F6, E2F7 и E2F8 не имеют сайтов связывания карманных белков, и их механизм сайленсинга генов неясен. Cdk4 (6) / циклин D и cdk2 / циклин E фосфорилируют pRB и родственные карманные белки, позволяя им отделиться от E2F. Белки-активаторы E2F могут затем транскрибировать гены, способствующие S-фазе. В клетках REF52 сверхэкспрессия активатора E2F1 способна подтолкнуть покоящиеся клетки в S-фазу. [7] Хотя репрессоры E2F4 и 5 не изменяют пролиферацию клеток, они опосредуют арест G1. [2]

Уровни активатора E2F циклические, с максимальной экспрессией во время G1 / S. Напротив, репрессоры E2F остаются постоянными, особенно потому, что они часто экспрессируются в покоящихся клетках. В частности, E2F5 экспрессируется только в терминально дифференцированных клетках мышей. [2] Баланс между репрессором и активатором E2F регулирует развитие клеточного цикла. Когда белки семейства активаторов E2F нокаутированы, репрессоры становятся активными, чтобы ингибировать гены-мишени E2F. [8]

Комплексы E2F / pRb [ править ]

В Rb - супрессор белка (PRB) связывается с фактором транскрипции E2F1 предотвращая его взаимодействие с механизмами транскрипции клетки. В отсутствие pRb E2F1 (вместе со своим партнером по связыванию DP1) опосредует трансактивацию генов-мишеней E2F1, которые облегчают переход G1 / S и S-фазу. E2F нацелен на гены, которые кодируют белки, участвующие в репликации ДНК (например, ДНК-полимераза , тимидинкиназа , дигидрофолатредуктаза и cdc6 ), и хромосомную репликацию (белок, связывающий начало репликации HsOrc1 и MCM5 ). Когда клетки не пролиферируют, сайты связывания ДНК E2F вносят вклад в репрессию транскрипции. Эксперименты со следами in vivo, полученные наПромоторы Cdc2 и B-myb продемонстрировали занятость сайта связывания ДНК E2F во время G0 и на ранней стадии G1, когда E2F находится в репрессивных комплексах транскрипции с белками карманов.

pRb является одной из мишеней онкогенного белка E7 вируса папилломы человека и белка E1A аденовируса человека . Связываясь с pRB, они останавливают регуляцию факторов транскрипции E2F и запускают клеточный цикл, обеспечивая репликацию вирусного генома.

Активаторы: E2F1, E2F2, E2F3a [ править ]

Активаторы максимально экспрессируются в конце G1 и могут быть обнаружены в ассоциации с промоторами, регулируемыми E2F, во время перехода G1 / S. Активация генов E2F-3a следует за стимуляцией фактора роста и последующим фосфорилированием белка ретинобластомы, ингибитора E2F, pRB . Фосфорилирование из PRB инициируется циклин D / cdk4 , CDK6 сложной и продолженного циклин E / CDK2. Сам циклин D / cdk4,6 активируется сигнальным путем MAPK .

При связывании с E2F-3a, pRb может напрямую репрессировать гены-мишени E2F-3a путем привлечения комплексов ремоделирования хроматина и модифицирующих гистонов активностей (например, гистондеацетилазы, HDAC ) на промотор.

Ингибиторы: E2F3b, E2F4, E2F5, E2F6, E2F7, E2F8 [ править ]

  • E2F3b, E2F4, E2F5 экспрессируются в покоящихся клетках и могут быть обнаружены связанными с E2F-связывающими элементами на промоторах-мишенях E2F во время G0-фазы. E2F-4 и 5 предпочтительно связываются с p107 / p130.
  • E2F-6 действует как репрессор транскрипции, но посредством отдельного, независимого от карманного белка способа. E2F-6 опосредует репрессию путем прямого связывания с белками поликомб-группы или посредством образования большого мультимерного комплекса, содержащего белки Mga и Max.
  • Гены-репрессоры E2F7 / E2F8, расположенные на хромосоме 7, являются факторами транскрипции, ответственными за регуляцию клеточного цикла, кодирующую белок. Вместе они необходимы для развития неповрежденной, организованной и функциональной структуры плаценты во время эмбрионального развития. Хотя конкретные молекулярные пути остаются неизвестными, исследователи использовали мышей cre, специфичных для плацентарного и фетального происхождения, для определения функций синергических генов E2F7 и E2Fhe8. Нокаутные мыши, лишенные E2F7 и E2F8, приводят к аномальной пролиферации трофобластов, сопровождаемой развитым клеточным апоптозом. Фенотипически плацента представляет собой нарушения клеточной архитектуры, включая большие скопления недифференцированных трофобластических клеток, которые не смогли проникнуть в децидуальную оболочку матери. [9] Белки E2F7 и E2F8 могут функционировать как репрессоры независимо от взаимодействия DP. Они уникальны тем, что имеют дублированный консервативный E2F-подобный ДНК-связывающий домен и не имеют домена димеризации DP1,2. Они также, по-видимому, играют роль в ангиогенезе через активацию фактора роста эндотелия сосудов А. При использовании рыбок данио были обнаружены серьезные сосудистые дефекты головы и соматических сосудов, когда у животных истощались E2F7 и E2F8. [10] Противодействующая E2F3a, была обнаружена программа транскрипции, которая функционирует через координацию множества генов в семействе E2F, чтобы гарантировать правильное развитие плаценты.

Транскрипционные цели [ править ]

  • Клеточный цикл: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2 , MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A
  • Отрицательные регуляторы: E2F7, RB1 , TP107, TP21
  • КПП: TP53 , BRCA1 , 2, BUB1
  • Апоптоз: TP73, APAF1, CASP3 , 7,8, MAP3K5,14
  • Синтез нуклеотидов: тимидинкиназа (tk), тимидилатсинтаза (ts), DHFR
  • Ремонт ДНК: BARD1, RAD51, UNG1,2, FANCA, FANCC, FANCJ
  • Репликация ДНК: PCNA , гистон H2A, ДНК pol и , RPA1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7

[11] [12] [13] [14] [15] [16]

См. Также [ править ]

  • Фактор транскрипции DP
  • Диабет типа 3c (панкреатогенный)

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Zheng N, Fraenkel E, Pabo CO, Pavletich NP (март 1999 г.). «Структурные основы распознавания ДНК гетеродимерным фактором транскрипции клеточного цикла E2F-DP» . Гены и развитие . 13 (6): 666–74. DOI : 10,1101 / gad.13.6.666 . PMC  316551 . PMID  10090723 .
  2. ^ a b c Gaubatz S, Lindeman GJ, Ishida S, Jakoi L, Nevins JR, Livingston DM, Rempel RE (сентябрь 2000 г.). «E2F4 и E2F5 играют важную роль в опосредованном карманным белком контроле G1». Молекулярная клетка . 6 (3): 729–35. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 00071-X . PMID 11030352 . 
  3. ^ Цай С.Ю., Опавский Р., Шарма Н., Ву Л., Найду С., Нолан Е., Фериа-Ариас Е, Тиммерс С., Опавска Дж., Де Брюин А., Чонг Дж. Л., Триха П., Фернандес С. А., Стромберг П., Росол Т. Дж., Леоне G (август 2008 г.). «Развитие мыши с одним активатором E2F» . Природа . 454 (7208): 1137–41. Bibcode : 2008Natur.454.1137T . DOI : 10,1038 / природа07066 . PMC 4288824 . PMID 18594513 .  
  4. ^ Sozzani R, Maggio C, Varotto S, S Канова, Bergounioux C, D Албани, Cella R (апрель 2006). «Взаимодействие между факторами активации Arabidopsis E2Fb и E2Fa в прогрессии и развитии клеточного цикла» . Физиология растений . 140 (4): 1355–66. DOI : 10.1104 / pp.106.077990 . PMC 1435807 . PMID 16514015 .  
  5. ^ Маить В, Ли Дж, де Бруин А, Гордон Ж, Тиммерс С, Opavsky R, Патил К, Татл Дж, Клегхорн Вт, Леон G (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика E2F8 мыши, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать пролиферацию клеток» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. DOI : 10.1074 / jbc.M501410200 . PMID 15722552 . 
  6. ↑ Chen HZ, Tsai SY, Leone G (ноябрь 2009 г.). «Новые роли E2F в раке: выход из контроля клеточного цикла» . Обзоры природы. Рак . 9 (11): 785–97. DOI : 10.1038 / nrc2696 . PMC 3616489 . PMID 19851314 .  
  7. Перейти ↑ Johnson DG, Schwarz JK, Cress WD, Nevins JR (сентябрь 1993 г.). «Экспрессия фактора транскрипции E2F1 побуждает покоящиеся клетки переходить в S-фазу». Природа . 365 (6444): 349–52. Bibcode : 1993Natur.365..349J . DOI : 10.1038 / 365349a0 . PMID 8377827 . S2CID 4308877 .  
  8. ^ Тиммерс С, Н Шарма, Opavsky R, Маити В, В л, В Дж, Orringer Д, Trikha Р, Сааведра HI, Леон G (январь 2007 г.). «E2f1, E2f2 и E2f3 контролируют целевую экспрессию E2F и клеточную пролиферацию через p53-зависимую петлю отрицательной обратной связи» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (1): 65–78. DOI : 10.1128 / MCB.02147-06 . PMC 1800646 . PMID 17167174 .  
  9. ^ Усеф, М., Ли, J., Chen, H., Pecot Т., Wensel П., Томпсон, J., Комсток Г., Chokshi В., Бирн, М., Форд, Б. , Чонг, Дж., Хуанг, К., Мачираджу, Р., Бруин, А., и Леоне, Г. «Атипичные репрессоры и активаторы E2F координируют развитие плаценты». Developmental Cell 22, 849-862, 17 апреля 2012 г.
  10. ^ Weijts, Б., Беккер, У., Корнелиссена П., Лян, К., Schaftenaar Ф., Вестендорп, Б., Де Вольф, К., Paciejewska, М., Шеель, С. Кент, л ., Leone, G., Schulte-Merker, S. и Bruin, A. "E2F7 и E2F8 способствуют ангиогенезу посредством транскрипционной активации VEGFA в сотрудничестве с HIF-1. EMBO Journal (2012) 31, 3871-3884.
  11. ^ Cobrinik D (апрель 2005). «Карманные белки и контроль клеточного цикла» . Онкоген . 24 (17): 2796–809. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208619 . PMID 15838516 . 
  12. ^ Маить В, Ли Дж, де Бруин А, Гордон Ж, Тиммерс С, Opavsky R, Патил К, Татл Дж, Клегхорн Вт, Леон G (май 2005 г.). «Клонирование и характеристика E2F8 мыши, нового члена семейства E2F млекопитающих, способного блокировать пролиферацию клеток» . Журнал биологической химии . 280 (18): 18211–20. DOI : 10.1074 / jbc.M501410200 . PMID 15722552 . 
  13. ^ Ogawa H, K Исигуро, Gaubatz S, Ливингстон DM, Накатани Y (май 2002). «Комплекс с модификаторами хроматина, который занимает E2F- и Myc-чувствительные гены в клетках G0». Наука . 296 (5570): 1132–6. Bibcode : 2002Sci ... 296.1132O . DOI : 10.1126 / science.1069861 . PMID 12004135 . S2CID 34863978 .  
  14. ^ Томмаси S, Пфайфер GP (декабрь 1995). «Структура промотора cdc2 человека in vivo: высвобождение комплекса p130-E2F-4 из последовательностей непосредственно перед сайтом инициации транскрипции совпадает с индукцией экспрессии cdc2» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (12): 6901–13. DOI : 10.1128 / mcb.15.12.6901 . PMC 230945 . PMID 8524257 .  
  15. ^ Цвикер Дж, Лю Н, Энгеланд К, Lucibello с ФК, Мюллер Р (март 1996). «Регуляция клеточного цикла занятости сайта E2F in vivo». Наука . 271 (5255): 1595–7. Bibcode : 1996Sci ... 271.1595Z . DOI : 10.1126 / science.271.5255.1595 . PMID 8599118 . S2CID 6810784 .  
  16. ^ Tategu М, Arauchi Т, Танака К, Накагава Н, Yoshida К (2007). «Системная биологическая идентификация перекрестных помех между факторами транскрипции E2F и путем анемии Фанкони» . Регуляция генов и системная биология . 1 (1): 1–7. DOI : 10.1177 / 117762500700100001 . PMC 2759144 . PMID 19936073 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • E2F + Transcription + Factors в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Фактор транскрипции E2F дрозофилы - Интерактивная муха
  • Фактор транскрипции 2 E2F дрозофилы - Интерактивная муха