• связывания ДНК • последовательность-специфической ДНК связывания • РНК - полимеразы II транскрипции фактора связывания • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 ДНК-связывающий фактор активности транскрипции • GO: 0001077, ГО: 0001212, ГО: 0001213 , GO: 0001211, GO: 0001205 ДНК-связывающая активность активатора транскрипции, РНК-полимераза II-специфическая • связывание с хроматином • связывание с белком GO: 0001948 • связывание с двухцепочечной ДНК • GO: 0000980 ДНК, специфичная для цис-регуляторной области РНК-полимеразы II связывание • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 ДНК-связывающий фактор транскрипции, специфичность к РНК-полимеразе II
Сотовый компонент
• цитоплазма • конец аксона • нуклеоплазма • тело нейрональной клетки • дендрит • митохондрия • ядро клетки
Биологический процесс
• дифференциация клеток • регуляция транскрипции ДНК-шаблонный • ответ на световой раздражитель • клеточного ответ на тестостерон стимул • ответ на фактор роста фибробластов • положительная регуляция смерти нейрона • транскрипция ДНК-шаблонных • положительной регуляции транскрипции ДНК-шаблонный • клеточный ответ на гамма-излучение • клеточный ответ на липид • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • транскрипция с промотора РНК-полимеразы II • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
2002 г.
13712
Ансамбль
ENSG00000126767
ENSMUSG00000009406
UniProt
P19419
P41969
RefSeq (мРНК)
NM_005229 NM_001114123 NM_001257168
NM_007922
RefSeq (белок)
NP_001107595 NP_001244097 NP_005220
NP_031948
Расположение (UCSC)
Chr X: 47.64 - 47.65 Мб
Chr X: 20.93 - 20.95 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
ETS Like-1 белок. Elk-1 - это белок, который у человека кодируется ELK1 . [5] Elk-1 действует как активатор транскрипции . Он классифицируется как тройной комплексный фактор (TCF), подкласс семейства ETS , который характеризуется общим белковым доменом, который регулирует связывание ДНК с последовательностями-мишенями. Elk1 играет важную роль в различных контекстах, включая формирование долговременной памяти , наркоманию , болезнь Альцгеймера , синдром Дауна , рак груди и депрессию .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Выражение
3 варианта сварки
4 Сигнализация
5 Клиническое значение
5.1 Долговременная память
5.2 Наркомания
5.3 Патофизиология
6 Ссылки
7 Внешние ссылки
Структура [ править ]
Рисунок 1
Как показано на рисунке 1, белок Elk1 состоит из нескольких доменов. Расположенный в N-концевой области, A-домен необходим для связывания Elk1 с ДНК. Эта область также содержит сигнал ядерной локализации (NLS) и сигнал ядерного экспорта (NES), которые отвечают за ядерный импорт и экспорт, соответственно. Домен B позволяет Elk1 связываться с димером его кофактора, сывороточного фактора ответа (SRF). Расположенный рядом с B-доменом, R-домен участвует в подавлении транскрипционной активности Elk1. Этот домен содержит остатки лизина, которые могут подвергаться SUMOилированию.посттрансляционное событие, которое усиливает ингибирующую функцию домена R. Домен D играет ключевую роль в связывании активных митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). Расположенный в C-концевой области Elk1, C домен включает аминокислоты, которые фактически фосфорилируются MAPK. В этой области серин 383 и 389 являются ключевыми сайтами, которые необходимо фосфорилировать для прохождения транскрипции, опосредованной Elk1. Наконец, домен DEF специфичен для взаимодействия активированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (Erk), типа MAPK, с Elk1. [6]
Выражение [ править ]
Учитывая его роль в качестве фактора транскрипции , Elk1 экспрессируется в ядрах ненейрональных клеток. Белок присутствует в цитоплазме, а также в ядре зрелых нейронов. [6] В постмитотических нейронах вариант Elk1, sElk1, экспрессируется исключительно в ядре, потому что в нем отсутствует сайт NES, присутствующий в полноразмерном белке. [7] Более того, хотя Elk1 широко экспрессируется, фактические уровни варьируют в зависимости от тканей. Например, мозг крысы чрезвычайно богат Elk1, но этот белок экспрессируется исключительно в нейронах. [8]
Варианты сращивания [ править ]
Помимо полноразмерного белка, ген Elk1 может давать две укороченные версии Elk1: ∆Elk1 и sElk1. Альтернативная сварка дает ∆Elk1. В этом варианте отсутствует часть ДНК-связывающего домена, которая позволяет взаимодействовать с SRF. [9] С другой стороны, sElk1 имеет интактную область, которая связывается с SRF, но в нем отсутствуют первые 54 аминокислоты, содержащие NES. Обнаруженный только в нейронах, sElk1 создается с помощью внутреннего сайта начала трансляции. [10] И ∆Elk1, и sElk1, усеченные версии полноразмерного белка, способны связываться с ДНК и индуцировать различные клеточные сигналы. Фактически, sElk1 противодействует Elk1 в дифференцировке нейронов и регуляции передачи сигналов фактора роста нервов / ERK .[8]
Сигнализация [ править ]
фигура 2
Следующей мишенью Elk1 является элемент сывороточного ответа (SRE) протоонкогена c-fos . [11] [12] Для производства c-fos , белка, кодируемого геном Fos , Elk1 необходимо фосфорилировать с помощью MAPK на его С-конце. [13] [14] MAPK являются конечными эффекторами путей передачи сигнала, которые начинаются на плазматической мембране . [15] Фосфорилирование MAPKs приводит к конформационному изменению Elk1. [16] Как видно на рисунке 2, киназа Raf действует выше MAPK, активируя их путем фосфорилирования.и тем самым активируя киназы MEK или MAPK или ERK. [17] [18] [19] [20] Сам Raf активируется Ras, который связан с рецепторами факторов роста с тирозинкиназной активностью через Grb2 и Sos. [21] Grb2 и Sos могут стимулировать Ras только после связывания факторов роста с их соответствующими рецепторами. Однако активация Raf не зависит исключительно от Ras. Протеинкиназа C, которая активируется сложными эфирами форбола , может выполнять ту же функцию, что и Ras. [22] MEK-киназа (MEKK) также может активировать MEK, которые затем активируют MAPK, что иногда делает ненужным Raf. [23]Следовательно, различные пути передачи сигнала проходят через MEK и MAPK и приводят к активации Elk1. После стимуляции Elk1 должен быть задействован SRF, который позволяет Elk1 связываться с промотором c-fos . Связывание Elk1 с SRF происходит из-за белок-белкового взаимодействия между B-доменом Elk1 и SRF и взаимодействия белок-ДНК через A-домен. [6]
Вышеупомянутые белки подобны рецептам для определенного сигнального выхода. Если один из этих ингредиентов, например SRF, отсутствует, выводится другой результат. В этом случае недостаток SRF приводит к активации Elk1 другого гена. [16] Таким образом, Elk1 может независимо взаимодействовать с сайтом связывания ETS, как в случае протоонкогена lck на рисунке 2. [16] Кроме того, расстояние и относительная ориентация сайта связывания Elk1 с SRE довольно гибкий, [24] предполагая, что SRE-регулируемые ранние гены, отличные от c-fos, могут быть мишенями для Elk1. egr-1 является примером цели Elk1, которая зависит от взаимодействия SRE. [16] В конечном итогефосфорилирование Elk1 может приводить к продукции многих белков, в зависимости от других вовлеченных факторов и их специфического взаимодействия друг с другом.
При изучении сигнальных путей мутации могут дополнительно подчеркнуть важность каждого компонента, используемого для активации нижестоящей мишени. Например, нарушение C-концевого домена Elk1, который фосфорилирует MAPK, запускает ингибирование активации c-fos . [16] Точно так же дисфункциональный SRF, который обычно привязывает Elk1 к SRE, приводит к тому, что Fos не транскрибируется. [21] В то же время, без Elk1, SRF не может индуцировать транскрипцию c-fos после стимуляции MAPK. [16] По этим причинам Elk1 представляет собой важное звено между путями передачи сигнала и инициацией транскрипции гена.
Клиническое значение [ править ]
Долговременная память [ править ]
Формирование долговременной памяти может зависеть от Elk1. Ингибиторы MEK блокируют фосфорилирование Elk1 и, таким образом, нарушают приобретенное условное отвращение к вкусу. Более того, обучение избеганию , при котором субъект узнает, что конкретная реакция ведет к предотвращению аверсивного стимула, коррелирует с определенным увеличением активации Erk, Elk1 и c-fos в гиппокампе . Эта область мозга участвует в краткосрочном и долгосрочном хранении информации. Когда связывание Elk1 или SRF с ДНК блокируется в гиппокампе крысы, только секвестрация SRF нарушает долговременную пространственную память.. Хотя взаимодействие Elk1 с ДНК может не быть существенным для формирования памяти, его специфическая роль все еще нуждается в изучении. Это потому, что активация Elk1 может запускать другие молекулярные события, которые не требуют, чтобы Elk1 связывался с ДНК. Например, Elk1 участвует в фосфорилирования из гистонов , расширение взаимодействия с ОСР и набор базального транскрипционного аппарата, все из которых не требуют прямого связывания Elk1 с ДНК. [6]
Наркомания [ править ]
Активация Elk1 играет центральную роль в наркозависимости . После того, как мышам дали кокаин , в полосатом теле наблюдается сильное и кратковременное гиперфосфорилирование Erk и Elk1. Когда этим мышам затем вводят ингибиторы MEK , фосфорилирование Elk1 отсутствует. Показано, что без активного Elk1 производство c-fos и обусловленное кокаином обусловленное предпочтение места блокируются. Более того, острый прием этанола приводит к чрезмерному фосфорилированию Elk1 в миндалевидном теле.. Также было обнаружено, что подавление активности Elk1 снижает клеточные реакции на сигналы отмены и длительное лечение опиоидами , одним из старейших известных препаратов в мире. В целом эти результаты подчеркивают, что Elk1 является важным компонентом наркозависимости. [6]
Патофизиология [ править ]
Скопление бета - амилоида (A & beta ; ) пептидов показано , что причина и / или триггером болезни Альцгеймера . Aβ препятствует индуцированному BDNF фосфорилированию Elk1. Поскольку активация Elk1 затруднена на этом пути, регуляция генов, управляемая SRE, приводит к повышенной уязвимости нейронов. Elk1 также ингибирует транскрипцию пресенилина 1 (PS1), который кодирует белок, необходимый для последней стадии последовательного протеолитического процессинга белка-предшественника амилоида (APP). APP создает варианты Aβ (полипептид Aβ42 / 43). Более того, PS1 генетически связан с большинством ранних случаев семейной болезни Альцгеймера. Эти данные подчеркивают интригующую связь между Aβ, Elk1 и PS1.[6]
Еще одно состояние, связанное с Elk1, - это синдром Дауна . У эмбриональных и старых мышей с этим патофизиологическим состоянием было обнаружено снижение активности кальциневрина , основной фосфатазы для Elk1. У этих мышей также есть возрастные изменения активации ERK. Более того, экспрессия SUMO3 , который подавляет активность Elk1, увеличивается у взрослых пациентов с синдромом Дауна. Следовательно, синдром Дауна коррелирует с изменениями в путях ERK, кальциневрина и SUMO, все из которых действуют антагонистически на активность Elk1. [6]
Elk1 также взаимодействует с вариантами сплайсинга BRCA1 , а именно BRCA1a и BRCA1b. Это взаимодействие усиливает опосредованное BRCA1 подавление роста клеток рака груди . Elk1 может быть нижестоящей мишенью BRCA1 в его пути контроля роста. Недавняя литература показывает, что активность промотора c-fos ингибируется, тогда как избыточная экспрессия BRCA1a / 1b снижает MEK-индуцированную активацию SRE. Эти результаты показывают, что один механизм подавления роста и опухоли белками BRCA1a / 1b действует посредством репрессии экспрессии последующих генов-мишеней Elk1, таких как Fos . [25]
Депрессия была связана с Elk1. Снижение Erk-опосредованного фосфорилирования Elk1 наблюдается в гиппокампе и префронтальной коре головного мозга после смерти суицидных людей. Несбалансированная передача сигналов Erk коррелирует с депрессией и суицидальным поведением. Будущие исследования покажут точную роль Elk1 в патофизиологии депрессии. [6]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000126767 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000009406 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Rao VN, Huebner K, Isobe M, Rushdi A, Croce CM, Reddy ES (1989). «лося, тканеспецифические гены, связанные с ets, на хромосомах X и 14 вблизи точек разрыва транслокации». Наука . 244 (4900): 66–70. DOI : 10.1126 / science.2539641 . PMID 2539641 .
^ a b c d e f g h Besnard A, Galan-Rodriguez B, Vanhoutte P, Caboche J (2011). «Elk-1 - фактор транскрипции с множеством аспектов в головном мозге» . Front Neurosci . 5 : 35. doi : 10.3389 / fnins.2011.00035 . PMC 3060702 . PMID 21441990 .
^ Sgambato В, VANHOUTTE Р, Пажес С, Rogard М, Hipskind R, Бессон МДж, Caboche J (январь 1998). «Экспрессия in vivo и регуляция Elk-1, мишени внеклеточного регулируемого пути передачи сигналов киназы, в мозге взрослой крысы» . J. Neurosci . 18 (1): 214–26. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.18-01-00214.1998 . PMC 6793414 . PMID 9412502 .
^ a b Janknecht R, Zinck R, Ernst WH, Nordheim A (апрель 1994). «Функциональное вскрытие фактора транскрипции Elk-1». Онкоген . 9 (4): 1273–8. PMID 8134131 .
Перейти ↑ Rao VN, Reddy ES (январь 1993 г.). «Delta elk-1, вариант elk-1, не может взаимодействовать с фактором ответа сыворотки и связывается с ДНК с модулированной специфичностью». Cancer Res . 53 (2): 215–20. PMID 8417810 .
^ VANHOUTTE Р, Ниссен ДЛ, Бругг В, Gaspera BD, Бессон МДж, Hipskind Р.А., Caboche J (февраль 2001 г.). «Противоположные роли Elk-1 и его специфической для мозга изоформы, короткого Elk-1, в дифференцировке PC12, индуцированной фактором роста нервов» . J. Biol. Chem . 276 (7): 5189–96. DOI : 10.1074 / jbc.M006678200 . PMID 11050086 .
↑ Dalton S, Treisman R (февраль 1992 г.). «Характеристика SAP-1, белка, задействованного фактором ответа сыворотки на элемент ответа сыворотки c-fos». Cell . 68 (3): 597–612. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90194-H . PMID 1339307 . S2CID 26274460 .
^ Жиль Н, Kortenjann М, Стрэхл Т, Шоу ПЭ (март 1996 г.). «Зависимое от фосфорилирования образование четвертичного комплекса на c-fos SRE» . Мол. Клетка. Биол . 16 (3): 1094–102. DOI : 10.1128 / mcb.16.3.1094 . PMC 231092 . PMID 8622654 .
^ Zinck R, Hipskind Р.А., Pingoud В, Нордгейм А (июнь 1993 года). «Активация и репрессия транскрипции c-fos коррелируют во времени со статусом фосфорилирования TCF» . EMBO J . 12 (6): 2377–87. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05892.x . PMC 413468 . PMID 8389697 .
^ Маркс J (февраль 1993). «Исследования клеточной смерти дают ключ к разгадке рака». Наука . 259 (5096): 760–1. Bibcode : 1993Sci ... 259..760M . DOI : 10.1126 / science.8430327 . PMID 8430327 .
^ a b c d e f Janknecht R, Ernst WH, Pingoud V, Nordheim A (декабрь 1993 г.). «Активация тройного комплексного фактора Elk-1 MAP-киназами» . EMBO J . 12 (13): 5097–104. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb06204.x . PMC 413771 . PMID 8262053 .
^ Dent P, Haser W, Haystead Т.А., Винсент Л. Робертс Т.М., Sturgill TW (сентябрь 1992). «Активация митоген-активированной протеинкиназы киназы v-Raf в клетках NIH 3T3 и in vitro». Наука . 257 (5075): 1404–7. Bibcode : 1992Sci ... 257.1404D . DOI : 10.1126 / science.1326789 . PMID 1326789 .
^ Howe LR, Leevers SJ, Гомеса N, Nakielny S, P Коэн, Маршалл CJ (октябрь 1992). «Активация пути киназы MAP протеинкиназой raf». Cell . 71 (2): 335–42. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90361-F . PMID 1330321 . S2CID 6640043 .
^ a b Moodie SA, Willumsen BM, Weber MJ, Wolfman A (июнь 1993 г.). «Комплексы Ras.GTP с Raf-1 и митоген-активированной протеинкиназой киназой». Наука . 260 (5114): 1658–61. Bibcode : 1993Sci ... 260.1658M . DOI : 10.1126 / science.8503013 . PMID 8503013 .
