Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эпотилоны
Эпотилоны A (R = H) и B (R = Me)

Эпотилоны A (R = H) и B (R = CH 3 )

Химические формулы

A: C 26 H 39 NO 6 S
B: C 27 H 41 NO 6 S

Молекулярные массы

A: 493,66 г / моль
B: 507,68 г / моль

Номера CAS

А: 152044-53-6
В: 152044-54-7

PubChem

А: 448799
В: 448013

Эпотилоны C (R = H) и D (R = Me)

Эпотилоны C (R = H) и D (R = CH 3 )

Химические формулы

C: C 26 H 39 NO 5 S
D: C 27 H 41 NO 5 S

Молекулярные массы

C: 477,66 г / моль
D: 491,68 г / моль

Номера CAS

Д: 189453-10-9

PubChem

C: 9891226
D: 447865

Эпотилоны E (R = H) и F (R = Me)

Эпотилоны E (R = H) и F (R = CH 3 )

Химические формулы

E: C 26 H 39 NO 7 S
F: C 27 H 41 NO 7 S

Молекулярные массы

E: 509,66 г / моль
F: 523,68 г / моль

Отказ от ответственности и ссылки

В эпотилонах представляют собой класс потенциальных противоопухолевых препаратов. Подобно таксанам , они предотвращают деление раковых клеток за счет взаимодействия с тубулином , но в ранних исследованиях эпотилоны обладают большей эффективностью и более мягкими побочными эффектами, чем таксаны. [1]

По состоянию на сентябрь 2008 г. эпотилоны от A до F были идентифицированы и охарактеризованы. [2] Ранние исследования линий раковых клеток и пациентов с раком человека показали более высокую эффективность по сравнению с таксанами . Их механизм действия похож, но их химическая структура проще. Из-за их лучшей растворимости в воде кремофоры (солюбилизирующие агенты, используемые для паклитаксела, которые могут влиять на сердечную функцию и вызывать тяжелую гиперчувствительность) не нужны. [3] Эндотоксиноподобные свойства паклитаксела, такие как активация макрофагов, синтезирующих воспалительные цитокины и оксид азота, не наблюдаются для эпотилона B. [4]

Эпотилоны первоначально были идентифицированы как метаболиты, продуцируемые миксобактериями Sorangium cellulosum, обитающими в почве .

История [ править ]

Структура эпотилона А была определена в 1996 году с помощью рентгеновской кристаллографии . [5]

Механизм действия [ править ]

Основной механизм класса эпотилонов - ингибирование функции микротрубочек . [6] Микротрубочки необходимы для деления клеток, поэтому эпотилоны препятствуют правильному делению клеток. Эпотилон B обладает теми же биологическими эффектами, что и паклитаксел, как in vitro.и в культивируемых клетках. Это потому, что они имеют один и тот же сайт связывания, а также сродство связывания с микротрубочкой. Подобно паклитакселу, эпотилон B связывается с субъединицей гетеродимера αβ-тубулина. После связывания скорость диссоциации αβ-тубулина снижается, таким образом стабилизируя микротрубочки. Кроме того, было показано, что эпотилон B вызывает полимеризацию тубулина в микротрубочки без присутствия GTP. Это вызвано образованием пучков микротрубочек по всей цитоплазме. Наконец, эпотилон B также вызывает остановку клеточного цикла в фазе перехода G2-M, что приводит к цитотоксичности и, в конечном итоге, к апоптозу клеток. [7] Способность эпотилона ингибировать функцию веретена обычно объясняется его подавлением динамики микротрубочек; [8]но недавние исследования показали, что подавление динамики происходит при более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для блокирования митоза. При более высоких концентрациях антимитотиков паклитаксел, по-видимому, действует, подавляя отслоение микротрубочек от центросом, процесс, который обычно активируется во время митоза. Вполне возможно, что эпотилон также может действовать по аналогичному механизму. [9]

Аналоги, разрешенные для медицинского применения [ править ]

Один аналог, иксабепилон , был одобрен в октябре 2007 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для использования при лечении агрессивного метастатического или местнораспространенного рака груди, больше не поддающегося лечению доступными в настоящее время химиотерапевтическими препаратами. [10] В ноябре 2008 года EMEA отказало в разрешении на продажу иксабепилона. [11]

Клинические испытания [ править ]

Несколько синтетических аналогов эпотилона в настоящее время проходят клиническую разработку для лечения различных видов рака.

Эпотилон B обладает мощной противораковой активностью in vivo при допустимых уровнях доз в нескольких моделях ксенотрансплантатов человека. [12] В результате, эпотилон B (патупилон) и его различные аналоги по состоянию на 2001 г. проходят различные клинические фазы: патупилон и полностью синтетический сагопилон [SH-Y03757A, ZK-EPO, химическая структура ] находятся в фазе II испытаний; BMS-310705 и BMS-247550 в фазе испытаний I).

Объявлены результаты исследования фазы III иксабепилона (BMS-247550) в комбинации с капецитабином при метастатическом раке молочной железы (2007 г. - привело к одобрению FDA). [13]

Патупилон не прошел III фазу исследования рака яичников в 2010 году [14].

Утиделон - это генно-инженерный аналог эпотилона, который показал преимущества в исследовании рака груди III фазы при добавлении к капецитабину . [15]

Полный синтез [ править ]

Из-за высокой эффективности и клинической необходимости в лечении рака эпотилоны были мишенью для многих общих синтезов . [16] Первой группой, опубликовавшей полный синтез эпотилонов, была SJ Danishefsky et al. в 1996 году. [7] [17] Этот полный синтез эпотилона А был достигнут посредством внутримолекулярной конденсации енолят-альдегида сложного эфира. Другие синтезы эпотилонов были опубликованы Николау , [18] Шинцером, [19] Мулцером, [20] и Каррейрой. [21] В этом подходе ключевые строительные блоки альдегид , глицидолыи кетокислота были сконструированы и соединены с предшественником метатезиса олефинов посредством альдольной реакции и затем этерификационного сочетания. Катализатор Граббса был использован для закрытия бис-концевого олефина соединения-предшественника. Полученные соединения представляют собой цис- и транс-макроциклические изомеры с четкими стереоцентрами . Эпоксидирование цис- и транс-олефинов дает эпотилон А и его аналоги.

Один из полных синтезов эпотилона B описан ниже и был описан лабораторией KC Nicolaou . [22] ретросинтетический анализ выявил 1 , 2 и 3 как строительные блоки (рис. 1).

Рисунок 1

Как видно на фиг. 2, кетокислота 1 была образована из кетоальдегида, который был превращен в силиловый эфир посредством асимметричного аллилбора и силилирования полученного спирта. Озонолиз из силилового эфира и Линдгрен - Пинник окисление альдегида , получают кетокислоты. Кетон 2 был получен путем алкилирования Эндерса, исходя из гидразона. Озонолиз, последний этап алкилирования Эндера, сопровождался восстановлением альдегида и силилированием образующегося спирта. Гидрогенолиз бензилового эфира дает спирт, который окисляют в условиях Сверна.и алкилируют реактивом Гриньяра с получением вторичного спирта. Окисление этого спирта реактивом Лея – Гриффита дает желаемый кетон. Тиазол 3 синтезировали из сложного эфира, который восстанавливали гидридом диизобутилалюминия , и альдегид реагировал со стабилизированным илидом в реакции Виттига . Асимметричное аллилборирование α, β-ненасыщенного альдегида и защита гидроксильной группы давали силиловый эфир, концевой олефин которого реагировал с тетроксидом осмия до диола, который расщеплялся тетраацетатом свинца с образованием альдегида. Восстановление, йодирование и обработка трифенилфосфином привели к соли фосфония.

фигура 2

Фрагменты 1 , 2 и 3 реагировали друг с другом для доставки эпотилона B в подходе, включающем реакцию Виттига , альдольную реакцию и этерификацию Ямагути (фиг. 3). Для разделения диастереомеров использовали препаративную тонкослойную хроматографию .

Рисунок 3

Биосинтез [ править ]

Эпотилон представляет собой 16-членный поликетидный macrolactone метильного тиазола группы , связанную с макроцикл олефиновой связью. Поликетидный скелет был синтезирован поликетидсинтазой I типа (PKS), а тиазольное кольцо было получено из цистеина, включенного с помощью нерибосомальной пептидной синтетазы (NRPS). В этом биосинтезе и PKS, и NRPS используют белки-носители , которые были посттрансляционно модифицированы фосфопантетеиновыми группами, чтобы присоединиться к растущей цепи. PKS использует тиоэфир кофермента-A для катализирования реакции и модификации субстратов путем селективного восстановления β-карбонила догидроксил (кеторедуктаза, KR), алкен (дегидратаза, DH) и алкан (эноилредуктаза, ER). PKS-I может также метилировать α-углерод субстрата. NRPS, с другой стороны, использует аминокислоты, активируемые ферментом, как аминоациладенилаты. В отличие от PKS, в ферменте NRPS происходит эпимеризация , N-метилирование и образование гетероцикла. [23]

Рисунок 4
Рисунок 5

Эпотилон B начинается с начальной единицы 2-метил-4-карбокситиазола, которая образовалась в результате трансляционного связывания между PKS, модулем EPOS A (epoA) и модулем NRPS, EPOS P (epoP). EPOS A содержит модифицированную β-кетоацилсинтазу (малонил-ACP декарбоксилазу, KSQ), ацилтрансферазу (AT), еноилредуктазу (ER) и домен белка-носителя ацила (ACP). Однако EPOS P содержит домен гетероцилирования, аденилирования, оксидазы и тиолированный домен. Эти домены важны, потому что они участвуют в образовании пятичленного гетероциклического кольца тиазола. Как видно на рисунке 4 , EPOS P активирует цистеин и связывает активированный цистеин в виде аминоацил-S-PCP. После связывания цистеина EPOS A загружает ацетатединица на комплекс EPOS P, тем самым инициируя образование тиазолинового кольца за счет внутримолекулярной циклодегидратации. [23]

После образования 2-метилтиазольного кольца его переносят в PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) и EPOS F (epoF) для последующего удлинения. и модификация для образования олефиновой связи, 16-членного кольца и эпоксида, как показано на Фигуре 5 . Следует отметить один важный момент - синтез гем-диметильного звена в модуле 7. Эти два диметила не были синтезированы двумя последовательными С-метилированием. Вместо этого одна из метильных групп была получена из пропионатного удлинителя, в то время как вторая метильная группа была интегрирована с помощью домена C-метилтрансферазы. [23]

См. Также [ править ]

  • Дискодермолид

Ссылки [ править ]

  1. ^ Розенберг, Стивен; ДеВита, Винсент Т .; Хеллман, Сэмюэл (2005). Рак: принципы и практика онкологии (7-е изд.). Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 0-7817-4450-4.
  2. ^ H. Spreitzer (15 сентября 2008). "Neue Wirkstoffe - Sagobepilon - eine synthetische Variation von Epothilon B als Hoffnungsträger gegen Krebs". Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (19/2008): 978.
  3. ^ Жюльен, B .; Шах, С. (2002). «Гетерологичная экспрессия генов биосинтеза эпотилона в Myxococcus xanthus» . Антимикробный. Агенты Chemother . 46 (9): 2772–8. DOI : 10,1128 / AAC.46.9.2772-2778.2002 . PMC 127399 . PMID 12183227 .  
  4. ^ Muhlradt, PF; Зассе, Ф. (1997). «Эпотилон B стабилизирует микротрубочки макрофагов, таких как таксол, не проявляя таксолоподобную активность эндотоксина». Исследования рака . 57 (16): 3344–6. PMID 9269992 . 
  5. ^ Höfle, G .; Bedorf, N .; Steinmertz, H .; Schomburg, D .; Gerth, K .; Райхенбах, Х. (1996). «Эпотилон А и В - новые 16-членные макролиды с цитотоксической активностью: выделение, кристаллическая структура и конформация в растворе». Энгью. Chem . 35 (1314): 1567. DOI : 10.1002 / anie.199615671 .
  6. ^ Goodin S, Kane MP, Rubin EH (май 2004). «Эпотилоны: механизм действия и биологическая активность» . J. Clin. Онкол . 22 (10): 2015–25. DOI : 10.1200 / JCO.2004.12.001 . PMID 15143095 . Архивировано из оригинала на 2006-02-13 . Проверено 14 мая 2006 . 
  7. ^ а б Балог, DM; Meng, D .; Каманецка, Т .; Bertinato, P .; Вс, Д.-С .; Соренсен, EJ; Данишефский, SJ (1996). "Totalsynthese von (-) - Epothilon A". Энгью. Chem . 108 (23-24): 2976. DOI : 10.1002 / ange.19961082318 .
  8. Перейти ↑ Jordan MA, Wilson L (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противоопухолевых препаратов». Обзоры природы Рак . 4 (4): 253–65. DOI : 10.1038 / nrc1317 . PMID 15057285 . S2CID 10228718 .  
  9. Перейти ↑ Ganguly A, Yang H, Cabral F (ноябрь 2010 г.). «Паклитаксел-зависимые клеточные линии обнаруживают новую лекарственную активность» . Мол. Cancer Ther . 9 (11): 2914–23. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-10-0552 . PMC 2978777 . PMID 20978163 .  
  10. ^ Медицинские новости сегодня: FDA одобряет IXEMPRA (TM) (иксабепилон), полусинтетический аналог эпотилона B, для лечения запущенного рака молочной железы
  11. ↑ Лондон, 20 ноября 2008 г. Док. Ref. EMEA / 602569/2008
  12. ^ Ojima, I .; Vite, GD; Altmann, KH; 2001 Противораковые агенты: границы в химиотерапии рака. Американское химическое общество, Вашингтон, округ Колумбия.
  13. ^ «Исследование фазы III иксабепилона продемонстрировало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с распространенным метастатическим раком молочной железы» . Медицинские новости сегодня. 4 июня 2007 г.
  14. ^ "ESMO: неудавшиеся испытания доминируют над сеансом рака гинекологии" . 14 октября 2010 г.
  15. ^ Utidelone Active при предварительно пролеченном метастатическом раке молочной железы. Июнь 2016
  16. ^ Luduvico, I .; Hyaric, ML; Алмейда, МВ; Да Силва, AD (2006). «Синтетические методики получения эпотилонов и аналогов». Миниобзоры по органической химии (обзор). 3 : 49–75. DOI : 10.2174 / 157019306775474194 .
  17. ^ Su, D.-S .; Meng, D .; Bertinato, P .; Балог, DM; Соренсен, EJ; Данишефский, SJ; Zheng, Y.-H .; Chou, T.-C .; Он, Л .; Хорвиц, SB (1997). «Полный синтез (-) - эпотилона B: расширение метода связывания Сузуки и понимание взаимосвязей структура-активность эпотилонов». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 36 (7): 757. DOI : 10.1002 / anie.199707571 .
  18. ^ Ян, З .; Привет.; Vourloumis, D .; Валлберг, Х .; Николау, KC (1997). «Полный синтез эпотилона А: подход метатезиса олефинов». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 36 (12): 166. DOI : 10.1002 / anie.199701661 .
  19. ^ Шинцер, Д .; Limberg, A .; Bauer, A .; Бём, ОМ; Кордес, М. (1997). «Полный синтез (-) - эпотилона А». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 36 (5): 523. DOI : 10.1002 / anie.199705231 .
  20. ^ Mulzer, J .; Mantoulidis, A .; Олер, Э. (2000). «Полный синтез эпотилонов B и D». J. Org. Chem . 65 (22): 7456–67. DOI : 10.1021 / jo0007480 . PMID 11076603 . 
  21. ^ Боде, JW; Каррейра, EM (2001). «Стереоселективный синтез эпотилонов А и В посредством направленного циклоприсоединения оксида нитрила». Варенье. Chem. Soc . 123 (15): 3611–2. DOI : 10.1021 / ja0155635 . PMID 11472140 . 
  22. ^ Николау, KC; Ninkovic, S .; Сарабия, Ф .; Vourloumis, D .; Привет.; Vallberg, H .; Финли, MRV; Ян З. (1997). «Полный синтез эпотилонов A и B с помощью стратегии на основе макролактонизации». Варенье. Chem. Soc . 119 (34): 7974. DOI : 10.1021 / ja971110h .
  23. ^ a b c Молнар, I .; Schupp, T .; Ono, M .; Zirkle, RE .; Milnamow, M .; Новак-Томпсон, Б .; Энгель, Н .; Toupet, C .; Стратманн, А .; Cyr, DD .; Gorlach, J .; Mayo, JM .; Ху, А .; Goff, S .; Schmid, J .; Лигон, JM. (2000). «Кластер биосинтетических генов эпотилонов A и B, стабилизирующих микротрубочки, из Sorangium cellulosum So ce90» . Химия и биология . 7 (2): 97–109. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (00) 00075-2 . PMID 10662695 .