Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
рецептор эстрогена 1 (ER-альфа)
PBB Protein ESR1 image.png
Димер лиганд-связывающей области ERα ( рендеринг PDB на основе 3erd ).
Идентификаторы
СимволESR1
Альт. символыER-α, NR3A1
Ген NCBI2099
HGNC3467
OMIM133430
PDB1ERE
RefSeqNM_000125
UniProtP03372
Прочие данные
LocusChr. 6 q24-q27
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор эстрогена 2 (ER-бета)
Рецептор эстрогена бета 1U3S.png
Димер лиганд-связывающей области ERβ ( рендеринг PDB на основе 1u3 ).
Идентификаторы
СимволESR2
Альт. символыER-β, NR3A2
Ген NCBI2100
HGNC3468
OMIM601663
PDB1QKM
RefSeqNM_001040275
UniProtQ92731
Прочие данные
LocusChr. 14 q21-q22
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Рецепторы эстрогена ( ER ) - это группа белков, находящихся внутри клеток . Это рецепторы , которые активируются гормоном эстрогеном ( 17β-эстрадиолом ). [1] Два класса ER существует: ядерные рецепторы эстрогенов ( ERα и ERβ ), которые являются членами ядерных рецепторов семейства внутриклеточных рецепторов, и мембрана рецепторы эстрогена (РКИ) ( Гпер (GPR30), ЭР-Х и О д -mER ), которые в основномG-белковые рецепторы . Эта статья относится к первому (ER).

После активации эстрогеном ER может перемещаться в ядро ​​и связываться с ДНК, чтобы регулировать активность различных генов (т.е. он является ДНК-связывающим фактором транскрипции ). Однако он также выполняет дополнительные функции, независимые от связывания ДНК. [2]

В качестве рецепторов гормонов для половых стероидов ( рецепторы стероидных гормонов ), ОЭ, андрогенные рецепторы (ARS) и рецепторы прогестерона (ОР) играют важную роль в половой зрелости и беременности .

Протеомика [ править ]

Существует две разные формы рецептора эстрогена, обычно обозначаемые как α и β , каждая из которых кодируется отдельным геном ( ESR1 и ESR2 соответственно). Гормонально-активированные рецепторы эстрогенов образуют димеры , и, поскольку эти две формы коэкспрессируются во многих типах клеток, рецепторы могут образовывать гомодимеры ERα (αα) или ERβ (ββ) или гетеродимеры ERαβ (αβ). [3] Альфа- и бета-рецепторы эстрогена демонстрируют значительную общую гомологию последовательностей, и оба состоят из пяти доменов, обозначенных от A / B до F (перечислены от N- до C-конца; номера аминокислотных последовательностей относятся к ER человека).

Доменные структуры ERα и ERβ, включая некоторые из известных сайтов фосфорилирования, участвующих в лиганд-независимой регуляции.

N-концевого домена А / В в состоянии трансактивации транскрипции гена в отсутствие связанного лиганда (например, гормон эстроген). Хотя эта область способна активировать транскрипцию гена без лиганда, эта активация является слабой и более избирательной по сравнению с активацией, обеспечиваемой доменом E. C-домен, также известный как ДНК-связывающий домен , связывается с элементами ответа на эстроген в ДНК. Домен D - это шарнирная область, которая соединяет домены C и E. Домен E содержит полость для связывания лиганда, а также сайты связывания для коактиватора и корепрессора.белки. E-домен в присутствии связанного лиганда способен активировать транскрипцию гена. Функция C-концевого F домена не совсем ясна и имеет переменную длину.

Альфа
N-концевой домен AF1 рецептора эстрогена
Идентификаторы
СимволOest_recep
PfamPF02159
ИнтерПроIPR001292
SCOP21hcp / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры
С-концевой домен рецептора эстрогена и родственного эстрогену
Идентификаторы
СимволESR1_C
PfamPF12743
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Известно, что из-за альтернативного сплайсинга РНК существует несколько изоформ ER. Идентифицированы по крайней мере три изоформы ERα и пять ERβ. Подтипы рецепторов изоформ ERβ могут трансактивировать транскрипцию только тогда, когда образуется гетеродимер с функциональным рецептором ERβ1 массой 59 кДа. Рецептор ERβ3 был обнаружен на высоком уровне в яичках. Две другие изоформы ERα имеют размер 36 и 46 кДа. [4] [5]

Рецептор ERγ описан только у рыб, но не у человека. [6]

Генетика [ править ]

У человека две формы рецептора эстрогена кодируются разными генами , ESR1 и ESR2 на шестой и четырнадцатой хромосоме (6q25.1 и 14q23.2) соответственно.

Распространение [ править ]

Оба ER широко экспрессируются в разных типах тканей, однако есть некоторые заметные различия в паттернах их экспрессии: [7]

  • ERα находится в эндометрии , рака молочной железы , клетки яичника, стромальных клеток, и гипоталамусе . [8] У мужчин белок ERα находится в эпителии выводных протоков . [9]
  • Экспрессия белка ERβ была документально подтверждена в клетках гранулезы яичников , почках , головном мозге , костях , сердце , [10] легких , слизистой оболочке кишечника , предстательной железе и эндотелиальных клетках.

Считается, что ER являются цитоплазматическими рецепторами в их нелигандованном состоянии, но исследования визуализации показали, что только небольшая часть ER находится в цитоплазме, при этом большая часть ER постоянно находится в ядре. [11] Первичный транскрипт «ERα» дает начало нескольким альтернативно сплайсированным вариантам неизвестной функции. [12]

Лиганды [ править ]

Агонисты [ править ]

  • Эндогенные эстрогены (например, эстрадиол , эстрон , эстриол , эстетрол )
  • Природные эстрогены (например, конъюгированные эстрогены )
  • Синтетические эстрогены (например, этинилэстрадиол , диэтилстильбестрол )

Смешанный (механизм действия агониста и антагониста) [ править ]

  • Фитоэстрогены (например, куместрол , даидзеин , генистеин , мироэстрол )
  • Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (например, тамоксифен , кломифен , ралоксифен )

Антагонисты [ править ]

  • Антиэстрогены (например, фулвестрант , ICI-164384 , этамокситрифетол )

Родство [ править ]

  • v
  • т
  • е
Сродство лигандов рецепторов эстрогенов к ERα и ERβ
ЛигандДругие именаОтносительные аффинности связывания (RBA,%) aАбсолютное сродство связывания (K i , нМ) aДействие
ERαERβERαERβ
ЭстрадиолE2; 17β-эстрадиол1001000,115 (0,04–0,24)0,15 (0,10–2,08)Эстроген
EstroneE1; 17-кетоэстрадиол16,39 (0,7–60)6,5 (1,36–52)0,445 (0,3–1,01)1,75 (0,35–9,24)Эстроген
ЭстриолE3; 16α-OH-17β-E212,65 (4,03–56)26 (14,0–44,6)0,45 (0,35–1,4)0,7 (0,63–0,7)Эстроген
ЭстетролE4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E24.03.04.919Эстроген
Альфатрадиол17α-эстрадиол20,5 (7–80,1)8,195 (2–42)0,2–0,520,43–1,2Метаболит
16-эпиестриол16β-гидрокси-17β-эстрадиол7,795 (4,94–63)50??Метаболит
17-эпиестриол16α-гидрокси-17α-эстрадиол55,45 (29–103)79–80??Метаболит
16,17-эпиестриол16β-гидрокси-17α-эстрадиол1.013??Метаболит
2-гидроксиэстрадиол2-ОН-E222 (7–81)11–352,51.3Метаболит
2-метоксиэстрадиол2-MeO-E20,0027–2,01.0??Метаболит
4-гидроксиэстрадиол4-ОН-E213 (8–70)7–561.01.9Метаболит
4-метоксиэстрадиол4-MeO-E22.01.0??Метаболит
2-гидроксиэстрон2-ОН-E12,0–4,00,2–0,4??Метаболит
2-метоксиэстрон2-MeO-E1<0,001– <1<1??Метаболит
4-гидроксиэстрон4-ОН-E11.0–2.01.0??Метаболит
4-метоксиэстрон4-MeO-E1<1<1??Метаболит
16α-гидроксиэстрон16α-OH-E1; 17-кетоэстриол2,0–6,535 год??Метаболит
2-гидроксиэстриол2-ОН-E32.01.0??Метаболит
4-метоксиэстриол4-MeO-E31.01.0??Метаболит
Эстрадиола сульфатE2S; Эстрадиол 3-сульфат<1<1??Метаболит
Дисульфат эстрадиолаЭстрадиол 3,17β-дисульфат0,0004???Метаболит
Эстрадиол 3-глюкуронидE2-3G0,0079???Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронидE2-17G0,0015???Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфатЭ2-3Г-17С0,0001???Метаболит
Эстрона сульфатE1S; Эстрон 3-сульфат<1<1> 10> 10Метаболит
Бензоат эстрадиолаEB; Эстрадиол 3-бензоат10???Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоатE2-17B11,332,6??Эстроген
Эстрон метиловый эфирЭстрон 3-метиловый эфир0,145???Эстроген
энт- эстрадиол1-эстрадиол1,31–12,349,44–80,07??Эстроген
Equilin7-дегидроэстрон13 (4,0–28,9)13,0–490,790,36Эстроген
Эквиленин6,8-дидегидроэстрон2,0–157,0–200,640,62Эстроген
17β-дигидроэкилин7-дегидро-17β-эстрадиол7,9–1137,9–1080,090,17Эстроген
17α-дигидроэкилин7-дегидро-17α-эстрадиол18,6 (18–41)14–320,240,57Эстроген
17β-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17β-эстрадиол35–6890–1000,150,20Эстроген
17α-дигидроэквиленин6,8-дидегидро-17α-эстрадиол20490,500,37Эстроген
Δ 8 -эстрадиол8,9-дегидро-17β-эстрадиол68720,150,25Эстроген
Δ 8 -Эстроне8,9-дегидроэстрон19320,520,57Эстроген
ЭтинилэстрадиолEE; 17α-Этинил-17β-E2120,9 (68,8–480)44,4 (2,0–144)0,02–0,050,29–0,81Эстроген
МестранолEE 3-метиловый эфир?2,5??Эстроген
МоксестролRU-2858; 11β-метокси-EE35–435–200,52,6Эстроген
Метилэстрадиол17α-метил-17β-эстрадиол7044??Эстроген
ДиэтилстильбестролDES; Стилбестрол129,5 (89,1–468)219,63 (61,2–295)0,040,05Эстроген
ГексэстролДигидродиэтилстильбестрол153,6 (31–302)60–2340,060,06Эстроген
ДиенестролДегидростильбестрол37 (20,4–223)56–4040,050,03Эстроген
Бензэстрол (B2)-114???Эстроген
ХлортрианизенТАСЕ1,74?15.30?Эстроген
ТрифенилэтиленTPE0,074???Эстроген
ТрифенилбромэтиленTPBE2,69???Эстроген
ТамоксифенICI-46,4743 (0,1–47)3,33 (0,28–6)3,4–9,692,5SERM
Афимоксифен4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ100,1 (1,7–257)10 (0,98–339)2,3 (0,1–3,61)0,04–4,8SERM
Торемифен4-хлоротамоксифен; 4-CT??7,14–20,315.4SERM
КломифенРСЗО-4125 (19,2–37,2)120,91.2SERM
ЦиклофенилF-6066; Сексовид151–152243??SERM
НаоксидинU-11,000A30,9–44160,30,8SERM
Ралоксифен-41,2 (7,8–69)5,34 (0,54–16)0,188–0,5220,2SERM
АрзоксифенLY-353,381??0,179?SERM
ЛасофоксифенCP-336,15610,2–16619,00,229?SERM
ОрмелоксифенCentchroman??0,313?SERM
Левормелоксифен6720-CDRI; NNC-460 0201,551,88??SERM
ОспемифенDeaminohydroxytoremifene0,82–2,630,59–1,22??SERM
Базедоксифен-??0,053?SERM
EtacstilGW-56384,3011,5??SERM
ICI-164,384-63,5 (3,70–97,7)1660,20,08Антиэстроген
ФулвестрантICI-182,78043,5 (9,4–325)21,65 (2,05–40,5)0,421.3Антиэстроген
ПропилпиразолетриолPPT49 (10,0–89,1)0,120,4092,8Агонист ERα
16α-LE216α-лактон-17β-эстрадиол14,6–570,0890,27131Агонист ERα
16α-Йодо-E216α-йод-17β-эстрадиол30,22.30??Агонист ERα
МетилпиперидинопиразолMPP110,05??Антагонист ERα
ДиарилпропионитрилДПН0,12–0,256,6–1832,41,7Агонист ERβ
8β-VE28β-винил-17β-эстрадиол0,3522,0–8312,90,50Агонист ERβ
PrinaberelЕРБ-041; ПУТЬ-202,0410,2767–72??Агонист ERβ
ЕРБ-196ПУТЬ-202 196?180??Агонист ERβ
ЭртеберелСЕРБА-1; LY-500,307??2,680,19Агонист ERβ
СЕРБА-2-??14,51,54Агонист ERβ
Куместрол-9,225 (0,0117–94)64,125 (0,41–185)0,14–80,00,07–27,0Ксеноэстроген
Геништейн-0,445 (0,0012–16)33,42 (0,86–87)2,6–1260,3–12,8Ксеноэстроген
Equol-0,2–0,2870,85 (0,10–2,85)??Ксеноэстроген
Daidzein-0,07 (0,0018–9,3)0,7865 (0,04–17,1)2.085,3Ксеноэстроген
Биоханин А-0,04 (0,022–0,15)0,6225 (0,010–1,2)1748.9Ксеноэстроген
Кемпферол-0,07 (0,029–0,10)2,2 (0,002–3,00)??Ксеноэстроген
Нарингенин-0,0054 (<0,001–0,01)0,15 (0,11–0,33)??Ксеноэстроген
8-пренилнарингенин8-PN4.4???Ксеноэстроген
Кверцетин-<0,001–0,010,002–0,040??Ксеноэстроген
Иприфлавон-<0,01<0,01??Ксеноэстроген
Мироэстрол-0,39???Ксеноэстроген
Дезоксимироэстрол-2.0???Ксеноэстроген
β-ситостерин-<0,001–0,0875<0,001–0,016??Ксеноэстроген
Ресвератрол-<0,001–0,0032???Ксеноэстроген
α-Зеараленол-48 (13–52,5)???Ксеноэстроген
β-Зеараленол-0,6 (0,032–13)???Ксеноэстроген
Зеранолα-Зеараланол48–111???Ксеноэстроген
Талеранолβ-Зеараланол16 (13–17,8)140,80,9Ксеноэстроген
ЗеараленонZEN7,68 (2,04–28)9,45 (2,43–31,5)??Ксеноэстроген
ЗеараланонZAN0,51???Ксеноэстроген
Бисфенол АBPA0,0315 (0,008–1,0)0,135 (0,002–4,23)19535 годКсеноэстроген
ЭндосульфанEDS<0,001– <0,01<0,01??Ксеноэстроген
КепонеХлордекон0,0069–0,2???Ксеноэстроген
о, р ' -DDT-0,0073–0,4???Ксеноэстроген
р, р ' -DDT-0,03???Ксеноэстроген
Метоксихлорп, п ' -Диметокси-ДДТ0,01 (<0,001–0,02)0,01–0,13??Ксеноэстроген
HPTEГидроксихлор; п, п ' -ОН-ДДТ1,2–1,7???Ксеноэстроген
ТестостеронТ; 4-Андростенолон<0,0001– <0,01<0,002–0,040> 5000> 5000Андроген
ДигидротестостеронDHT; 5α-Андростанолон0,01 (<0,001–0,05)0,0059–0,17221–> 500073–1688Андроген
Нандролон19-нортестостерон; 19-NT0,010,2376553Андроген
ДегидроэпиандростеронDHEA; Прастерон0,038 (<0,001–0,04)0,019–0,07245–1053163–515Андроген
5-АндростендиолA5; Андростендиол6173,60,9Андроген
4-Андростендиол-0,50,62319Андроген
4-АндростендионA4; Андростендион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
3α-Андростандиол3α-Адиол0,070,326048Андроген
3β-Андростандиол3β-Адиол3762Андроген
Андростандион5α-Андростандион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
Этиохоландион5β-Андростандион<0,01<0,01> 10000> 10000Андроген
Метилтестостерон17α-метилтестостерон<0,0001???Андроген
Этинил-3α-андростандиол17α-этинил-3α-адиол4.0<0,07??Эстроген
Этинил-3β-андростандиол17α-этинил-3β-адиол505,6??Эстроген
ПрогестеронP4; 4-прегненедион<0,001–0,6<0,001–0,010??Прогестаген
НорэтистеронСЕТЬ; 17α-этинил-19-NT0,085 (0,0015– <0,1)0,1 (0,01–0,3)1521084Прогестаген
Норэтинодрел5 (10) -норэтистерон0,5 (0,3–0,7)<0,1–0,221453Прогестаген
Тиболон7α-метилноретинодрел0,5 (0,45–2,0)0,2–0,076??Прогестаген
Δ 4 -Тиболон7α-метилноэтистерон0,069– <0,10,027– <0,1??Прогестаген
3α-гидрокситиболон-2,5 (1,06–5,0)0,6–0,8??Прогестаген
3β-гидрокситиболон-1,6 (0,75–1,9)0,070–0,1??Прогестаген
Сноски: a = (1) Значения привязки привязки имеют формат «медиана (диапазон)» (# (# - #)), «диапазон» (# - #) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. . Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания определяли посредством исследований замещения в различных системах in vitro с меченым эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые представляют собой ERβ крысы). Источники: см. Страницу с шаблоном.

Обязательность и функциональная избирательность [ править ]

Домен спирали 12 ER играет решающую роль в определении взаимодействий с коактиваторами и корепрессорами и, следовательно, в соответствующем агонистическом или антагонистическом эффекте лиганда. [13] [14]

Различные лиганды могут различаться по своему сродству к альфа- и бета-изоформам рецептора эстрогена:

  • эстрадиол одинаково хорошо связывается с обоими рецепторами [15]
  • эстрон и ралоксифен связываются преимущественно с альфа-рецептором [15]
  • эстриол и генистеин к бета-рецепторам [15]

Подтип селективным рецептора эстрогена модуляторы преимущественно связываются с либо α- или β-подтипом рецептора. Кроме того, различные комбинации рецепторов эстрогена могут по-разному реагировать на различные лиганды, что может проявляться в тканевых агонистических и антагонистических эффектах. [16] Было высказано предположение, что соотношение концентраций α- и β-подтипа играет роль при определенных заболеваниях. [17]

Концепция селективных модуляторов рецепторов эстрогена основана на способности стимулировать взаимодействия ER с различными белками, такими как коактиватор транскрипции или корепрессоры . Кроме того, соотношение коактиватора и корепрессорного белка варьируется в разных тканях. [18] Как следствие, один и тот же лиганд может быть агонистом в некоторых тканях (где преобладают коактиваторы), а в других тканях (где преобладают корепрессоры) - антагонистами. Тамоксифен, например, является антагонистом груди и поэтому используется для лечения рака груди [19], но является агонистом ER в костях (тем самым предотвращая остеопороз).) и частичный агонист эндометрия (повышающий риск рака матки ).

Преобразование сигнала [ править ]

Поскольку эстроген является стероидным гормоном , он может проходить через фосфолипидные мембраны клетки, и поэтому рецепторы не должны быть мембранно-связанными, чтобы связываться с эстрогеном.

Геномный [ править ]

В отсутствие гормона рецепторы эстрогена в основном расположены в цитозоле. Связывание гормона с рецептором запускает ряд событий, начиная с миграции рецептора из цитозоля в ядро, димеризации рецептора и последующего связывания димера рецептора со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа . Затем комплекс ДНК / рецептор привлекает другие белки, которые отвечают за транскрипцию ДНК в мРНК и, наконец, в белок, что приводит к изменению функции клетки. Рецепторы эстрогенов также встречаются в ядре клетки , и оба подтипа рецепторов эстрогенов имеют ДНК- связывающий домен и могут функционировать как факторы транскрипции.для регулирования производства белков .

Рецептор также взаимодействует с белком-активатором 1 и Sp-1, способствуя транскрипции, через несколько коактиваторов, таких как PELP-1 . [2]

Прямое ацетилирование рецептора эстрогена альфа по остаткам лизина в шарнирной области с помощью p300 регулирует трансактивацию и чувствительность к гормонам. [20]

Негеномный [ править ]

Некоторые рецепторы эстрогена связываются с мембраной поверхности клетки и могут быстро активироваться при воздействии на клетки эстрогена. [21] [22]

Кроме того, некоторые ER могут связываться с клеточными мембранами путем присоединения к кавеолину-1 и образовывать комплексы с G-белками , стриатином , рецепторными тирозинкиназами (например, EGFR и IGF-1 ) и нерецепторными тирозинкиназами (например, Src ). [2] [21] Через стриатин часть этого связанного с мембраной ER может приводить к повышению уровня Ca 2+ и оксида азота (NO). [23] Через рецепторные тирозинкиназы сигналы отправляются в ядро ​​через путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK / ERK) ифосфоинозитид-3-киназный (Pl3K / AKT ) путь. [24] Гликогенсинтаза киназа-3 (GSK) -3β ингибирует транскрипцию ядерной ER путем ингибирования фосфорилирования по серину 118 ядерного ERα. Фосфорилирование GSK-3β устраняет его ингибирующий эффект, и это может быть достигнуто путем пути PI3K / AKT и пути MAPK / ERK через rsk .

Было показано, что 17β-эстрадиол активирует рецептор GPR30, связанный с G-белком . [25] Однако субклеточная локализация и роль этого рецептора до сих пор остаются предметом споров. [26]

Болезнь [ править ]

Нолвадекс ( тамоксифен ) 20 мг
Аримидекс ( анастрозол ) 1 мг

Рак [ править ]

Рецепторы эстрогена чрезмерно экспрессируются примерно в 70% случаев рака молочной железы , называемых «ER-положительными», и могут быть продемонстрированы в таких тканях с помощью иммуногистохимии . Были предложены две гипотезы, объясняющие, почему это вызывает онкогенез , и имеющиеся данные предполагают, что оба механизма вносят свой вклад:

  • Во-первых, связывание эстрогена с ER стимулирует пролиферацию клеток молочной железы , в результате чего увеличивается деление клеток и репликация ДНК , что приводит к мутациям.
  • Во-вторых, метаболизм эстрогенов производит генотоксичные отходы.

Результатом обоих процессов является нарушение клеточного цикла , апоптоз и репарация ДНК , что увеличивает вероятность образования опухоли. ERα определенно связан с более дифференцированными опухолями, в то время как доказательства участия ERβ спорны. Были идентифицированы различные версии гена ESR1 (с однонуклеотидным полиморфизмом ), которые связаны с различными рисками развития рака груди. [19]

Эстроген и ОЭ также были вовлечены в рак молочной железы , рак яичников , рак толстой кишки , рак предстательной железы и рака эндометрия . Распространенный рак толстой кишки связан с потерей ERβ, преобладающего ER в ткани толстой кишки, и рак толстой кишки лечится с помощью ERβ-специфических агонистов. [27]

Эндокринная терапия рака груди включает селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMS), такие как тамоксифен , которые действуют как антагонисты ER в ткани груди, или ингибиторы ароматазы , такие как анастрозол . Статус ER используется для определения чувствительности очагов рака груди к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. [28] Другой SERM, ралоксифен , использовался в качестве профилактической химиотерапии для женщин с высоким риском развития рака груди. [29] Другой химиотерапевтический антиэстроген, ICI 182,780. (Faslodex), который действует как полный антагонист, также способствует деградации рецептора эстрогена.

Однако резистентность de novo к эндокринной терапии снижает эффективность использования конкурентных ингибиторов, таких как тамоксифен. Гормональная депривация с помощью ингибиторов ароматазы также оказывается бесполезной. [30] Массовое параллельное секвенирование генома выявило общее присутствие точечных мутаций в ESR1, которые являются драйверами устойчивости и способствуют конформации агониста ERα без связанного лиганда . Такая конститутивная, независимая от эстрогена активность обусловлена ​​специфическими мутациями, такими как мутации D538G или Y537S / C / N, в лиганд-связывающем домене ESR1 и способствует пролиферации клеток и прогрессированию опухоли без гормональной стимуляции. [31]

Менопауза [ править ]

Метаболические эффекты эстрогена у женщин в постменопаузе были связаны с генетическим полиморфизмом бета-рецептора эстрогена (ER-β) . [32]

Старение [ править ]

Исследования на самках мышей показали, что альфа-рецептор эстрогена в преоптическом гипоталамусе снижается по мере старения. Самки мышей, которым давали диету с ограничением калорий в течение большей части своей жизни, поддерживали более высокие уровни ERα в преоптическом гипоталамусе, чем их коллеги без ограничения калорий. [8]

Ожирение [ править ]

Наглядная демонстрация важности эстрогенов в регуляции отложения жира была получена у трансгенных мышей, которые были генетически сконструированы так, чтобы не иметь функционального гена ароматазы . У этих мышей очень низкий уровень эстрогена и они страдают ожирением. [33] Ожирение также наблюдалось у самок мышей с дефицитом эстрогена, лишенных рецептора фолликулостимулирующего гормона . [34] Влияние низкого уровня эстрогена на увеличение ожирения было связано с альфа-рецептором эстрогена. [35]

Открытие [ править ]

Рецепторы эстрогена были впервые идентифицированы Элвудом В. Дженсеном в Чикагском университете в 1958 г. [36] [37], за что Дженсен был удостоен премии Ласкера . [38] Ген второго рецептора эстрогена (ERβ) был идентифицирован в 1996 году Kuiper et al. в простате и яичниках крыс с использованием вырожденных праймеров ERalpha. [39]

См. Также [ править ]

  • Мембранный рецептор эстрогена
  • Синдром нечувствительности к эстрогенам
  • Дефицит ароматазы
  • Синдром избытка ароматазы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Dahlman-Райт K, Cavailles V, Фукуа SA, Jordan VC, Каценеленбоген JA, Корах KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Густафссон JA (декабрь 2006). «Международный фармакологический союз. LXIV. Рецепторы эстрогенов». Фармакологические обзоры . 58 (4): 773–81. DOI : 10,1124 / pr.58.4.8 . PMID  17132854 . S2CID  45996586 .
  2. ^ a b c Левин ER (август 2005 г.). «Интеграция внеядерного и ядерного действия эстрогена» . Молекулярная эндокринология . 19 (8): 1951–1959. DOI : 10.1210 / me.2004-0390 . PMC 1249516 . PMID 15705661 .  
  3. ↑ Li X, Huang J, Yi P, Bambara RA, Hilf R, Muyan M (сентябрь 2004 г.). «Одноцепочечные рецепторы эстрогена (ER) показывают, что гетеродимер ERalpha / beta имитирует функции димера ERalpha в геномных путях передачи сигналов эстрогена» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (17): 7681–94. DOI : 10.1128 / MCB.24.17.7681-7694.2004 . PMC 506997 . PMID 15314175 .  
  4. ^ Нильссон S, S Mäkelä, Treuter Е, Tujague М, Томсен Дж, Andersson G, ЭНМАРК Е, Петерсон К, М Уорнер, Густафссон JA (октябрь 2001 г.). «Механизмы действия эстрогенов». Физиологические обзоры . 81 (4): 1535–65. DOI : 10.1152 / Physrev.2001.81.4.1535 . PMID 11581496 . 
  5. ^ Leung Ю.К., Mak P, S Hassan, Ho SM (август 2006). «Изоформы рецептора эстрогена (ER) -бета: ключ к пониманию передачи сигналов ER-бета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (35): 13162–7. DOI : 10.1073 / pnas.0605676103 . PMC 1552044 . PMID 16938840 .  
  6. ^ Hawkins MB, Thornton JW Крюс D, шкипер JK, Dotte A, Thomas P (сен 2000). «Идентификация третьего отдельного рецептора эстрогена и реклассификация рецепторов эстрогена у костистых» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (20): 10751–6. DOI : 10.1073 / pnas.97.20.10751 . PMC 27095 . PMID 11005855 .  
  7. ^ Couse ДФ, Lindzey Дж, Grandien К, Густафссон JA, Корах КС (ноябрь 1997). «Распределение тканей и количественный анализ рецептора эстрогена-альфа (ERalpha) и рецептора эстрогена-бета (ERbeta) мессенджер рибонуклеиновой кислоты у мышей дикого типа и мышей с нокаутом ERalpha» . Эндокринология . 138 (11): 4613–21. DOI : 10.1210 / en.138.11.4613 . PMID 9348186 . 
  8. ^ a b Ягмаи Ф, Саид О, Гаран С.А., Фрейтаг В., Тимирас П.С., Штернберг Х. (июнь 2005 г.). «Ограничение калорийности снижает потерю клеток и поддерживает иммунореактивность рецептора эстрогена-альфа в преоптическом гипоталамусе самок мышей B6D2F1» (PDF) . Письма о нейроэндокринологии . 26 (3): 197–203. PMID 15990721 .  
  9. ↑ Hess RA (июль 2003 г.). «Эстроген в половом тракте взрослого мужчины: обзор» . Репродуктивная биология и эндокринология . 1 (52): 52. DOI : 10,1186 / 1477-7827-1-52 . PMC 179885 . PMID 12904263 .  
  10. ^ Бабикер FA, De Виндт LJ, ван Eickels M, Grohe C, Meyer R, Doevendans PA (февраль 2002). «Действие эстрогенного гормона в сердце: регуляторная сеть и функция» . Сердечно-сосудистые исследования . 53 (3): 709–19. DOI : 10.1016 / S0008-6363 (01) 00526-0 . PMID 11861041 . 
  11. ^ Htun Н, Holth LT, Уокер D, Дэви JR, Hager GL (февраль 1999 г.). «Прямая визуализация рецептора эстрогена человека альфа показывает роль лиганда в ядерном распределении рецептора» . Молекулярная биология клетки . 10 (2): 471–86. DOI : 10.1091 / mbc.10.2.471 . PMC 25181 . PMID 9950689 .  
  12. ^ Пфеффер U, Fecarotta E, Vidali G (май 1995). «Коэкспрессия множества мессенджерных РНК вариантов рецептора эстрогена в нормальных и неопластических тканях груди и в клетках MCF-7». Исследования рака . 55 (10): 2158–65. PMID 7743517 . 
  13. ^ Ascenzi P, Bocedi A, Marino M (август 2006). «Взаимосвязь структуры и функции рецепторов эстрогена альфа и бета: влияние на здоровье человека». Молекулярные аспекты медицины . 27 (4): 299–402. DOI : 10.1016 / j.mam.2006.07.001 . PMID 16914190 . 
  14. ^ Bourguet Вт, Жермен Р, Gronemeyer Н (октябрь 2000 г.). «Ядерные рецепторные лиганд-связывающие домены: трехмерные структуры, молекулярные взаимодействия и фармакологические последствия». Направления фармакологических наук . 21 (10): 381–8. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (00) 01548-0 . PMID 11050318 . 
  15. ^ a b c Чжу Б.Т., Хан Г.З., Шим Дж.Й., Вэнь Й., Цзян XR (сентябрь 2006 г.). «Количественная взаимосвязь между структурой и активностью различных эндогенных метаболитов эстрогена для альфа- и бета-подтипов рецепторов эстрогена человека: понимание структурных детерминант, способствующих связыванию различных подтипов» . Эндокринология . 147 (9): 4132–50. DOI : 10.1210 / en.2006-0113 . PMID 16728493 . 
  16. ^ Kansra S, Ямагата S, Sneade L, Фостер L, Бен-Джонатан N (июль 2005). «Дифференциальные эффекты антагонистов рецепторов эстрогена на пролиферацию лактотрофов гипофиза и высвобождение пролактина». Молекулярная и клеточная эндокринология . 239 (1–2): 27–36. DOI : 10.1016 / j.mce.2005.04.008 . PMID 15950373 . S2CID 42052008 .  
  17. ^ Bakas Р, Ляпис А, Vlahopoulos S, Гинер М, Logotheti S, Creatsas G, Meligova А.К., Алексис М.Н., Zoumpourlis V (ноябрь 2008 г.). «Рецепторы эстрогена альфа и бета в миоме матки: основа измененной реакции на эстроген» . Фертильность и бесплодие . 90 (5): 1878–85. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2007.09.019 . PMID 18166184 . 
  18. Перейти ↑ Shang Y, Brown M (март 2002). «Молекулярные детерминанты тканевой специфичности SERM». Наука . 295 (5564): 2465–8. DOI : 10.1126 / science.1068537 . PMID 11923541 . S2CID 30634073 .  
  19. ^ Б DEROO BJ, Корах KS (март 2006). «Рецепторы эстрогенов и болезни человека» . Журнал клинических исследований . 116 (3): 561–70. DOI : 10.1172 / JCI27987 . PMC 2373424 . PMID 16511588 .  
  20. ^ Ван C, M - фу, Анджелетти RH, Siconolfi-Баэз L, Reutens AT, Albanese C, Lisanti MP, Каценеленбоген BS, Kato S, T Хопп, Фукуа С.А., Lopez Г.Н., Кушнер PJ, Pestell RG (май 2001). «Прямое ацетилирование шарнирной области альфа рецептора эстрогена с помощью p300 регулирует трансактивацию и чувствительность к гормонам» . Журнал биологической химии . 276 (21): 18375–83. DOI : 10.1074 / jbc.M100800200 . PMID 11279135 . 
  21. ^ a b Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). «Уровни мембранного рецептора-альфа эстрогена в клетках рака молочной железы MCF-7 позволяют прогнозировать цАМФ и реакции пролиферации» . Исследование рака груди . 7 (1): R101–12. DOI : 10.1186 / bcr958 . PMC 1064104 . PMID 15642158 .  
  22. ^ Björnström L, M Sjöberg (июнь 2004). «Зависимая от рецептора эстрогена активация AP-1 через негеномную передачу сигналов» . Ядерный рецептор . 2 (1): 3. DOI : 10,1186 / 1478-1336-2-3 . PMC 434532 . PMID 15196329 .  
  23. ^ Lu Q, Pallas DC, Surks HK, Baur WE, Мендельсон ME, Карась RH (декабрь 2004). «Стриатин собирает мембранный сигнальный комплекс, необходимый для быстрой негеномной активации эндотелиальной NO-синтазы альфа-рецептором эстрогена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (49): 17126–31. DOI : 10.1073 / pnas.0407492101 . PMC 534607 . PMID 15569929 .  
  24. ^ Като S, ЭндоН Н, Masuhiro Y, Китамото Т, Учияма S, Sasaki Н, Masushige S, Гото Y, Нишиды Е, Кавасима Н, Мецгер D, Шамбон Р (декабрь 1995). «Активация рецептора эстрогена посредством фосфорилирования митоген-активированной протеинкиназой». Наука . 270 (5241): 1491–4. DOI : 10.1126 / science.270.5241.1491 . PMID 7491495 . S2CID 4662264 .  
  25. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB, Скляр LA (февраль 2007). «GPR30: рецептор эстрогена, связанный с белком AG» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 265–266: 138–42. DOI : 10.1016 / j.mce.2006.12.010 . PMC 1847610 . PMID 17222505 .  
  26. ^ Отто С, Род-Шульц В, С Шварц, Фуксом я, Klewer М, Бриттен D, G Лангером, Бадер В, Prelle К, Nubbemeyer R, Fritzemeier КНЫЙ (октябрь 2008 г.). «Рецептор 30, связанный с G-белком, находится в эндоплазматическом ретикулуме и не активируется эстрадиолом» . Эндокринология . 149 (10): 4846–56. DOI : 10.1210 / en.2008-0269 . PMID 18566127 . 
  27. ^ Харрис HA, Альберт LM, Leathurby Y, Malamas MS, Mewshaw RE, Miller CP, Kharode YP, Marzolf J, Komm BS, Winneker RC, Frail DE, Henderson RA, Zhu Y, Keith JC (октябрь 2003 г.). «Оценка агониста рецептора эстрогена-бета на животных моделях болезней человека» . Эндокринология . 144 (10): 4241–9. DOI : 10.1210 / en.2003-0550 . PMID 14500559 . 
  28. ^ Clemons M, S Дэнсон, Howell A (август 2002). «Тамоксифен (« Нолвадекс »): обзор». Обзоры лечения рака . 28 (4): 165–80. DOI : 10.1016 / s0305-7372 (02) 00036-1 . PMID 12363457 . 
  29. ^ Fabian CJ, Kimler BF (март 2005). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для первичной профилактики рака груди». Журнал клинической онкологии . 23 (8): 1644–55. DOI : 10.1200 / JCO.2005.11.005 . PMID 15755972 . 
  30. ↑ Oesterreich S, Davidson NE (декабрь 2013 г.). «Поиск мутаций ESR1 при раке груди» . Генетика природы . 45 (12): 1415–6. DOI : 10.1038 / ng.2831 . PMC 4934882 . PMID 24270445 .  
  31. ^ Ли С., Шен Д., Шао Дж., Краудер Р., Лю В., Прат А. и др. (Сентябрь 2013 г.). «Устойчивые к эндокринной терапии варианты ESR1, выявленные путем геномной характеристики ксенотрансплантатов, полученных из рака груди» . Сотовые отчеты . 4 (6): 1116–30. DOI : 10.1016 / j.celrep.2013.08.022 . PMC 3881975 . PMID 24055055 .  
  32. ^ Darabi M, Ani M, Panjehpour M, Раббани M, Movahedian A, Zarean E (2011). «Влияние полиморфизма рецептора эстрогена β A1730G на ответ экспрессии гена ABCA1 на заместительную гормональную терапию в постменопаузе». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры . 15 (1–2): 11–5. DOI : 10,1089 / gtmb.2010.0106 . PMID 21117950 . 
  33. ↑ Hewitt KN, Boon WC, Murata Y, Jones ME, Simpson ER (сентябрь 2003 г.). «Мышь с нокаутом ароматазы демонстрирует сексуально диморфное нарушение гомеостаза холестерина» . Эндокринология . 144 (9): 3895–903. DOI : 10.1210 / en.2003-0244 . PMID 12933663 . 
  34. ^ Данилович N, Бабу ПС, Син Вт, Гердес М, Кришнамурти Н, Сайрам MR (ноябрь 2000 г.). «Дефицит эстрогена, ожирение и аномалии скелета у самок мышей с нокаутом рецепторов фолликулостимулирующего гормона (FORKO)» . Эндокринология . 141 (11): 4295–308. DOI : 10.1210 / en.141.11.4295 . PMID 11089565 . 
  35. ^ Олссон С, Хеллберг Н, Parini Р, Видал О, Bohlooly-Y , М, Bohlooly М, Радлинг М, Линдберга МК, Уорнер М, Angelin В, Густафссон JA (ноябрь 2000 г.). «Ожирение и нарушенный профиль липопротеинов у самцов мышей с дефицитом рецептора эстрогена альфа». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 278 (3): 640–5. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.3827 . PMID 11095962 . 
  36. ↑ Jensen EV, Jordan VC (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель для молекулярной медицины» (аннотация) . Клинические исследования рака . 9 (6): 1980–9. PMID 12796359 .  
  37. Перейти ↑ Jensen E (2011). «Разговор с Элвудом Дженсеном. Интервью Дэвида Д. Мура» . Ежегодный обзор физиологии . 74 : 1–11. DOI : 10.1146 / annurev-Physiol-020911-153327 . PMID 21888507 . 
  38. ^ Дэвид Bracey, 2004 « Побед UC ученых американского Нобель премия исследований .» Пресс-релиз Университета Цинциннати.
  39. ^ Койпер Г.Г., ЭНМАРК Е, Pelto-Huikko М, Нильссон S, Густафссон JA июнь (1996). «Клонирование нового рецептора, экспрессируемого в простате и яичнике крыс» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (12): 5925–30. DOI : 10.1073 / pnas.93.12.5925 . PMC 39164 . PMID 8650195 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Рецепторы эстрогена в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Дэвид С. Гудселл (01.09.2003). «Рецептор эстрогена» . Банк данных по белкам , Научно-исследовательское сотрудничество в области структурной биоинформатики (RCSB) . Проверено 15 марта 2008 .