Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Анемия Фанкони, группа комплементации M
Идентификаторы
СимволFANCM
Альт. символыKIAA1596
Ген NCBI57697
HGNC23168
OMIM609644
PDB4BXO
RefSeqXM_048128
UniProtQ8IYD8
Прочие данные
Номер ЕС3.6.1.-
LocusChr. 14 q21,3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Анемия Фанкони, группа комплементации M , также известная как FANCM, является человеческим геном . [1] [2] Это новая мишень в терапии рака, в частности рака с определенными генетическими дефектами. [3] [4]

Функция [ править ]

Белок , кодируемый этим геном, FANCM отображает связывания ДНК против вилочных структур [5] и в АТФазы активности , связанной с ответвлением миграции ДНК. Считается, что FANCM в сочетании с другой анемией Фанкони - белки восстанавливают ДНК в остановившихся репликационных вилках и остановленных структурах транскрипции, называемых R-петлями . [6] [7]

Структура C-конца FANCM (аминокислоты 1799-2048), связанного с белком-партнером FAAP24, показывает, как белковый комплекс распознает разветвленную ДНК. [5] Структура аминокислот 675-790 в FANCM показывает, как белок связывает дуплексную ДНК посредством ремоделирования гистоноподобного белкового комплекса MHF1: MHF2.

Кристаллические структуры FANCM
Механизм взаимодействия FANCM с ДНК, определенный с помощью кристаллографии белков ДНК-связанных фрагментов белка [5] [8]

Связь с заболеванием [ править ]

Гомозиготные мутации в гене FANCM связаны с анемией Фанкони , хотя некоторые люди с дефицитом FANCM, по-видимому, не страдают этим заболеванием. [9] [10] [11] Мутация-основатель в скандинавской популяции также связана с более высокой, чем средняя частота тройного отрицательного рака груди у гетерозиготных носителей. [12] Носители FANCM также имеют повышенный уровень рака яичников и других солидных опухолей [13]

FANCM как терапевтическая мишень при раке ALT [ править ]

Экспрессия и активность FANCM важны для жизнеспособности рака с использованием альтернативного удлинения теломер (ALT-ассоциированные раковые образования). [14] [15] [16] Для FANCM наблюдалось несколько других синтетических летальных взаимодействий, которые могут расширить нацеленность белка при терапевтическом использовании. [14] [4]

Есть несколько потенциальных способов, с помощью которых активность FANCM может быть нацелена в качестве противоракового агента. В контексте ALT одной из лучших мишеней может быть пептидный домен FANCM, называемый MM2. Эктопический пептид MM2 (который действует как доминантная приманка) был достаточен для подавления образования колоний ALT-ассоциированных раковых клеток, но не теломеразоположительных раковых клеток. [15] Этот пептид работает как доминирующее мешающее связующее звено с RMI1: RMI2 и изолирует другой комплекс репарации ДНК, называемый комплексом синдрома Блума , от FANCM. [7] Как и в случае истощения FANCM, это вызывает смерть из-за фенотипа «гипер-ALT». В пробиркеВысокопроизводительный скрининг низкомолекулярных ингибиторов взаимодействия MM2-RMI1: 2 привел к открытию PIP-199. [17] Этот экспериментальный препарат также показал некоторую дискриминационную активность в уничтожении АЛТ-клеток по сравнению с теломеразоположительными клетками. [15]

Мейоз [ править ]

Современная модель мейотической рекомбинации, инициированной двухцепочечным разрывом или разрывом, с последующим спариванием с гомологичной хромосомой и инвазией цепи для инициирования процесса рекомбинационной репарации. Ремонт разрыва может привести к кроссоверу (CO) или непересечению (NCO) фланкирующих областей. Предполагается, что рекомбинация CO происходит по модели двойного холлидейского соединения (DHJ), показанной справа выше. Считается, что рекомбинанты NCO возникают в основном в рамках модели отжига зависимых цепей от синтеза (SDSA), показанной слева выше. Большинство событий рекомбинации относятся к типу SDSA.

Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB). Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отрезаются в процессе, называемом резекцией. На следующем этапе инвазии цепи выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы, которая не разорвана, образуя петлю замещения ( D-петлю ). После инвазии цепи дальнейшая последовательность событий может следовать по одному из двух основных путей, ведущих к перекрестному (CO) или неперекрестному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация и Гомологичная рекомбинация ). Путь, ведущий к NCO, называется отжигом цепи, зависимым от синтеза (SDSA).

В растении Arabidopsis thaliana геликаза FANCM противодействует образованию рекомбинантов CO во время мейоза, тем самым благоприятствуя рекомбинантам NCO. [18] Геликаза FANCM необходима для стабильности генома человека и дрожжей и является основным фактором, ограничивающим образование CO в мейозе у A. thaliana . [19] Путь с участием другой геликазы, RECQ4A / B, также действует независимо от FANCM, снижая рекомбинацию CO. [18] Эти два пути, вероятно, действуют путем раскручивания различных субстратов совместных молекул (например, возникающие в сравнении с удлиненными D-петлями; см. Рисунок).

Только около 4% DSB у A. thaliana репарируются за счет рекомбинации CO; [19] оставшиеся 96%, вероятно, восстанавливаются в основном за счет рекомбинации NCO. Sequela-Arnaud et al. [18] предположили, что количество CO ограничено из-за долгосрочных затрат на рекомбинацию CO, то есть разрушение благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных прошлым естественным отбором.

В делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe геликаза FANCM также направляет рекомбинацию NCO во время мейоза. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Нагасе Т, Кикуно Р, М Накаяма, Hirosawa М, Охара O (август 2000 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XVIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . Исследования ДНК . 7 (4): 273–81. DOI : 10.1093 / dnares / 7.4.271 . PMID  10997877 .
  2. ^ Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P и др. (Сентябрь 2005 г.). «Человеческий ортолог белка репарации ДНК архей Hef является дефектным в группе комплементации анемии Фанкони M» . Генетика природы . 37 (9): 958–63. DOI : 10.1038 / ng1626 . PMC 2704909 . PMID 16116422 .  
  3. ^ Пан Х, Ахмед Н, J - Конг, Чжан D (2017-11-02). «Преодоление конца: нацеливание на репликационный стресс-ответ на теломерах ALT для лечения рака» . Молекулярная и клеточная онкология . 4 (6): e1360978. DOI : 10.1080 / 23723556.2017.1360978 . PMC 5706943 . PMID 29209649 .  
  4. ^ Б О'Рурк JJ, Bythell-Douglas R, Dunn EA, деканы AJ (октябрь 2019). «Контроль ALT, исключить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер» . Ядро . 10 (1): 221–230. DOI : 10.1080 / 19491034.2019.1685246 . PMC 6949022 . PMID 31663812 .  
  5. ^ a b c Coulthard R, Deans AJ, Swuec P, Bowles M, Costa A, West SC, McDonald NQ (сентябрь 2013 г.). «Архитектура и элементы распознавания ДНК комплекса анемии Fanconi FANCM-FAAP24» . Структура . 21 (9): 1648–58. DOI : 10.1016 / j.str.2013.07.006 . PMC 3763369 . PMID 23932590 .  
  6. ^ Gari K, Décaillet C, Stasiak AZ, Stasiak A, Константиноу A (январь 2008). «Белок анемии Fanconi FANCM может способствовать миграции ветвей соединений Холлидея и вилок репликации». Молекулярная клетка . 29 (1): 141–8. DOI : 10.1016 / j.molcel.2007.11.032 . PMID 18206976 . 
  7. ^ a b Deans AJ, West SC (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает нарушения нестабильности генома, синдром Блума и анемию Фанкони». Молекулярная клетка . 36 (6): 943–53. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.12.006 . PMID 20064461 . 
  8. Перейти ↑ Walden H, Deans AJ (2014). «Путь репарации ДНК анемии Фанкони: структурное и функциональное понимание сложного нарушения». Ежегодный обзор биофизики . 43 : 257–78. DOI : 10,1146 / annurev-Biophys-051013-022737 . PMID 24773018 . 
  9. ^ Meetei AR, Sechi S, Wallisch M, Yang D, Young MK, Joenje H и др. (Май 2003 г.). «Мультипротеиновый ядерный комплекс связывает анемию Фанкони и синдром Блума» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (10): 3417–26. DOI : 10.1128 / MCB.23.10.3417-3426.2003 . PMC 164758 . PMID 12724401 .  
  10. ^ Bogliolo M, Bluteau D, Lespinasse J, Pujol R, Vasquez N, d'Enghien CD и др. (Апрель 2018). «Двуаллельные усекающие мутации FANCM вызывают рак с ранним началом, но не анемию Фанкони». Генетика в медицине . 20 (4): 458–463. DOI : 10.1038 / gim.2017.124 . PMID 28837157 . 
  11. ^ Catucci I, Osorio A, Arver B, Neidhardt G, Bogliolo M, Zanardi F и др. (Апрель 2018). «Люди с двуаллельными мутациями FANCM не заболевают анемией Фанкони, но демонстрируют риск рака груди, токсичности химиотерапии и могут проявлять хрупкость хромосом» (PDF) . Генетика в медицине . 20 (4): 452–457. DOI : 10.1038 / gim.2017.123 . PMID 28837162 .  
  12. ^ Kiiski JI, Pelttari LM, Khan S, Freysteinsdottir ES, Reynisdottir I, Hart SN, et al. (Октябрь 2014 г.). «Секвенирование экзома идентифицирует FANCM как ген восприимчивости к трижды отрицательному раку груди» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (42): 15172–7. DOI : 10.1073 / pnas.1407909111 . PMC 4210278 . PMID 25288723 .  
  13. ^ Дикс E, Сонг H, Рамус SJ, Oudenhove EV, Тайрер JP, Intermaggio MP и др. (Август 2017 г.). «FANCM как вероятный ген предрасположенности к серозному раку яичников высокой степени» . Oncotarget . 8 (31): 50930–50940. DOI : 10.18632 / oncotarget.15871 . PMC 5584218 . PMID 28881617 .  
  14. ^ a b Pan X, Drosopoulos WC, Sethi L, Madireddy A, Schildkraut CL, Zhang D (июль 2017 г.). «FANCM, BRCA1 и BLM совместно устраняют стресс репликации на теломерах ALT» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (29): E5940 – E5949. DOI : 10.1073 / pnas.1708065114 . PMC 5530707 . PMID 28673972 .  
  15. ^ a b c Лу Р., О'Рурк Дж. Дж., Собинофф А. П., Аллен Дж. А., Нельсон С. Б., Томлинсон К. Г. и др. (Май 2019). «Комплекс FANCM-BLM-TOP3A-RMI подавляет альтернативное удлинение теломер (ALT)» . Nature Communications . 10 (1): 2252. DOI : 10.1038 / s41467-019-10180-6 . PMC 6538672 . PMID 31138797 .  
  16. ^ Сильва Б., Пентц Р., Фигейра А.М., Арора Р., Ли Ю.В., Ходсон С. и др. (Май 2019). «FANCM ограничивает активность ALT, ограничивая стресс теломерной репликации, вызванный нарушением регуляции BLM и R-петлями» . Nature Communications . 10 (1): 2253. DOI : 10.1038 / s41467-019-10179-г . PMC 6538666 . PMID 31138795 .  
  17. ^ Избиратель А.Ф., Manthei К.А., Кек JL (июль 2016). «Стратегия высокопроизводительного скрининга для выявления ингибиторов белок-белкового взаимодействия, которые блокируют путь восстановления ДНК при анемии Фанкони» . Журнал биомолекулярного скрининга . 21 (6): 626–33. DOI : 10.1177 / 1087057116635503 . PMC 5038921 . PMID 26962873 .  
  18. ^ a b c Сегела-Арно М., Крисмани В., Ларчевек С., Мазель Дж., Фрогер Н., Шойнар С. и др. (Апрель 2015 г.). «Множественные механизмы ограничивают мейотические кроссоверы: TOP3α и два гомолога BLM противодействуют кроссоверам параллельно с FANCM» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (15): 4713–8. DOI : 10.1073 / pnas.1423107112 . PMC 4403193 . PMID 25825745 .  
  19. ^ а б Крисмани В., Жирар С., Фрогер Н., Прадилло М., Сантос Дж. Л., Челышева Л. и др. (Июнь 2012 г.). «FANCM ограничивает мейотические кроссоверы». Наука . 336 (6088): 1588–90. DOI : 10.1126 / science.1220381 . PMID 22723424 . S2CID 14570996 .  
  20. Перейти ↑ Lorenz A, Osman F, Sun W, Nandi S, Steinacher R, Whitby MC (июнь 2012 г.). «Ортолог FANCM делящихся дрожжей управляет рекомбинацией без кроссовера во время мейоза» . Наука . 336 (6088): 1585–8. DOI : 10.1126 / science.1220111 . PMC 3399777 . PMID 22723423 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Белок FANCM, человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)