FBXL3 - это ген у людей и мышей, который кодирует белок 3 F-бокса / LRR-повтора (FBXL3). [5] [6]
FBXL3 является членомсемейства белков F-бокса , которое составляет одну из четырех субъединиц в комплексе SCF убиквитин-лигаза . [7]
Белок FBXL3 участвует в петле отрицательной обратной связи, ответственной за генерацию молекулярных циркадных ритмов у млекопитающих, связываясь с белками CRY1 и CRY2, чтобы облегчить их полиубиквитинирование комплексом SCF и их последующую деградацию протеасомой . [8] [9] [10]
СОДЕРЖАНИЕ
1 открытие
1.1 Сверхурочные
1.2 В нерабочее время
1.3 Fbxl21
2 Характеристики
3 Функция
4 взаимодействия
5 ссылки
Открытие [ править ]
Функция гена Fbxl3 была независимо идентифицирована в 2007 году тремя группами во главе с Микеле Пагано , Джозефом С. Такахаши , доктором Патриком Ноланом и Майклом Гастингсом, соответственно. Такахаши использовал передовой генетический мутагенез N-этил-N-нитрозомочевины (ENU) для скрининга мышей с различной циркадной активностью, что привело к открытию мутанта Overtime ( Ovtm ) гена Fbxl3 . [9] Нолан обнаружил мутацию Fbxl3 через часы ( Afh ) путем прямого скрининга, оценивающего поведение активности колеса у мутагенизированных мышей. [10]Фенотипы, идентифицированные у мышей, были механистически объяснены Пагано, который обнаружил, что белок FBXL3 необходим для реактивации гетеродимера белков CLOCK и BMAL1 путем индукции деградации белков CRY. [8]
Сверхурочные [ править ]
Мыши с гомозиготной мутацией Ovtm , свободный бег с внутренним периодом 26 часов. Со временем происходит мутация потери функции, вызванная заменой изолейцина на треонин в области FBXL3, которая связывается с CRY. У мышей с этой мутацией уровни белков PER1 и PER2 снижены , в то время как уровни белков CRY не отличаются от таковых у мышей дикого типа. Стабилизация уровней белка CRY приводит к продолжающейся репрессии транскрипции и трансляции Per1 и Per2 . [9]
В нерабочее время [ править ]
После закрытия мутации является заменой цистеина на серин в положении 358. Аналогично Overtime , мутация происходит в области , где fbxl3 связывается с CRY. Мыши, гомозиготные по мутации Afh, имеют период свободного бега около 27 часов. AFH мутация задерживает скорость деградации белка CRY, следовательно , влияет на транскрипцию белка Per2. [8] [10]
Fbxl21 [ править ]
Ближайшим гомологом к Fbxl3 является Fbxl21, поскольку он также связывается с белками CRY1 и CRY2. Предполагается , что преимущественно локализованный в цитозоле, Fbxl21 противодействует действию Fbxl3 посредством убиквитинирования и стабилизации белков CRY вместо того, чтобы вести его к деградации. [11] FBXL21 экспрессируется преимущественно в супрахиазматическом ядре, которое является областью мозга, которая функционирует как главный кардиостимулятор у млекопитающих. [12]
Характеристики [ править ]
Ген FBXL3 человека расположен на длинном плече хромосомы 13 в положении 22.3. [11] [13] Белок состоит из 428 аминокислот и имеет массу 48 707 дальтон. [14] Белок FBXL3 содержит F-бокс-домен, характеризующийся мотивом из 40 аминокислот, который опосредует белок-белковые взаимодействия, и несколько тандемных повторов, богатых лейцином, используемых для распознавания субстрата. Он имеет восемь сайтов посттрансляционной модификации с участием убиквитинирования и четыре сайта с участием фосфорилирования.. Белок FBXL3 преимущественно локализован в ядре. Это одна из четырех субъединиц комплекса убиквитинлигазы, называемого SKP1-CUL1-F-box-protein, который включает белки CUL1, SKP1 и RBX1. [13] [15]
Функция [ править ]
Белок FBXL3 играет роль в петле отрицательной обратной связи молекулярного циркадного ритма млекопитающих. Белки PER и CRY ингибируют факторы транскрипции CLOCK и BMAL1. Разложение PER и CRY предотвращает ингибирование гетеродимера белков CLOCK и BMAL1. В ядре белок FBXL3 нацелен на CRY1 и CRY2 для полиубиквитинирования, которое запускает расщепление белков протеасомой . [8] FBXL3 связывается с CRY2, занимая свой кофакторный карман флавинаденин-динуклеотида (FAD) С-концевым хвостом, и скрывает PER-связывающий интерфейс на белке CRY2. [16]
Белок FBXL3 также участвует в связанной петле обратной связи, которая регулирует транскрипцию гена Bmal1 . BMAL1 экспрессия регулируется путем связывания REV-ERBα и RORα белков к элементам ретиноевой кислоты , связанной с рецептором ответа сиротой (ROREs) в BMAL1 промоторной области. Связывание белка REV-ERBα с промотором подавляет экспрессию, в то время как связывание RORα активирует экспрессию. [17] fbxl3 уменьшает подавление BMAL1 транскрипции путем инактивации REV-ERBα и гистондеацетилазы 3 - репрессора комплекса. [18]
Также было обнаружено, что белок FBXL3 кооперативно разрушает c-MYC при связывании с CRY2. Белок c-MYC является фактором транскрипции, важным для регуляции пролиферации клеток . Белок CRY2 может действовать как кофактор для лигазного комплекса FBXL3 и взаимодействовать с фосфорилированным c-MYC. Это взаимодействие способствует убиквитинированию и деградации белка c-MYC. [19]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что FBXL3 взаимодействует с:
SKP1A [13]
CRY1 [17]
CRY2 [19] [20]
REV-ERBα [18]
HDAC3 [18]
c-MYC [19]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000005812 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022124 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000005812 - Ensembl , май 2017 г.
^ GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022124 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:".
^ a b c d Busino L, Bassermann F, Maiolica A, Lee C, Nolan PM, Godinho SI, Draetta GF, Pagano M (май 2007 г.). «SCFFbxl3 контролирует колебания циркадных часов, управляя деградацией белков криптохрома». Наука . 316 (5826): 900–4. DOI : 10.1126 / science.1141194 . PMID 17463251 .
^ a b c Сиепка С.М., Ю Ш, Пак Дж., Ли С., Такахаши Дж. С. (2007). «Генетика и нейробиология циркадных часов у млекопитающих» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 72 : 251–259. DOI : 10.1101 / sqb.2007.72.052 . PMC 3749845 . PMID 18419282 .
^ a b c Годиньо С.И., Мэйвуд Е.С., Шоу Л., Туччи В., Барнард А.Р., Бусино Л., Пагано М., Кендалл Р., Кувайлид М.М., Ромеро М.Р., О'Нил Дж., Чешам Дж. Э., Брукер Д., Лаланн З., Гастингс М. Х. , Нолан П.М. (май 2007 г.). «Мутант в нерабочее время обнаруживает роль Fbx13 в определении циркадного периода млекопитающих». Наука . 316 (5826): 897–900. DOI : 10.1126 / science.1141138 . PMID 17463252 .
^ а б Хирано А., Юмимото К., Цунэмацу Р., Мацумото М., Ояма М., Кодзука-Хата Х, Накагава Т., Ланджакорнсирипан Д., Накаяма К. И., Фукада Ю. (февраль 2013 г.). «FBXL21 регулирует колебания циркадных часов посредством убиквитинирования и стабилизации криптохромов» . Cell . 152 (5): 1106–18. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.01.054 . PMID 23452856 .
^ Dardente Н, Мендоса Дж, Fustin Ю.М., Шалл Е, Хазлеригг Д.Г. (2008). «Влияние белка F-Box FBXL21 на функцию циркадного водителя ритма у млекопитающих» . PLOS ONE . 3 (10): e3530. DOI : 10.1371 / journal.pone.0003530 . PMC 2568807 . PMID 18953409 .
^ a b c Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (октябрь 1999 г.). «Идентификация семейства белков человеческого F-бокса». Текущая биология . 9 (20): 1177–9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (00) 80020-2 . PMID 10531035 .
Перейти ↑ Sato K, Yoshida K (ноябрь 2010 г.). «Увеличение убиквитин-опосредованной протеолитической системы с помощью F-бокса и дополнительных белков, содержащих мотив (Обзор)» . Международный журнал онкологии . 37 (5): 1071–6. DOI : 10.3892 / ijo_00000758 . PMID 20878054 .
^ «FBXL3 F-box и белок 3 с высоким содержанием лейцина [Homo sapiens (человек)]» . Entrez Gene . Проверено 27 апреля 2017 года .
^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (апрель 2013 г.). «Убиквитинлигаза SCF (FBXL3) нацелена на криптохромы в их кофакторном кармане» . Природа . 496 (7443): 64–8. DOI : 10.1038 / nature11964 . PMC 3618506 . PMID 23503662 .
^ a b Ko CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих» . Молекулярная генетика человека . 15 Спецификация № 2 (выпуск обзора 2): R271-7. DOI : 10,1093 / HMG / ddl207 . PMID 16987893 .
^ a b c Ши G, Xing L, Liu Z, Qu Z, Wu X, Dong Z, Wang X, Gao X, Huang M, Yan J, Yang L, Liu Y, Ptácek LJ, Xu Y (март 2013 г.). «Двойная роль FBXL3 в циркадных петлях обратной связи млекопитающих важна для определения периода и надежности часов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (12): 4750–5. DOI : 10.1073 / pnas.1302560110 . PMC 3606995 . PMID 23471982 .
^ a b c Хубер А.Л., Папп С.Дж., Чан А.Б., Хенрикссон Э, Джордан С.Д., Крибс А., Нгуен М., Уоллес М., Ли З., Металло К.М., Ламия К.А. (ноябрь 2016 г.). «CRY2 и FBXL3 совместно ухудшают c-MYC» . Молекулярная клетка . 64 (4): 774–789. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.10.012 . PMC 5123859 . PMID 27840026 .
^ Xing W, Busino L, Hinds TR, Marionni ST, Saifee NH, Bush MF, Pagano M, Zheng N (апрель 2013 г.). «Убиквитинлигаза SCF (FBXL3) нацелена на криптохромы в их кофакторном кармане» . Природа . 496 (7443): 64–8. DOI : 10.1038 / nature11964 . PMC 3618506 . PMID 23503662 .
