Фибронектин типа III , содержащий домен белка 5 , предшественник irisin , представляет собой тип I трансмембранный гликопротеин , который кодируется FNDC5 геном . [5] [6] [7] Ирисин - это расщепленная версия FNDC5, названная в честь греческой богини-посланницы Ирис . [7]
FNDC5 |
---|
|
Доступные конструкции |
---|
PDB | Ортолог поиск: PDBe RCSB |
---|
Список идентификационных кодов PDB |
---|
4LSD |
|
|
Идентификаторы |
---|
Псевдонимы | FNDC5 , FRCP2, иризин , иризин, домен фибронектина III типа, содержащий 5 |
---|
Внешние идентификаторы | OMIM : 611906 MGI : 1917614 HomoloGene : 17812 GeneCards : FNDC5 |
---|
Расположение гена ( человек ) |
---|
| Chr. | Хромосома 1 (человека) [1] |
---|
| Группа | 1п35.1 | Начинать | 32 862 268 п.н. [1] |
---|
Конец | 32 872 482 п.н. [1] |
---|
|
Расположение гена ( Мышь ) |
---|
| Chr. | Хромосома 4 (мышь) [2] |
---|
| Группа | 4 | 4 D2.2 | Начинать | 129 136 999 п.н. [2] |
---|
Конец | 129 144 593 п.н. [2] |
---|
|
Онтология генов |
---|
Молекулярная функция | • гормональная активность • молекулярная функция
|
---|
Сотовый компонент | • неотъемлемый компонент мембраны • внеклеточная область • пероксисомальная мембрана • пероксисома • мембрана • эндоплазматический ретикулум • плазматическая мембрана
|
---|
Биологический процесс | • реакция на мышечную активность • положительная регуляция дифференцировки бурых жировых клеток • регуляция активности сигнальных рецепторов • биологический процесс • передача сигнала
|
---|
Источники: Amigo / QuickGO |
|
Ортологи |
---|
Разновидность | Человек | Мышь |
---|
Entrez | | |
---|
Ансамбль | | |
---|
UniProt | | |
---|
RefSeq (мРНК) | |
---|
NM_153756 NM_001171940 NM_001171941 |
| |
---|
RefSeq (белок) | |
---|
NP_001165411 NP_001165412 NP_715637 |
| |
---|
Расположение (UCSC) | Chr 1: 32,86 - 32,87 Мб | Chr 4: 129.14 - 129.14 Мб |
---|
PubMed поиск | [3] | [4] |
---|
Викиданные |
Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
|
Белок 5, содержащий фибронектиновый домен, представляет собой мембранный белок, содержащий короткий цитоплазматический домен, трансмембранный сегмент и эктодомен, состоящий из домена фибронектина типа III (FNIII) ~ 100 кДа. [8]
FNDC5 был впервые обнаружен в 2002 году во время поиска генома доменов фибронектина типа III [9] и независимо, при поиске пероксисомальных белков. [5] [10]
Было предложено расщепить эктодомен с образованием растворимого пептидного гормона иризина. Отдельно было высказано предположение, что ирисин секретируется мышцами в ответ на физическую нагрузку и может опосредовать некоторые положительные эффекты физических упражнений у людей, а также предполагалась возможность снижения веса и блокирования диабета. [7] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] » Другие поставили под сомнение эти результаты. [5] [18] [19] [20] В недавнем обзоре освещаются новые открытия иризина в функции мозга и ремоделировании костей, но критикуются все исследования с использованием коммерческих тестов на антитела для измерения концентрации иризина. Это также поднимает вопрос о том, как гормон физических упражнений мог возникнуть в процессе эволюции. Эндокринные обзоры, 2021, Vol. XX, No. XX, 1–21 Maak S, Norheim F, Drevon CA, Erickson HP. Прогресс и проблемы в биологии FNDC5 и ирисина. DOI: 10.1210 / endrev / bnab003
Ген FNDC5 кодирует прогормон, однопроходный мембранный белок типа I (человек, 212 аминокислот ; мышь и крыса, 209 аминокислот), который активируется мышечными упражнениями и подвергается посттрансляционной обработке с образованием иризина. Последовательность белка включает сигнальный пептид, единственный домен фибронектина типа III и С-концевой гидрофобный домен, который закреплен в клеточной мембране.
Производство иризина аналогично выделению и высвобождению других гормонов и гормоноподобных полипептидов, таких как эпидермальный фактор роста и TGF-альфа , из трансмембранных предшественников. После удаления N-концевого сигнального пептида, пептид протеолитически отщепляется от C-концевой части, гликозилируется и высвобождается в виде гормона из 112 аминокислот (у человека аминокислоты 32-143 полноразмерного белка; у мыши и крыса, аминокислоты 29-140), которая включает большую часть повторяющейся области FNIII. Протеаза / фермент, ответственный за расщепление FNDC5 до его секретируемой формы, Irisin, не идентифицирован. [8]
Последовательность иризина высоко консервативна у млекопитающих; последовательности человека и мыши идентичны. [7] Однако стартовый кодон человеческого FNDC5 мутирован в ATA, что вызывает его экспрессию только на 1% от уровня других животных с нормальным началом ATG. Масс-спектрометрическое исследование показало, что уровень иризина в плазме человека составляет ~ 3 нг / мл, что соответствует уровню других ключевых гормонов человека, таких как инсулин. [8] Нет сопоставимого исследования уровней иризина у других животных, где стартовый кодон ATG по сравнению с ATA предсказывал бы в 100 раз более высокую концентрацию.
Отличие нуклеотидной последовательности человеческого FNDC5 от мышиного Fndc5 создает другой инициирующий кодон , потенциально генерируя белок, который начинается с метионина-76 (Met-76). Белок, инициированный Met-76, будет лишен сигнального пептида и будет захвачен цитоплазмой. С помощью масс-спектрометрии было обнаружено, что иризин циркулирует в организме человека в количествах, аналогичных другим ключевым гормонам, таким как инсулин. [8]
Упражнения вызывают повышенную экспрессию в мышцах гамма-коактиватора 1 альфа рецептора, активируемого пролифератором пероксисом ( PGC-1альфа ), который участвует в адаптации к упражнениям. У мышей это вызывает выработку белка FNDC5, который расщепляется с образованием нового продукта иризина. [7] [13] Из-за того, что иризин вырабатывается посредством механизма, инициируемого сокращением мышц, он был классифицирован как миокин . [21]
Основываясь на выводах о том, что FNDC5 индуцирует экспрессию термогенина в жировых клетках , сверхэкспрессия FNDC5 в печени мышей предотвращает набор веса, вызванный диетой, а уровни мРНК FNDC5 повышаются в образцах мышц человека после тренировки, было предложено, что иризин способствует превращению от белого жира до коричневого у людей, что сделает его гормоном, способствующим укреплению здоровья. [11] [12] [22] В то время как это предложение было оспорено [23] свидетельствами того, что FNDC5 активируется только у высокоактивных пожилых людей [18], более поздняя литература поддержала гипотезу о том, что FNDC5 и ирисин играют необходимую роль в преимущества, связанные с упражнениями. [22] [6]
У мышей иризин, выделяемый скелетными мышцами во время упражнений, действует непосредственно на кости, увеличивая минеральную плотность кортикальной кости, периметр кости и полярный момент инерции. [24] Иризин регулирует ремоделирование костей [25] и метаболизм костей у животных и людей. [26]
Молекулярные взаимодействия
Известно, что FNDC5 взаимодействует с различными молекулами. В эффектах, связанных с физической нагрузкой, PGC-1alpha индуцирует экспрессию гена FNDC5 за счет доступности ERRα, и это упражнение приводит к усилению транскрипции Pgc-1α и Errα, таким образом увеличивая транскрипцию Fndc5. [15] Кроме того, FNDC5 является положительным регулятором экспрессии BDNF и может влиять на экспрессию BDNF в головном мозге даже при периферической доставке аденовирусными векторами. [15]
Ирисин способствует превращению белой жировой ткани (WAT) в коричневую жировую ткань (BAT) за счет увеличения экспрессии UCP1 . [7] Исследование in vitro ткани белых и коричневых жировых клеток, проведенное в 2016 году, обнаружило дозозависимую активацию белка под названием UCP1, который способствует потемнению белого жира, и обнаружил другие маркеры, указывающие на то, что белые клетки потемнели, а жировые клетки были более метаболически активными. Многие стволовые клетки превратились в клетки, созревающие в кости. Ткань, обработанная иризином, производила примерно на 40 процентов меньше зрелых жировых клеток. [7]
Ирисин также взаимодействует с BDNF, регулируя его уровни в головном мозге. [15] [27] В недавнем исследовании было обнаружено, что экспрессия BDNF в первичных нервных клетках гиппокампа снижается по мере увеличения концентрации глюкозы и времени воздействия глюкозы или в условиях диабетических крыс. Жизнеспособность этих первичных нервных клеток гиппокампа от диабетических крыс заметно снижалась, когда уровни BDNF были низкими, но улучшались после лечения иризином. Таким образом, было обнаружено, что иризин положительно регулирует экспрессию BDNF и отрицательно влияет на уровни GHbA1c (гликированный гемоглобин человека A1c) и AGE , что позволяет предположить, что иризин влияет на когнитивную дисфункцию у крыс с диабетом 2 типа, регулируя экспрессию BDNF и гликометаболизм. [27] Похоже, что эти белки связаны и связаны друг с другом с точки зрения сердечно-сосудистых / метаболических заболеваний, таких как гипертония и диабет .