Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Феррохелатаза
Феррохелатаза человека 2 ангстрем кристаллическая структура.png
Феррохелатаза человека
Идентификаторы
ЕС нет.4.99.1.1
№ CAS9012-93-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Феррохелатаза
Идентификаторы
СимволФеррохелатаза
PfamPF00762
ИнтерПроIPR001015
PROSITEPDOC00462
SCOP21ак1 / СФЕРА / СУПФАМ
OPM суперсемейство129
Белок OPM1 час
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Феррохелатаза (или протопорфиринферрохелатаза) - это фермент, который кодируется геном FECH у человека. [1] феррохелатазы катализирует восьмой и терминальную стадию в биосинтезе гема , превращение протопорфирина IX в гема B . Катализирует реакцию:

протопорфирин + Fe + 2 ⇌ гем B + 2 H +

Функция [ править ]

Краткое описание биосинтеза гема B - обратите внимание, что некоторые реакции происходят в цитоплазме, а некоторые - в митохондрии (желтый)

Феррохелатаза катализирует внедрение двухвалентного железа в протопорфирин IX в пути биосинтеза гема с образованием гема B. Фермент локализован на обращенной к матриксе стороне внутренней митохондриальной мембраны. Феррохелатазы является наиболее известным членом семейства ферментов , которые добавляют двухвалентные металлы катионов в тетрапиррольные структуры. [2] Например, хелатаза магния добавляет магний к протопорфирину IX на первом этапе биосинтеза бактериохлорофилла . [3]

Гем B является важным кофактором многих белков и ферментов. В частности, гем б играет роль ключа в качестве носителя кислорода в гемоглобине в эритроцитах и миоглобина в мышечных клетках. Кроме того, гем B обнаружен в цитохроме b , ключевом компоненте Q-цитохром с оксидоредуктазы (комплекс III) при окислительном фосфорилировании . [4]

Структура [ править ]

Феррохелатаза человека представляет собой гомодимер, состоящий из двух полипептидных цепей из 359 аминокислот. Его общая молекулярная масса составляет 85,07 кДа. [5] Каждая субъединица состоит из пяти областей: последовательности митохондриальной локализации , N-концевого домена, двух свернутых доменов и С-концевого удлинения. Остатки 1–62 образуют митохондриальный домен локализации, который расщепляется при посттрансляционной модификации . Сложенные домены содержат 17 α-спиралей и 8 β-листов . С-концевое удлинение содержит три из четырех остатков цистеина (Cys403, Cys406, Cys411), которые координируют каталитический железо-серный кластер (2Fe-2S).. Четвертый координирующий цистеин находится в N-концевом домене (Cys196). [6]

Активный карман феррохелтазы состоит из двух гидрофобных «губ» и гидрофильной внутренней части. Гидрофобные губы, состоящие из высококонсервативных остатков 300–311, обращены к внутренней митохондриальной мембране и способствуют прохождению малорастворимого субстрата протопорфирина IX и гема через мембрану. Внутренняя часть кармана активного центра содержит высококонсервативную кислотную поверхность, которая облегчает экстракцию протонов из протопорфирина. Остатки гистидина и аспартата примерно в 20 ангстрем от центра активного сайта на стороне митохондриального матрикса фермента координируют связывание металла. [6]

Механизм [ править ]

Протопорфирин IX с пиррольными кольцами, обозначенными буквами.

Механизм металлирования протопорфирина человека остается исследуемым. Многие исследователи предположили, что искажение макроцикла порфирина является ключом к катализу. Исследователи, изучающие феррохелатазу Bacillus subtilis, предлагают механизм встраивания железа в протопорфирин, при котором фермент плотно захватывает кольца B, C и D, сгибая кольцо A на 36 o . Обычно плоское, это искажение подвергает неподеленную пару электронов на азоте в кольце A иону Fe +2 . [2] Последующее исследование выявило 100- кратное искажение протопорфирина, связанного с феррохелатазой человека. Высококонсервативный остаток гистидина (His183 в B. subtilis, His263 у человека) важен для определения типа искажения, а также действует как начальный акцептор протонов от протопорфирина. [6] [7] Анионные остатки образуют путь, способствующий перемещению протонов от каталитического гистидина. [6] Шапероны фратаксина связываются с матриксом феррохелатазы, где остатки аспартата и гистидина на обоих белках координируют перенос железа в феррохелатазу. [8] Два остатка аргинина и тирозина в активном сайте (Arg164, Tyr165) могут выполнять окончательное металлирование. [6]

Активный центр феррохелатазы с субстратом протопорфирина IX выделен зеленым цветом. Показаны следующие остатки: гидрофобные группы, содержащие протопорфирин IX (желтый), анионный путь переноса протона (темно-синий), остатки металлирования (голубой), каталитический гистидин (красный).

Клиническое значение [ править ]

Дефекты феррохелатазы создают накопление протопорфирина IX, вызывая эритропоэтическую протопорфирию (EPP). [9] Заболевание может быть результатом различных мутаций в FECH, большинство из которых имеют аутосомно- доминантный характер с низкой клинической пенетрантностью. Клинически пациенты с ПОП имеют целый ряд симптомов, от бессимптомных до очень болезненной светочувствительности . Менее чем в пяти процентах случаев накопление протопорфирина в печени приводит к холестазу (блокирование потока желчи из печени в тонкий кишечник) и терминальной печеночной недостаточности . [10]

В случае отравления свинцом свинец подавляет активность феррохелатазы, что отчасти приводит к порфирии. [11]

Взаимодействия [ править ]

Феррохелатазы взаимодействует с многочисленными другими ферментами , участвующими в биосинтезе гема, катаболизма и транспорта, в том числе протопорфириноген - оксидазы , 5-aminolevulinate - синтазы , ABCB10 , ABCB7 , сукцинил-СоА - синтетазы , [12] и mitoferrin-1. [13] Многочисленные исследования подтвердили существование олигомерного комплекса, который обеспечивает субстратный канал и координацию общего метаболизма железа и порфирина в клетке. [12] [13]N-метилмезопорфирин (N-MeMP) является конкурентным ингибитором с протопорфирином IX и считается аналогом переходного состояния. Таким образом, N-MeMP широко используется в качестве стабилизирующего лиганда для определения структуры рентгеновской кристаллографии . [14] Фратаксин действует как шаперон Fe +2 и образует комплексы с феррохелатазой на стороне митохондриального матрикса. [8] Феррохелатаза также может вставлять ионы других двухвалентных металлов в протопорфирин. Некоторые ионы, такие как Zn +2 , Ni и Co, образуют другие металлопорфирины, в то время как ионы более тяжелых металлов, такие как Mn , Pb , Hg и Cdпрепятствовать выделению продукта после металлизации. [15]

См. Также [ править ]

  • Лиасы
  • Эритропоэтическая протопорфирия
  • Сирогидрохлорин феррохелатаза
  • Протопорфирин цинка

Ссылки [ править ]

  1. ^ https://www.uniprot.org/uniprot/P22830
  2. ^ a b Lecerof, D .; Fodje, M .; Hansson, A .; Hansson, M .; Аль-Карадаги, С. (март 2000 г.). «Структурно-механические основы металлизации порфиринов феррохелатазой». Журнал молекулярной биологии . 297 (1): 221–232. DOI : 10.1006 / jmbi.2000.3569 . PMID  10704318 .
  3. ^ Leeper, FJ (1985). «Биосинтез порфиринов, хлорофиллов и витамина B12». Отчеты о натуральных продуктах . 2 (1): 19–47. DOI : 10.1039 / NP9850200019 . PMID 3895052 . 
  4. ^ Берг, Джереми; Тимочко, Джон; Страйер, Люберт (2012). Биохимия (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. ISBN 9781429229364.
  5. ^ http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1HRK
  6. ^ а б в г д Ву, Чиа-Куэй; Дэйли, Гарри А .; Роуз, Джон П .; Бремя, Эми; Продавцы, Вера М .; Ван, Би-Чэн (1 февраля 2001 г.). «Структура 2,0 Å феррохелатазы человека, конечного фермента биосинтеза гема». Структурная биология природы . 8 (2): 156–160. DOI : 10.1038 / 84152 . PMID 11175906 . S2CID 9822420 .  
  7. ^ Карлберг, Тобиас; Hansson, Mattias D .; Йенго, Раймонд К .; Йоханссон, Ренцо; Thorvaldsen, Hege O .; Ferreira, Gloria C .; Ханссон, Матс; Аль-Карадаги, Салам (май 2008 г.). «Связывание и искажение порфирина и специфичность субстрата в реакции феррохелатазы: роль остатков активного сайта» . Журнал молекулярной биологии . 378 (5): 1074–1083. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.03.040 . PMC 2852141 . PMID 18423489 .  
  8. ^ a b Bencze, Krisztina Z .; Юн, Тэджин; Миллен-Пачеко, Цезарь; Брэдли, Патрик Б.; Пастор Нина; Cowan, JA; Стеммлер, Тимоти Л. (2007). «Фратаксин человека: поверхность связывания железа и феррохелатазы» . Химические сообщения (18): 1798–1800. DOI : 10.1039 / B703195E . PMC 2862461 . PMID 17476391 .  
  9. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Г. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 0-7216-2921-0.
  10. ^ Rüfenacht, UB; Gouya, L .; Шнайдер-Инь, X .; Puy, H .; Schäfer, BW; Aquaron, R .; Nordmann, Y .; Minder, EI; Дейбах, JC (1998). «Систематический анализ молекулярных дефектов в гене феррохелатазы у пациентов с эритропоэтической протопорфирией» . Американский журнал генетики человека . 62 (6): 1341–52. DOI : 10.1086 / 301870 . PMC 1377149 . PMID 9585598 .  
  11. ^ «Свинцовая токсичность - каковы возможные последствия для здоровья от воздействия свинца?» . Агентство регистрации токсичных веществ и заболеваний . Проверено 9 февраля 2021 года .
  12. ^ a b Медлок, Эми Э .; Shiferaw, Mesafint T .; Марсеро, Джейсон Р .; Вашишт, Аджай А .; Wohlschlegel, James A .; Филлипс, Джон Д .; Дэйли, Гарри А .; Лиза, Марк (19 августа 2015 г.). «Идентификация комплекса метаболизма митохондриального гема» . PLOS ONE . 10 (8): e0135896. DOI : 10.1371 / journal.pone.0135896 . PMC 4545792 . PMID 26287972 .  
  13. ^ a b Chen, W .; Dailey, HA; Paw, BH (28 апреля 2010 г.). «Феррохелатаза образует олигомерный комплекс с митоферрином-1 и Abcb10 для биосинтеза эритроидного гема» . Кровь . 116 (4): 628–630. DOI : 10.1182 / кровь-2009-12-259614 . PMC 3324294 . PMID 20427704 .  
  14. ^ Medlock, A .; Swartz, L .; Дейли, TA; Dailey, HA; Lanzilotta, WN (29 января 2007 г.). «Взаимодействие субстрата с феррохелатазой человека» . Труды Национальной академии наук . 104 (6): 1789–1793. DOI : 10.1073 / pnas.0606144104 . PMC 1794275 . PMID 17261801 .  
  15. ^ Medlock, Эми Э .; Картер, Майкл; Дейли, Тамара А .; Дэйли, Гарри А .; Ланзилотта, Уильям Н. (октябрь 2009 г.). «Выпуск продукта, а не хелатирование определяет металло-специфичность феррохелатазы» . Журнал молекулярной биологии . 393 (2): 308–319. DOI : 10.1016 / j.jmb.2009.08.042 . PMC 2771925 . PMID 19703464 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Cox TM (июнь 1997 г.). «Эритропоэтическая протопорфирия». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 20 (2): 258–69. DOI : 10,1023 / A: 1005317124985 . PMID  9211198 . S2CID  12493042 .
  • Бреннер Д.А., Дидье Дж.М., Фрейзер Ф., Кристенсен С.Р., Эванс Г.А., Дейли ГА (июнь 1992 г.). «Молекулярный дефект протопорфирии человека» . Американский журнал генетики человека . 50 (6): 1203–10. PMC  1682545 . PMID  1376018 .
  • Накахаши Ю., Фудзита Х, Такетани С., Исида Н., Каппас А., Сасса С. (январь 1992 г.). «Молекулярный дефект феррохелатазы у пациента с эритропоэтической протопорфирией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (1): 281–5. DOI : 10.1073 / pnas.89.1.281 . PMC  48220 . PMID  1729699 .
  • Ламорил Дж., Булехфар С., де Верней Х., Грандшан Б., Нордманн Ю., Дейбах Дж. К. (декабрь 1991 г.). «Эритропоэтическая протопорфирия человека: две точечные мутации в гене феррохелатазы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 181 (2): 594–9. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91231-Z . PMID  1755842 .
  • Накахаши Ю., Такетани С., Окуда М., Иноуэ К., Токунага Р. (декабрь 1990 г.). «Молекулярное клонирование и анализ последовательности кДНК, кодирующей феррохелатазу человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 173 (2): 748–55. DOI : 10.1016 / S0006-291X (05) 80099-3 . PMID  2260980 .
  • Росси Э., Аттвуд П.В., Гарсия-Уэбб П., Костин К.А. (май 1990 г.). «Ингибирование активности феррохелатазы лимфоцитов человека гемином». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1038 (3): 375–81. DOI : 10.1016 / 0167-4838 (90) 90251-A . PMID  2340297 .
  • Полсон Р.Дж., Лим С.К., Роллес К., Калне Р.Й., Уильямс Р. (сентябрь 1988 г.). «Эффект трансплантации печени 13-летнему мальчику с эритропоэтической протопорфирией». Трансплантация . 46 (3): 386–9. DOI : 10.1097 / 00007890-198809000-00010 . PMID  3047929 .
  • Бонковский HL, Schned AR (январь 1986). «Смертельная печеночная недостаточность при протопорфирии. Синергизм между избытком этанола и генетическим дефектом». Гастроэнтерология . 90 (1): 191–201. DOI : 10.1016 / 0016-5085 (86) 90093-4 . PMID  3940245 .
  • Prasad AR, Dailey HA (август 1995 г.). «Влияние клеточного расположения на функцию феррохелатазы» . Журнал биологической химии . 270 (31): 18198–200. DOI : 10.1074 / jbc.270.31.18198 . PMID  7629135 .
  • Саркани Р.П., Александр Г.Дж., Cox TM (июнь 1994 г.). «Рецессивное наследование эритропоэтической протопорфирии с печеночной недостаточностью». Ланцет . 343 (8910): 1394–6. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (94) 92525-9 . PMID  7910885 . S2CID  42243172 .
  • Тугорес А., Магнесс СТ, Бреннер Д.А. (декабрь 1994 г.). «Один промотор управляет как хозяйственной, так и эритроидной преимущественной экспрессией гена феррохелатазы человека». Журнал биологической химии . 269 (49): 30789–97. PMID  7983009 .
  • Дейли Х.А., Селлерс В.М., Дейли Т.А. (январь 1994 г.). «Феррохелатаза млекопитающих. Экспрессия и характеристика нормальной и двух протопорфирных феррохелатаз человека». Журнал биологической химии . 269 (1): 390–5. PMID  8276824 .
  • Ван X, По-Фитцпатрик М., Карриеро Д., Остасевич Л., Чен Т., Такетани С., Пиомелли С. (апрель 1993 г.). «Новая мутация в эритропоэтической протопорфирии: аберрантная мРНК феррохелатазы, вызванная пропуском экзона во время сплайсинга РНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1181 (2): 198–200. DOI : 10.1016 / 0925-4439 (93) 90112-е . PMID  8481408 .
  • Накахаши Й, Миядзаки Х, Кадота Й, Найто Й, Иноуэ К., Ямамото М., Хаяси Н., Такетани С. (май 1993 г.). «Молекулярный дефект в эритропоэтической протопорфирии человека со смертельной печеночной недостаточностью». Генетика человека . 91 (4): 303–6. DOI : 10.1007 / BF00217346 . PMID  8500787 . S2CID  5844599 .
  • Имото С., Танидзава Ю., Сато Ю., Каку К., Ока Ю. (июль 1996 г.). «Новая мутация в гене феррохелатазы, связанная с эритропоэтической протопорфирией». Британский журнал гематологии . 94 (1): 191–7. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.1996.d01-1771.x . PMID  8757534 . S2CID  27290533 .
  • Крауз Б.Р., Селлерс В.М., Финнеган М.Г., Дейли Х.А., Джонсон М.К. (декабрь 1996 г.). «Сайт-направленный мутагенез и спектроскопическая характеристика феррохелатазы человека: идентификация остатков, координирующих кластер [2Fe-2S]». Биохимия . 35 (50): 16222–9. DOI : 10.1021 / bi9620114 . PMID  8973195 .

Внешние ссылки [ править ]

  • UMich Ориентация белков в мембранах protein / pdbid-1hrk
  • Феррохелатаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)