Фактор роста фибробластов 8 представляет собой белок , который у человека кодируется FGF8 гена . [5] [6]
FGF8 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | FGF8 , AIGF, FGF-8, HBGF-8, HH6, KAL6, фактор роста фибробластов 8 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 600483 MGI : 99604 HomoloGene : 7715 GeneCards : FGF8 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 10: 101.77 - 101.78 Мб | Chr 19: 45.74 - 45.74 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства факторов роста фибробластов (FGF). Члены семейства FGF обладают широкой митогенной активностью и активностью выживания клеток и участвуют во множестве биологических процессов, включая эмбриональное развитие, рост клеток, морфогенез , восстановление тканей, рост опухоли и инвазию. [6]
Fgf8 важен и необходим для создания и поддержания границы среднего мозга / заднего мозга (или границы среднего мозга / мет-энцефалона ), которая играет жизненно важную роль «организатора» в развитии, наподобие Spemann « организатора » гаструлирующего эмбриона. Fgf8 экспрессируется в области, где Otx2 и Gbx2 перекрестно ингибируют друг друга, и благодаря этому взаимодействию поддерживается экспрессия. После экспрессии Fgf8 индуцирует другие факторы транскрипции для образования перекрестных регуляторных петель между клетками, таким образом устанавливается граница. Через развитие, Fgf8 идет регулировать рост и дифференцировку из клеток - предшественников в этой области , чтобы произвести окончательную структуру мозга и заднего мозга . [7] Эксперимент Кроссели доказывает, что Fgf8 достаточно, чтобы вызвать репаттернирование структуры среднего и заднего мозга. [8]
В развитии переднего мозга центры формирования коркового паттерна являются границами или полюсами кортикального зачатка, где экспрессируются множественные гены BMP и WNT . Кроме того, на переднем полюсе несколько семейств FGF, включая Fgf3 , 8, 17 и 18, перекрываются в экспрессии. [9] Сходство в экспрессии кортикальных генов у мутантов Emx2 и мышей, у которых усилен передний источник FGF8, предполагает, что FGF8 контролирует ступенчатую экспрессию (низкая передняя, высокая задняя) Emx2 в корковом зачатке . Emx2 - одна из молекулярных детерминант протокарты, которая, как оказалось, тесно взаимодействует с Pax6 . Emx2 и Pax6 выражаются в противоположных градиентах вдоль оси A / P коркового зачатка и взаимодействуют, чтобы установить паттерн области. Fgf8 и Emx2 противостоят друг другу, чтобы создать карту развития. Fgf8 способствует развитию передней части и подавляет судьбу задней части, тогда как Emx2 делает наоборот. Более того, манипуляции с FGF8 предполагают, что FGF8 контролирует корковую ступенчатую экспрессию COUP-TF1. [10] Более того, резкость границ экспрессии COUPTF1 и COUP-TF2 должна быть ожидаемой от генов, участвующих в спецификации границ. Таким образом, взаимодействие между ними регулирует ось A / P коркового зачатка и направляет карту развития корковой области .
Передача сигналов FGF8 от апикального эктодермального гребня (AER), который граничит с дистальным концом зачатка конечности, [11] необходима для формирования нормальных конечностей. В отсутствие FGF8 зачатки конечностей могут уменьшаться в размере, может происходить гипоплазия или аплазия костей или пальцев в пределах трех сегментов конечностей, а также задержки в последующей экспрессии других генов (Shh или FGF4). FGF8 также отвечает за пролиферацию и выживание клеток. Потеря функции или снижение экспрессии могут привести к пороку или отсутствию основных компонентов конечности. Исследования показали, что передние конечности, как правило, больше страдают от потери передачи сигналов FGF8, чем задние конечности [11], и потеря имеет тенденцию влиять на проксимальные компоненты сильнее, чем на дистальные компоненты. [12] FGF8 не только помогает в формировании зачатка конечности и скелетных компонентов конечности, но и затрагивает сухожилия конечности вблизи частей, ближайших к мышцам конечностей. [13] Этот диффундирующий полипептид отвечает за индукцию зачатка конечности, а затем за индукцию и поддержание экспрессии sonic hedgehog в сформировавшейся зачатке конечности, способствуя разрастанию конечности. Доказательства этого исходят из исследования, проведенного Кроссли и его коллегами, в котором шарики, пропитанные FGF8, хирургическим путем использовались для замены областей AER шариками. [14] Эти исследования показали, что эктопические конечности формируют либо полностью функциональные, либо преимущественно функциональные конечности рядом с нормальными конечностями или участками конечностей. Также было зарегистрировано, что FGF8 регулирует формирование черепно-лицевой структуры, включая зубы, небо, нижнюю челюсть и слюнные железы. [15] Снижение экспрессии может привести к отсутствию коренных зубов, неспособности закрыть нёбо или уменьшению размера нижней челюсти.
Было документально подтверждено, что FGF8 играет роль в орально-челюстно-лицевых заболеваниях, и нацеливание гена CRISPR-cas9 на FGF8 может быть ключевым в лечении этих заболеваний. Анализ генов с заячьей губой и / или небом (CLP) показывает миссенс-мутацию D73H в гене FGF8 [15], которая снижает аффинность связывания FGF8. Потеря Tbx1 и Tfap2 может привести к пролиферации и апоптозу клеток неба, повышая риск CLP. Сверхэкспрессия FGF8 из-за неправильной регуляции гена процессинга Gli может привести к клилиопатиям. Агнатия, порок развития нижней челюсти, часто является летальным заболеванием, которое возникает из-за отсутствия регуляторов BMP4 (ноггин и хордин), что приводит к высоким уровням передачи сигналов BMP4, что, в свою очередь, резко снижает передачу сигналов FGF8, увеличивая гибель клеток во время разрастания нижней челюсти. [15] Наконец, способность FGF8 регулировать пролиферацию клеток вызвала интерес к его влиянию на опухоли или плоскоклеточный рак. Методы нацеливания на ген CRISPR-cas9 в настоящее время изучаются, чтобы определить, являются ли они ключом к решению мутаций FGF8, связанных с заболеваниями полости рта.
Клиническое значение
Известно, что этот белок является фактором, поддерживающим андроген и независимый от закрепления рост опухолевых клеток молочной железы. Было показано, что сверхэкспрессия этого гена увеличивает рост опухоли и ангиогенез . Когда-то считалось, что экспрессия этого гена у взрослых людей ограничивается семенниками и яичниками, но была описана в нескольких системах органов. [16] Временной и пространственный паттерн экспрессии этого гена предполагает его функцию эмбрионального эпителиального фактора. Исследования гомологов мышей и кур выявляют роли в развитии среднего мозга и конечностей, органогенезе , гаструляции эмбриона и детерминации левой-правой оси. Альтернативный сплайсинг этого гена дает четыре варианта транскрипта. [6]
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000107831 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025219 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Уайт Р.А., Даулер Л.Л., Ангелони С.В., Пастор Л.М., Макартур, Калифорния (ноябрь 1995 г.). «Присвоение FGF8 хромосоме 10q25-q26 человека: мутации в FGF8 могут быть ответственны за некоторые типы акроцефалосиндактилии, связанные с этой областью». Геномика . 30 (1): 109–11. DOI : 10.1006 / geno.1995.0020 . PMID 8595889 .
- ^ а б в «Ген Entrez: фактор роста фибробластов 8 FGF8 (андроген-индуцированный)» .
- ^ Харрис WA, Санес DH, Рех TA (2011). Развитие нервной системы, третье издание . Бостон: Academic Press. С. 33–34. ISBN 978-0-12-374539-2.
- ^ Кроссли PH, Мартин GR (февраль 1995 г.). «Ген Fgf8 мыши кодирует семейство полипептидов и экспрессируется в областях, которые направляют рост и формирование паттерна в развивающемся эмбрионе» . Развитие . 121 (2): 439–51. PMID 7768185 .
- ^ Роща Э.А., Фукути-Симогори Т. (2003). «Создание карты области коры головного мозга». Ежегодный обзор нейробиологии . 26 : 355–80. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.26.041002.131137 . PMID 14527269 .
- ^ Ребсам А., Сейф И., Гаспар П. (октябрь 2002 г.). «Уточнение таламокортикальных ветвей и появление бочкообразных доменов в первичной соматосенсорной коре: исследование мышей с нормальным и нокаутом моноаминоксидазы а» . Журнал неврологии . 22 (19): 8541–52. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-19-08541.2002 . PMC 6757778 . PMID 12351728 .
- ^ а б Левандоски М., Солнце X, Мартин Г.Р. (декабрь 2000 г.). «Передача сигналов Fgf8 от AER важна для нормального развития конечностей». Генетика природы . 26 (4): 460–3. DOI : 10.1038 / 82609 . PMID 11101846 . S2CID 28105181 .
- ^ Moon AM, Capecchi MR (декабрь 2000 г.). «Fgf8 необходим для отрастания и формирования рисунка конечностей» . Генетика природы . 26 (4): 455–9. DOI : 10,1038 / 82601 . PMC 2001274 . PMID 11101845 .
- ^ Эдом-Вовард Ф, Боннин М, Дюпрез Д. (октябрь 2001 г.). «Транскрипты Fgf8 локализуются в сухожилиях во время эмбрионального развития конечностей цыпленка». Механизмы развития . 108 (1–2): 203–6. DOI : 10.1016 / s0925-4773 (01) 00483-X . PMID 11578876 . S2CID 16604609 .
- ^ Crossley PH, Minowada G, MacArthur CA, Martin GR (январь 1996 г.). «Роль FGF8 в индукции, инициировании и поддержании развития конечностей цыпленка». Cell . 84 (1): 127–36. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80999-х . PMID 8548816 . S2CID 14188382 .
- ^ а б в Хао И, Тан С., Юань И, Лю Р., Чен Кью (март 2019 г.). «Роль подсемейства FGF8 в эмбриогенезе и заболеваниях полости рта и челюстно-лицевой области (обзор)» . Международный журнал онкологии . 54 (3): 797–806. DOI : 10.3892 / ijo.2019.4677 . PMID 30628659 .
- ^ Эстьен А., Price CA (январь 2018 г.). «Семейство фактора роста фибробластов 8 в женском репродуктивном тракте» . Репродукция . 155 (1): R53 – R62. DOI : 10.1530 / REP-17-0542 . PMID 29269444 .
дальнейшее чтение
- Пауэрс Си-Джей, Маклески С.В., Веллштейн А. (сентябрь 2000 г.). «Факторы роста фибробластов, их рецепторы и сигнализация». Эндокринный рак . 7 (3): 165–97. CiteSeerX 10.1.1.323.4337 . DOI : 10,1677 / erc.0.0070165 . PMID 11021964 .
- Маттила MM, Härkönen PL (2007). «Роль фактора роста фибробластов 8 в росте и прогрессировании гормонального рака». Обзоры цитокинов и факторов роста . 18 (3–4): 257–66. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2007.04.010 . PMID 17512240 .
- Дестер Г (июнь 2007 г.). «Ретиноевая кислота, регулирующая часы сомитогенеза» . Исследование врожденных пороков. Часть C, Эмбрион сегодня . 81 (2): 84–92. DOI : 10.1002 / bdrc.20092 . PMC 2235195 . PMID 17600781 .
- Танака А., Миямото К., Мацуо Х., Мацумото К., Ёсида Х. (апрель 1995 г.). «Человеческий андроген-индуцированный фактор роста в клетках рака простаты и груди: его молекулярное клонирование и ростовые свойства» . Письма FEBS . 363 (3): 226–30. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (95) 00324-3 . PMID 7737407 . S2CID 35818377 .
- Джемел Дж., Горри М., Эрлих Дж. Д., Макартур, Калифорния (июль 1996 г.). «Структура и последовательность человеческого FGF8». Геномика . 35 (1): 253–7. DOI : 10.1006 / geno.1996.0349 . PMID 8661131 .
- Орниц Д.М., Сюй Дж., Колвин Дж. С., МакИвен Д. Г., МакАртур Калифорния, Кулиер Ф. и др. (Июнь 1996 г.). «Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. DOI : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . PMID 8663044 .
- Пэйсон Р.А., Ву Дж., Лю Й., Чиу И.М. (июль 1996 г.). «Ген FGF-8 человека локализуется на хромосоме 10q24 и подвергается индукции андрогеном в клетках рака груди». Онкоген . 13 (1): 47–53. PMID 8700553 .
- Гош А.К., Шанкар Д.Б., Шеклфорд Г.М., Ву К., Т'Анг А., Миллер Г.Дж. и др. (Октябрь 1996 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика альтернативных форм матричной РНК человека FGF8». Рост и дифференциация клеток . 7 (10): 1425–34. PMID 8891346 .
- Йошиура К., Лейсенс Нью-Джерси, Чанг Дж., Уорд Д., Мюррей Дж. К., Мюнке М. (октябрь 1997 г.). «Геномная структура, последовательность и картирование человеческого FGF8 без доказательств его роли в синдромах краниосиностоза / дефекта конечности». Американский журнал медицинской генетики . 72 (3): 354–62. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19971031) 72: 3 <354 :: AID-AJMG21> 3.0.CO; 2-R . PMID 9332670 .
- Chellaiah A, Yuan W, Chellaiah M, Ornitz DM (декабрь 1999 г.). «Картирование лиганд-связывающих доменов в молекулах рецептора химерного фактора роста фибробластов. Множественные области определяют специфичность связывания лиганда» . Журнал биологической химии . 274 (49): 34785–94. DOI : 10.1074 / jbc.274.49.34785 . PMID 10574949 .
- Лу Б.Б., Дарвиш К.К., Вайникка С.С., Саарикетту Дж. Дж., Вихко П. П., Хермонен Дж. Дж. И др. (Май 2000 г.). «Производство и характеристика внеклеточного домена рецептора 4 рекомбинантного человеческого фактора роста фибробластов». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 32 (5): 489–97. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (99) 00145-4 . PMID 10736564 .
- Сюй Дж., Лю З., Орниц Д.М. (май 2000 г.). «Временные и пространственные градиенты Fgf8 и Fgf17 регулируют пролиферацию и дифференцировку структур мозжечка средней линии». Развитие . 127 (9): 1833–43. PMID 10751172 .
- Танака С., Уео Х., Мафуне К., Мори М., Жезлы Дж. Р., Сугимачи К. (май 2001 г.). «Новая изоформа фактора роста фибробластов человека 8 индуцируется андрогенами и связана с прогрессированием карциномы пищевода». Пищеварительные заболевания и науки . 46 (5): 1016–21. DOI : 10,1023 / A: 1010753826788 . PMID 11341643 . S2CID 30175286 .
- Руохола Дж. К., Виитанен Т. П., Valve EM, Сеппянен Дж. А., Лопонен Н. Т., Кескитало Дж. Дж. И др. (Май 2001 г.). «Усиленная инвазия и рост опухоли клеток рака молочной железы человека MCF-7, сверхэкспрессирующих фактор роста фибробластов 8b». Исследования рака . 61 (10): 4229–37. PMID 11358849 .
- Маттила М.М., Руохола Д.К., Valve EM, Тасанен М.Дж., Сеппянен Я.А., Херкёнен П.Л. (май 2001 г.). «FGF-8b увеличивает ангиогенную способность и опухолевый рост регулируемых андрогенами клеток рака молочной железы S115» . Онкоген . 20 (22): 2791–804. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204430 . PMID 11420691 .
- Заммит К., Куп Р., Гомм Дж. Дж., Шуша С., Джонстон С. Л., Кумбс Р. К. (апрель 2002 г.). «Фактор роста фибробластов 8 экспрессируется на более высоких уровнях в груди человека в период лактации и при раке груди» . Британский журнал рака . 86 (7): 1097–103. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6600213 . PMC 2364190 . PMID 11953856 .
- Брондани В., Климкаит Т., Эгли Дж. М., Хами Ф. (июнь 2002 г.). «Промотор FGF8 обнаруживает уникальную регуляцию нелигандованного RARalpha». Журнал молекулярной биологии . 319 (3): 715–28. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00376-5 . PMID 12054865 .
- Gnanapragasam VJ, Robson CN, Neal DE, Leung HY (август 2002 г.). «Регулирование экспрессии FGF8 рецептором андрогенов при раке простаты человека» . Онкоген . 21 (33): 5069–80. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205663 . PMID 12140757 .
Внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме Каллмана
- Расположение человеческого гена FGF8 в браузере генома UCSC .
- Подробная информация о человеческом гене FGF8 в браузере генома UCSC .