Свободнорадикальное повреждение ДНК
Свободнорадикальное повреждение ДНК может происходить в результате воздействия ионизирующего излучения или радиомиметических [1] соединений. Повреждение ДНК в результате атаки свободных радикалов называется непрямым повреждением ДНК, поскольку образующиеся радикалы могут диффундировать по всему телу и поражать другие органы. Злокачественная меланома может быть вызвана непрямым повреждением ДНК, поскольку она обнаруживается в частях тела, не подвергающихся воздействию солнечного света. ДНК уязвима для радикальной атаки из-за очень лабильных водородов , которые могут быть удалены, и преобладания двойных связей в основаниях ДНК , к которым радикалы могут легко добавляться . [2]
Радиолиз внутриклеточной воды ионизирующим излучением приводит к образованию пероксидов , которые являются относительно стабильными предшественниками гидроксильных радикалов . 60-70% повреждений клеточной ДНК вызываются гидроксильными радикалами [3] , однако гидроксильные радикалы настолько реакционноспособны, что могут диффундировать только на один или два диаметра молекулы, прежде чем вступить в реакцию с клеточными компонентами. Таким образом, гидроксильные радикалы должны образовываться непосредственно рядом с нуклеиновыми кислотами , чтобы реагировать. Радиолиз воды создает перекиси, которые могут действовать как диффундирующие, латентные формы гидроксильных радикалов. Некоторые ионы металлов в непосредственной близости от ДНК генерируют гидроксильные радикалы из перекиси. [4]
Реакция Фентона приводит к образованию гидроксильных радикалов из перекиси водорода и катализатора железа (II). Железо(III) регенерируется по реакции Габера-Вейса . Переходные металлы со свободным координационным центром способны восстанавливать пероксиды до гидроксильных радикалов. [1] Считается, что железо является металлом, ответственным за создание гидроксильных радикалов, потому что в большинстве живых организмов оно присутствует в самой высокой концентрации из всех переходных металлов. [5] Реакция Фентона возможна, потому что переходные металлы могут существовать более чем в одной степени окисления, а их валентные электроны могут быть неспаренными, что позволяет им участвовать в одноэлектронных окислительно-восстановительных реакциях.
Создание гидроксильных радикалов с помощью катализа железом (II) важно, потому что железо (II) может находиться в координации с ДНК и, следовательно, в непосредственной близости от нее. Эта реакция позволяет перекиси водорода, образующейся при радиолизе воды, диффундировать к ядру и реагировать с железом (II) с образованием гидроксильных радикалов, которые, в свою очередь, реагируют с ДНК. Расположение и связывание железа (II) с ДНК может играть важную роль в определении субстрата и природы радикальной атаки на ДНК. В результате реакции Фентона образуются два типа окислителей: тип I и тип II. Оксиданты I типа умеренно чувствительны к пероксидам и этанолу. [5] Окислители типа I и типа II предпочтительно расщепляют определенные последовательности. [5]
Гидроксильные радикалы могут атаковать основу и основания ДНК дезоксирибозы, потенциально вызывая множество повреждений , которые могут быть цитотоксическими или мутагенными . Клетки разработали сложные и эффективные механизмы восстановления для устранения повреждений. В случае атаки свободных радикалов на ДНК репарация путем удаления основанийиспользуется механизм ремонта. Реакции гидроксильных радикалов с основной цепью сахара дезоксирибозы инициируются отрывом водорода от углерода дезоксирибозы, и преобладающим последствием является возможный разрыв цепи и высвобождение основания. Гидроксильный радикал реагирует с различными атомами водорода дезоксирибозы в порядке 5'H > 4'H > 3'H ≈ 2'H ≈ 1'H. Этот порядок реакционной способности аналогичен воздействию растворителя на водороды дезоксирибозы. [6]
Гидроксильные радикалы реагируют с основаниями ДНК посредством присоединения к богатым электронами пи-связям. Эти пи-связи в основаниях расположены между С5-С6 пиримидинов и N7-С8 у пуринов . [7] При добавлении гидроксильного радикала может образовываться множество стабильных продуктов. В целом радикальные гидроксильные атаки на фрагменты оснований не вызывают изменения сахаров или разрывов цепей, за исключением случаев, когда модификации лабилизируют N-гликозильную связь, позволяя образовываться безосновным участкам, которые подлежат бета-элиминированию.
