Меланома

Меланома
Другие названия	Злокачественная меланома
Меланома размером примерно 2,5 см (1 дюйм) на 1,5 см (0,6 дюйма).
Произношение	/ ˌ м ɛ л ə п oʊ м ə / ( слушать )
Специальность	Онкология и дерматология
Симптомы	Родинка увеличивается в размерах, имеет неровные края, изменение цвета, зуд или повреждение кожи . [1]
Причины	Ультрафиолетовое излучение (солнце, солярии ) [2]
Факторы риска	Семейный анамнез, много родинок, плохая иммунная функция [1]
Диагностический метод	Биопсия ткани [1]
Дифференциальная диагностика	Себорейный кератоз , лентиго , голубой невус , дерматофиброма [3]
Профилактика	Солнцезащитный крем , избегающий УФ-излучения [2]
Уход	Хирургия [1]
Прогноз	Пятилетняя выживаемость в США 99% (локализованная), 25% (распространенная) [4]
Частота	3,1 миллиона (2015) [5]
Летальные исходы	59 800 (2015) [6]

Меланома , также известная как злокачественная меланома , ^{[7] [8] [9]} - это тип рака кожи, который развивается из клеток , вырабатывающих пигмент, известных как меланоциты . ^[1] Меланомы обычно возникают на коже, но редко возникают во рту, кишечнике или глазах ( увеальная меланома ). ^{[1] [2]} У женщин они чаще всего возникают на ногах, а у мужчин - на спине. ^[2] Около 25% меланом развиваются из родинок . ^[2]Изменения родинки, которые могут указывать на меланому, включают увеличение размера, неровные края, изменение цвета, зуд или разрушение кожи . ^[1]

Основная причина меланомы - воздействие ультрафиолетового света (УФ) у людей с низким уровнем пигмента меланина в коже . ^{[2] [10]} УФ-свет может исходить от солнца или других источников, таких как устройства для загара . ^[2] Те, у кого много родинок, у кого-то в анамнезе есть родственники и слабая иммунная функция, подвергаются большему риску. ^[1] Ряд редких генетических заболеваний, таких как пигментная ксеродермия, также увеличивают риск. ^[11] Диагноз ставится на основании биопсии и анализа любого кожного поражения, имеющего признаки потенциально злокачественного новообразования. ^[1]

Использование солнцезащитного крема и избегание ультрафиолетового излучения может предотвратить меланому. ^[2] Лечение обычно заключается в хирургическом вмешательстве. ^[1] У тех, у кого рак немного больше, близлежащие лимфатические узлы могут быть проверены на распространение ( метастазирование ). ^[1] Большинство людей излечиваются, если не произошло распространение инфекции. ^[1] Для тех, у кого распространилась меланома, иммунотерапия , биологическая терапия , лучевая терапия или химиотерапия могут улучшить выживаемость. ^{[1] [12]} При лечении пятилетняя выживаемостьв Соединенных Штатах 99% - с локализованным заболеванием, 65% - с поражением лимфатических узлов и 25% - с отдаленным распространением. ^[4] Вероятность повторного возникновения или распространения меланомы зависит от ее толщины , скорости деления клеток и от того, разрушилась ли покрывающая кожа. ^[2]

Меланома - самый опасный вид рака кожи. ^[2] Во всем мире в 2012 году оно впервые произошло у 232 000 человек. ^[2] В 2015 г. насчитывалось 3,1 миллиона человек с активной болезнью, что привело к 59 800 смертельным исходам. ^{[5] [6] В} Австралии и Новой Зеландии самый высокий уровень заболеваемости меланомой в мире. ^[2] Высокие показатели также наблюдаются в Северной Европе и Северной Америке, а в Азии, Африке и Латинской Америке - реже. ^[2] В США меланома встречается примерно в 1,6 раза чаще у мужчин, чем у женщин. ^[13] Меланома стала более распространенной с 1960-х годов в районах, в основном населенных людьми европейского происхождения . ^{[2] [11]}

Признаки и симптомы [ править ]

Ранними признаками меланомы являются изменения формы или цвета существующих родинок или, в случае узловой меланомы , появление новой шишки в любом месте кожи. На более поздних стадиях родинка может чесаться , изъязвляться или кровоточить. Ранние признаки меланомы резюмируются мнемоническим символом «ABCDEF»: ^{[14] [15]}

• симметрия
• Порядки B (неправильные с краями и углами)
• С olour (пестрый)
• D iameter (более 6 мм (0,24  в ), о размере резинки карандаша)
• E с течением времени

Эта классификация не применяется к узловой меланоме, которая имеет свои собственные классификации: ^[16]

• E поднимается над поверхностью кожи
• F IRM на ощупь
• G гребля

Метастатическая меланома может вызывать неспецифические паранеопластические симптомы , включая потерю аппетита, тошноту , рвоту и усталость. Метастазирование (распространение) ранней меланомы возможно, но относительно редко: менее одной пятой меланомы, диагностированной на ранней стадии, становятся метастатическими. Метастазы в мозг особенно часто встречаются у пациентов с метастатической меланомой. ^[17] Он также может распространяться на печень, кости, брюшную полость или отдаленные лимфатические узлы.

Причина [ править ]

Меланомы обычно вызываются повреждением ДНК в результате воздействия ультрафиолетового света от солнца. Генетика тоже играет роль. ^{[18] [19]} Меланома также может возникать на участках кожи, мало подверженных воздействию солнца (например, во рту, подошвах ног, ладонях рук, областях гениталий). ^[20] Люди с синдромом диспластического невуса , также известным как семейная атипичная меланома с множественными родинками (FAMMM), подвержены повышенному риску развития меланомы. ^[21]

Наличие более пятидесяти родинок указывает на возможность возникновения меланомы с повышенным риском. Ослабленная иммунная система облегчает возникновение рака из-за ослабленной способности организма бороться с раковыми клетками. ^[18]

УФ-излучение [ править ]

Ультрафиолетовое излучение соляриев увеличивает риск меланомы. ^[22] Международное агентство по изучению рака считает , что кожевенная кровать «канцерогенная для человека» , и что люди , которые начинают с использованием устройств для загара в возрасте до тридцати лет, 75% более склонно к развитию меланомы. ^[23]

Те, кто работает в самолетах, также, по-видимому, подвержены повышенному риску, предположительно из-за большего воздействия ультрафиолета. ^[24]

Ультрафиолетовый свет UVB (длина волны от 315 до 280 нм) от солнца поглощается ДНК клеток кожи и приводит к такому типу прямого повреждения ДНК, который называется димерами циклобутан-пиримидина (CPD) . Тимин -thymine, цитозин -cytosine или цитозин-тимин димеров образованы соединением двух соседних пиримидиновых оснований в цепи ДНК. В некоторой степени аналогично UVB , UVA-свет (более длинные волны от 400 до 315 нм) от солнца или солярия также может напрямую поглощаться ДНК кожи (с примерно в 100-1000 раз меньшей эффективностью, чем поглощается UVB). ^[25]

Воздействие ультрафиолетового излучения (UVA и UVB) является одним из основных факторов развития меланомы. ^[26] Случайное чрезмерное пребывание на солнце (приводящее к « солнечным ожогам ») причинно связано с меланомой. ^[27] Меланома чаще всего встречается на спине у мужчин и на ногах у женщин (области периодического пребывания на солнце). Риск, по-видимому, сильно зависит от социально-экономических условий, а не от занятий в помещении или на улице; это чаще встречается у профессиональных и административных работников, чем у неквалифицированных рабочих. ^{[28] [29]} Другими факторами являются мутации или полная потеря генов-супрессоров опухолей . Использование лежаков(с глубоко проникающими лучами UVA) был связан с развитием рака кожи, включая меланому. ^[30]

Возможные важные элементы при определении риска включают интенсивность и продолжительность пребывания на солнце, возраст, в котором происходит воздействие солнца, и степень пигментации кожи . Заболеваемость меланомой, как правило, наиболее высока в странах, заселенных мигрантами из северной Европы, которые имеют большое количество прямого интенсивного солнечного света, к которому кожа поселенцев не приспособлена, особенно в Австралии. Воздействие в детстве является более важным фактором риска, чем воздействие во взрослом возрасте. Это видно из исследований миграции в Австралии. ^[31]

Наличие нескольких тяжелых солнечных ожогов увеличивает вероятность того, что в будущем солнечные ожоги перерастут в меланому из-за совокупного ущерба. ^[18] Солнце и солярии являются основными источниками УФ-излучения, которые увеличивают риск меланомы, а проживание вблизи экватора увеличивает воздействие УФ-излучения. ^[18]

Генетика [ править ]

Ряд редких мутаций, которые часто носят семейный характер, значительно повышают восприимчивость к меланоме. Несколько генов увеличивают риски. Некоторые редкие гены имеют относительно высокий риск возникновения меланомы; некоторые более распространенные гены, такие как ген MC1R , вызывающий рыжие волосы, имеют относительно меньший повышенный риск. Для поиска мутаций можно использовать генетическое тестирование .

Один класс мутаций затрагивает ген CDKN2A . Альтернативная мутация рамки считывания в этом гене приводит к дестабилизации р53 , фактора транскрипции, участвующего в апоптозе и в пятидесяти процентах случаев рака человека. Другая мутация в том же гене приводит к появлению нефункционального ингибитора CDK4 , циклин- зависимой киназы, которая способствует делению клеток . Мутации, вызывающие состояние кожи: пигментная ксеродермия.(XP) также увеличивают восприимчивость к меланоме. Эти мутации, разбросанные по всему геному, снижают способность клетки восстанавливать ДНК. Обе мутации CDKN2A и XP обладают высокой проникающей способностью (шансы носителя выразить фенотип высоки).

Семейная меланома (FAMMM) генетически гетерогенна ^[19], и локусы семейной меланомы появляются на плечах хромосом 1p, 9p и 12q. Множественные генетические события были связаны с патогенезом меланомы (развитием болезни). ^[32] Ген множественного опухолевого супрессора 1 (CDKN2A / MTS1) кодирует p16INK4a - низкомолекулярный белковый ингибитор циклин-зависимых протеинкиназ (CDK), локализованный в области p21 хромосомы 9 человека . ^[33] FAMMM обычно характеризуется наличием 50 или более комбинированных родинок в дополнение к семейному анамнезу меланомы. ^[20]Он передается аутосомно-доминантно и в основном связан с мутациями CDKN2A. ^[20] Люди, у которых есть FAMMM, ассоциированная с мутацией CDKN2A, имеют в 38 раз повышенный риск рака поджелудочной железы. ^[34]

Другие мутации несут меньший риск, но чаще встречаются в популяции. У людей с мутациями в гене MC1R вероятность развития меланомы в два-четыре раза выше, чем у людей с двумя копиями дикого типа (типичный неповрежденный тип). Мутации MC1R очень распространены; и у всех рыжеволосых людей есть мутировавшая копия. ^{[ необходима цитата ]} Мутация гена MDM2 SNP309 связана с повышенным риском для молодых женщин. ^[35]

Fair- и рыжеволосые люди, лица с множественными атипичных невусов или диспластических невусов и лиц , родившиеся с гигантскими врожденными меланоцитарных невусов подвергаются повышенному риску. ^[36]

Семейный анамнез меланомы значительно увеличивает риск для человека, потому что мутации в нескольких генах были обнаружены в семьях, склонных к меланоме. ^[37] Люди с одной меланомой в анамнезе имеют повышенный риск развития второй первичной опухоли. ^[38]

Светлая кожа является результатом меньшего количества меланина в коже, что означает меньшую защиту от УФ-излучения. ^[18] Семейный анамнез может указывать на генетическую предрасположенность к меланоме. ^[18]

Патофизиология [ править ]

Самая ранняя стадия меланомы начинается, когда меланоциты начинают неконтролируемый рост. Меланоциты находятся между внешним слоем кожи ( эпидермисом ) и следующим слоем ( дермой ). Эта ранняя стадия заболевания называется фазой радиального роста, когда опухоль имеет толщину менее 1 мм и распространяется на уровне базального эпидермиса. ^[39] Поскольку раковые клетки еще не достигли более глубоких кровеносных сосудов кожи, очень маловероятно, что эта ранняя стадия меланомы распространится на другие части тела. Если на этой стадии обнаруживается меланома, ее обычно можно полностью удалить хирургическим путем.

Когда опухолевые клетки начинают двигаться в другом направлении - вертикально вверх в эпидермис и в сосочковый слой дермы, поведение клеток резко меняется. ^[40]

Следующим шагом в эволюции является инвазивная фаза радиального роста, в которой отдельные клетки начинают приобретать инвазивный потенциал. С этого момента меланома может распространяться. В глубине Breslow в поражении, как правило , менее 1 мм (0,04  в ), в то время как уровень Кларка , как правило , 2.

Следующая фаза вертикального роста (VGP) - это инвазивная меланома. Опухоль становится способной прорастать в окружающие ткани и может распространяться по телу через кровеносные или лимфатические сосуды . Толщина опухоли, как правило , больше , чем 1 мм (0,04  в ), и опухоль включает в себя более глубокие части дермы.

Хозяин вызывает иммунологическую реакцию против опухоли во время VGP ^{[41], о} чем судят по присутствию и активности лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL). Эти клетки иногда полностью разрушают первичную опухоль; это называется регрессией, которая является последней стадией развития. В некоторых случаях первичная опухоль полностью разрушается и обнаруживается только метастатическая опухоль. Около 40% меланом человека содержат активирующие мутации, влияющие на структуру белка B-Raf , что приводит к конститутивной передаче сигналов через путь киназы Raf к MAP . ^[42]

Оскорбление, распространенное при большинстве видов рака, - это повреждение ДНК . ^[43] УФА-свет в основном вызывает димеры тимина . ^[44] UVA также продуцирует активные формы кислорода, которые вызывают другие повреждения ДНК, в первую очередь одноцепочечные разрывы, окисленные пиримидины и окисленный пурин- 8-оксогуанин (мутагенное изменение ДНК) на 1/10, 1/10 и 1/3 частоты УФА-индуцированных димеров тимина соответственно.

При отсутствии репарирования фотопродукты CPD могут приводить к мутациям из-за неточного синтеза трансфузии во время репликации или репарации ДНК. Наиболее частыми мутациями из-за неточного синтеза прошлых CPD являются переходные мутации из цитозина в тимин (C> T) или CC> TT . Их обычно называют мутациями УФ-отпечатков пальцев , поскольку они являются наиболее специфической мутацией, вызванной УФ-излучением, часто обнаруживаемой на коже, подвергающейся воздействию солнечных лучей, но редко обнаруживаемой во внутренних органах. ^[45] Ошибки в репарации ДНК фотопродуктов УФ-излучения или неточный синтез этих фотопродуктов также могут приводить к делециям, вставкам и хромосомным транслокациям .

Были секвенированы полные геномы 25 меланом. ^[46] В среднем на геном меланомы было обнаружено около 80 000 мутировавших оснований (в основном переходы C> T) и около 100 структурных перестроек. Это намного больше, чем примерно 70 мутаций в поколениях (от родителей к детям). ^{[47] [48]} Среди 25 меланом, около 6000 белок-кодирующих генов были миссенс , нонсенс , или мутация сайта сплайсинга. Также были секвенированы и проанализированы транскриптомы более 100 меланом. Почти 70% всех генов, кодирующих белок человека, экспрессируются в меланоме. Большинство этих генов также экспрессируются в других нормальных и раковых тканях, причем около 200 генов демонстрируют более специфический паттерн экспрессии при меланоме по сравнению с другими формами рака. Примерами генов, специфичных для меланомы, являются тирозиназа , MLANA и PMEL . ^{[49] [50]}

УФ - излучение вызывает повреждения в ДНК клеток, как правило , тимина димеризации, который когда неотремонтированный может создать мутации в клеточных генов . Этот сильный мутагенный фактор делает кожную меланому типом опухоли с наибольшим количеством мутаций. ^[51] Когда клетка делится , эти мутации передаются новым поколениям клеток. Если мутации происходят в протоонкогенах или генах-супрессорах опухоли , скорость митоза в несущих мутации клетках может стать неконтролируемой, что приведет к образованию опухоли.. Данные пациентов предполагают, что аномальные уровни активирующего фактора транскрипции в ядре клеток меланомы связаны с повышенной метастатической активностью клеток меланомы; ^{[52] [53] [54]} исследования рака кожи на мышах, как правило, подтверждают роль активации фактора транскрипции-2 в прогрессировании рака. ^{[55] [56]}

Также могут быть задействованы раковые стволовые клетки . ^[57]

Генные мутации [ править ]

Крупномасштабные исследования, такие как Атлас генома рака , охарактеризовали повторяющиеся соматические изменения, вероятно, способствующие возникновению и развитию меланомы кожи. ^[58]

Наиболее частая мутация встречается в 600-м кодоне BRAF (50% случаев). BRAF обычно участвует в росте клеток, и эта специфическая мутация делает белок конститутивно активным и независимым от нормальной физиологической регуляции, что способствует росту опухоли. ^[59] Гены RAS ( NRAS , HRAS и KRAS ) также периодически мутируют (30% случаев TCGA), и мутации в 61-м или 12-м кодонах вызывают онкогенную активность. Мутации с потерей функции часто влияют на гены-супрессоры опухолей, такие как NF1 , TP53 и CDKN2A . Другие онкогенные изменения включают слияние различных киназ, таких как BRAF,^[60] RAF1, ^[61] ALK, RET, ROS1, NTRK1., ^[62] NTRK3 ^[63] и MET ^[64] Мутации BRAF, RAS, NF1 и слияния киназ замечательно исключают друг друга, поскольку они встречаются в разных подмножествах пациентов. Таким образом, оценка статуса мутации может улучшить стратификацию пациентов и предоставить информацию для таргетной терапии со специфическими ингибиторами.

В некоторых случаях (3-7%) мутированные версии BRAF и NRAS подвергаются амплификации числа копий . ^[58]

Диагноз [ править ]

Наиболее распространенный метод подозрения на меланому - это осмотр исследуемой области. ^[65] Родинки неправильной формы или цвета обычно рассматриваются как кандидаты. Для выявления меланом (и увеличения выживаемости) рекомендуется научиться распознавать их (см. Мнемонику «ABCDE» ), регулярно проверять родинки на предмет изменений (форма, размер, цвет, зуд или кровотечение) и консультироваться с квалифицированным врачом, когда появляется кандидат. ^{[66] [67]}

Однако многие меланомы представляют собой очаги диаметром менее 6 мм; и все меланомы являются злокачественными, когда они сначала появляются в виде маленькой точки. Врачи обычно исследуют все родинки, в том числе и диаметром менее 6 мм. Себорейный кератоз может соответствовать некоторым или всем критериям ABCD и может приводить к ложным тревогам . Врачи обычно могут отличить себорейный кератоз от меланомы при осмотре или дерматоскопии . ^{[ необходима цитата ]}

Некоторые выступают за замену увеличения эволюцией. Безусловно, родинки, которые меняются и развиваются, будут проблемой. В качестве альтернативы некоторые практикующие предпочитают возвышение. Подъем может помочь идентифицировать меланому, но отсутствие поднятия не означает, что поражение не является меланомой. Большинство меланом в США обнаруживаются до того, как они увеличиваются. К тому времени, когда заметен подъем, они могут перейти в более опасную инвазивную стадию. ^{[ необходима цитата ]}

Личный осмотр подозрительных поражений кожи более точен, чем визуальный осмотр изображений подозрительных кожных поражений. ^[68] При использовании обученными специалистами дерматоскопия более полезна для выявления злокачественных новообразований, чем использование только невооруженного глаза. ^[69] Отражательная конфокальная микроскопия может иметь лучшую чувствительность и специфичность, чем дерматоскопия, при диагностике кожной меланомы, но для подтверждения этого результата необходимы дополнительные исследования. ^[70]

• Меланома при биопсии кожи с окрашиванием H&E - в этом случае может указываться распространяющаяся поверхностная меланома.

• Лимфатический узел с почти полным замещением метастатической меланомой. Коричневый пигмент - это очаговое отложение меланина.

• дерматоскоп

• Злокачественная меланома заднего правого бедра

• Меланома in situ, вершина скальпа отмечена для биопсии

• Злокачественная меланома in situ, развивающаяся, правая ключица отмечена для биопсии

• Злокачественная меланома, вершина черепа отмечена для биопсии

• Злокачественная меланома правого медиального бедра, отмеченная для биопсии

• Злокачественная меланома, правое заднее плечо, обведенное для биопсии

• Злокачественная меланома, левое предплечье отмечено для биопсии

• Злокачественная меланома после иссечения левого предплечья с ушиванием кисетной нити

• Меланома in situ, правый лоб отмечен для биопсии

• Меланома in situ, изображение дерматоскопа, правый лоб отмечен для биопсии

• Злокачественная меланома in situ, развивающаяся, медиальный правый висок с прилегающей сальной гиперплазией, латеральный

• Злокачественная меланома in situ, левое переднее плечо, отмеченное для биопсии

• Злокачественная меланома in situ, правое переднее плечо, отмеченное для биопсии

• Злокачественная меланома in situ, левое верхнее внутреннее плечо

• Злокачественная меланома in situ, отмеченная для биопсии, левое предплечье

• Злокачественная меланома in situ, правый верхний медиальный отдел спины, отмечена для биопсии

• Злокачественная меланома средней части лобной части черепа

• Злокачественная меланома, левая середина спины, отмеченная для биопсии

• Злокачественная меланома, левая середина спины, отмеченная для биопсии с помощью дерматоскопа

• Макропатология метастазов меланомы, которая в подавляющем большинстве случаев является пигментно-образующей, что придает ей темный вид.

Гадкий утенок [ править ]

Один из способов - это « знак гадкого утенка ». ^[71] Произведена корреляция общих характеристик поражения. Повреждения, которые отличаются от обычных характеристик, помечаются как «Гадкий утенок», и требуется дальнейшее профессиональное обследование. Знак « Красная Шапочка » ^[71] предполагает, что у людей со светлой кожей и светлыми волосами могут быть трудно диагностируемые амеланотические меланомы . При обследовании таких людей требуется особая осторожность, поскольку у них могут быть множественные меланомы и тяжелые диспластические невусы . Для обнаружения «гадких утят» необходимо использовать дерматоскоп, так как многие меланомы у этих людей напоминают немеланомы или считаются таковыми.волки в овечьей шкуре » ^{[72]. У} этих светлокожих людей часто бывают слегка пигментированные или амеланотические меланомы, которые не проявляют легко наблюдаемых изменений цвета и вариаций. Их границы часто нечеткие, что затрудняет визуальную идентификацию без дерматоскопа.

Амеланотические меланомы и меланомы, возникающие у людей со светлой кожей, очень трудно обнаружить, поскольку они не проявляют многих характеристик правила ABCD, нарушают знак «Гадкий утенок» и их трудно отличить от рубцов от угревой сыпи, укусов насекомых, дерматофибром. , или лентигины .

Биопсия [ править ]

После визуального осмотра и дерматоскопического исследования ^[72] или с помощью диагностических инструментов in vivo, таких как конфокальный микроскоп, врач может провести биопсию подозрительной родинки. Биопсия кожи проводится под местной анестезией часто требуется для оказания помощи в принятии или подтверждения диагноза и определении степени тяжести. Эллиптическая эксцизионная биопсия может удалить опухоль с последующим гистологическим анализом и оценкой по шкале Бреслоу. Послеоперационная биопсия, такая как пункционная биопсия , обычно противопоказана при подозрении на меланому из-за возможности ошибки выборки ^[73] или местной имплантации, вызывающей неправильную оценку толщины опухоли. ^[74][75] Однако опасения, что такие биопсии могут увеличить риск метастазирования, кажутся необоснованными. ^{[76] [77]}

Фотосъемка всего тела, которая включает фотографическое документирование максимально возможной поверхности тела, часто используется во время наблюдения за пациентами из группы высокого риска. Сообщается, что этот метод обеспечивает раннее обнаружение и обеспечивает рентабельный подход (с любой цифровой камерой), но его эффективность подвергается сомнению из-за его неспособности обнаруживать макроскопические изменения. ^[65] Этот метод диагностики следует использовать в сочетании с дерматоскопической визуализацией (а не в качестве замены), при этом сочетание обоих методов дает чрезвычайно высокие показатели обнаружения.

Гистопатологические типы [ править ]

Меланома - это разновидность нейроэктодермального новообразования . ^[78] Существует четыре основных типа меланомы: ^[79]

Другие гистопатологические типы:

• Меланома слизистой оболочки ; Когда меланома возникает на слизистых оболочках .
• Десмопластическая меланома
• Меланома с небольшими невусоподобными клетками
• Меланома с особенностями невуса шпица
• Увеальная меланома
• Меланома влагалища
• Полиповидная меланома , подкласс узловой меланомы.

На месте или инвазивно [ править ]

Меланома in situ не вышла за пределы базальной мембраны , тогда как инвазивная меланома распространилась за ее пределы.

Некоторые гистопатологические типы меланомы по своей природе инвазивны, в том числе узловая меланома и меланома злокачественного лентиго , где аналогом меланомы in situ злокачественного лентиго является злокачественное лентиго . ^[82] Злокачественное лентиго иногда классифицируется как очень ранняя меланома ^[83], а иногда и как предшественник меланомы. ^[84]

Распространяющиеся поверхностные меланомы и акральные лентигинозные меланомы могут быть либо in situ, либо инвазивными ^[85], но акральные лентигинозные меланомы почти всегда инвазивны. ^[86]

Постановка [ править ]

Дополнительную информацию о стадиях рака можно найти на сайте TNM .

Метастатические меланомы можно обнаружить с помощью рентгеновских лучей, компьютерной томографии, МРТ, ПЭТ и ПЭТ / КТ, ультразвука, тестирования ЛДГ и фотоакустического обнаружения. ^[87] Тем не менее, отсутствуют доказательства точности постановки людей с меланомой с помощью различных методов визуализации. ^[88]

Стадии меланомы согласно AJCC , 8-е издание: ^[89]

• TX: толщина первичной опухоли не может быть оценена (например, диагностика путем выскабливания)
• T0: Нет признаков первичной опухоли (например, неизвестной первичной или полностью регрессивной меланомы)

Для стадий 1 и 2 требуется класс N (лимфатический узел):

• N0 - Региональных метастазов нет. ^[89]

На стадиях 1, 2 и 3 требуется M (статус метастазов):

• M0 : Нет признаков отдаленных метастазов.

Старые системы включают « уровень Кларка » и « глубину Бреслоу », количественно определяющие микроскопическую глубину инвазии опухоли.

Лаборатория [ править ]

Тесты на лактатдегидрогеназу (ЛДГ) часто используются для скрининга метастазов , хотя многие пациенты с метастазами (даже в конечной стадии) имеют нормальный уровень ЛДГ; чрезвычайно высокий уровень ЛДГ часто указывает на метастатическое распространение болезни в печень.

Пациентам с диагнозом меланома обычно делают рентген грудной клетки и тест на ЛДГ, а в некоторых случаях КТ , МРТ , ПЭТ и / или ПЭТ / КТ сканирование. Биопсия сторожевого лимфатического узла и обследование лимфатических узлов также выполняются у пациентов, чтобы оценить распространение на лимфатические узлы. Диагноз меланомы подтверждается наличием белкового маркера S-100 .

HMB-45 представляет собой моноклональное антитело, которое реагирует против антигена, присутствующего в меланоцитарных опухолях, таких как меланомы. Он используется при анатомической патологии как маркер таких опухолей. Антитело генерировали к экстракту меланомы. Он положительно реагирует на меланоцитарные опухоли, но не на другие опухоли, тем самым демонстрируя специфичность и чувствительность. Антитело также положительно реагирует на клетки соединительного невуса, но не на внутрикожные невусы, и на меланоциты плода, но не на нормальные меланоциты взрослого человека.

HMB-45 не реагирует почти со всеми немеланомными злокачественными новообразованиями человека, за исключением редких опухолей, демонстрирующих признаки меланогенеза (например, пигментированная шваннома, светлоклеточная саркома) или опухолей, связанных с комплексом туберозного склероза (ангиомиолипома и лимфангиомиома).

Профилактика [ править ]

Нет никаких доказательств, подтверждающих или опровергающих скрининг взрослого населения на злокачественную меланому. ^[90]

Ультрафиолетовое излучение [ править ]

Сведение к минимуму воздействия источников ультрафиолетового излучения (солнце и шезлонги) ^[91], соблюдение мер защиты от солнца и ношение солнцезащитной одежды (рубашки с длинными рукавами, длинные брюки и шляпы с широкими полями) могут обеспечить защиту.

Когда-то считалось, что использование искусственного света для загара помогает предотвратить рак кожи, но на самом деле это может привести к увеличению числа случаев меланомы. ^[92]

УФ-лампы для ногтей, которые используются в маникюрных салонах для сушки лака для ногтей, являются еще одним распространенным и широко распространенным источником УФ-излучения, которого можно избежать. ^{[93] [94]} Хотя риск развития рака кожи из-за использования УФ-лампы для ногтей невелик, все же рекомендуется надевать перчатки без пальцев и / или наносить солнцезащитный крем SPF 30 или выше на руки перед использованием УФ-лампы для ногтей. ^{[93] [94]}

Организм использует ультрафиолетовый свет для выработки витамина D, поэтому необходимо сбалансировать получение достаточного количества солнечного света для поддержания здорового уровня витамина D и снижения риска меланомы; для выработки витамина D в течение дня организму требуется около получаса солнечного света, и это примерно столько же времени, сколько требуется людям со светлой кожей, чтобы получить солнечный ожог. Воздействие солнечного света может быть прерывистым, а не единовременным. ^[95]

Солнцезащитный крем [ править ]

Солнцезащитный крем , по-видимому, эффективен в предотвращении меланомы. ^{[2] [10]} В прошлом рекомендовалось использовать солнцезащитные кремы с солнцезащитным фактором (SPF) 50 или выше на открытых участках; поскольку более старые солнцезащитные кремы более эффективно блокируют УФА с более высоким SPF. ^[96] В настоящее время новые солнцезащитные ингредиенты ( авобензон , оксид цинка и диоксид титана ) эффективно блокируют как UVA, так и UVB даже при более низком SPF. Солнцезащитный крем также защищает от плоскоклеточного рака , другого рака кожи. ^[97]

Высказывались опасения, что солнцезащитный крем может создать ложное чувство защиты от солнечных лучей. ^[98]

Лекарства [ править ]

Обзор 2005 года обнаружил предварительные доказательства того, что статины и фибраты могут снизить риск меланомы. ^[99] Обзор 2006 г., однако, не подтвердил никаких преимуществ. ^[100]

Лечение [ править ]

Подтверждение клинического диагноза проводится биопсией кожи . Обычно за этим следует более широкое иссечение рубца или опухоли. В зависимости от стадии может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла . Разногласия существуют вокруг доказательств пробной биопсии сторожевого лимфатического узла; ^[101] с неясными доказательствами пользы по состоянию на 2015 год. ^[102] Лечение запущенной злокачественной меланомы проводится с применением многопрофильного подхода.

Хирургия [ править ]

Эксцизионная биопсия может удалить опухоль, но часто требуется дальнейшее хирургическое вмешательство, чтобы снизить риск рецидива. Стандартным является полное хирургическое иссечение с адекватными хирургическими границами и оценка наличия выявляемых метастазов наряду с краткосрочным и долгосрочным наблюдением. Часто это делается путем широкого местного иссечения (WLE) с полями 1–2 см (0,4–0,8 дюйма). При лечении меланомы in-situ и злокачественных лентиго используются более узкие хирургические поля, обычно 0,2–0,5 см (0,1–0,2 дюйма). Многие хирурги считают 0,5 см (0,2 дюйма) стандартом лечения для стандартного удаления меланомы на месте ^[103], но 0,2 см (0,1 дюйма) поля может быть приемлемым для хирургии с контролируемым краем ( операция Мооса)., или двухлопастная техника с контролем маржи). Широкое иссечение направлено на снижение частоты рецидивов опухоли на месте первоначального поражения. Это обычная картина неэффективности лечения меланомы. Значительные исследования были направлены на выяснение подходящих границ для удаления с общей тенденцией к менее агрессивному лечению в течение последних десятилетий. ^[104] Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований 2009 г. обнаружил небольшую разницу в показателях выживаемости в пользу широкого удаления первичных кожных меланом, но эти результаты не были статистически значимыми. ^[105]

Сообщалось о том, что после операции Мооса показатель излечения составляет всего 77% ^[106] и достигает 98,0% для меланомы in-situ. ^[107] CCPDMA и операция с контролируемым периферическим краем «двойным скальпелем» эквивалентна операции Мооса по эффективности при этом «внутриэпителиальном» типе меланомы.

Меланомы, которые распространяются, обычно попадают в лимфатические узлы в области опухоли, прежде чем распространяться в другом месте. Попытки улучшить выживаемость за счет хирургического удаления лимфатических узлов ( лимфаденэктомия ) были связаны со многими осложнениями, но без общего улучшения выживаемости. Недавно была разработана методика биопсии сторожевого лимфатического узла , чтобы уменьшить осложнения операции на лимфатическом узле, одновременно позволяя оценить поражение узлов опухолью. ^[108]

Биопсия сторожевых лимфатических узлов - широко используемая процедура при лечении меланомы кожи. ^{[109] [110]}

Ни биопсия сторожевого лимфатического узла, ни другие диагностические тесты не должны выполняться для оценки ранней тонкой меланомы, включая меланому in situ, меланому T1a или меланому T1b ≤ 0,5 мм. ^{[111] У} людей с этими заболеваниями маловероятно распространение рака на лимфатические узлы или где-либо еще, а 5-летняя выживаемость составляет 97%. ^[111] Из-за этих соображений биопсия сторожевого лимфатического узла считается для них ненужной медицинской помощью . ^[111] Кроме того, базовые анализы крови и рентгенографические исследования не должны проводиться только на основе выявления этого вида меланомы, поскольку существуют более точные тесты для выявления рака, и эти тесты имеют высокий уровень ложноположительных результатов. ^[111]Чтобы потенциально исправить ложноположительные результаты, профилирование экспрессии генов может использоваться в качестве вспомогательного тестирования для неоднозначных и небольших поражений. ^{[112] [113]}

Биопсия сторожевого лимфатического узла выполняется часто, особенно при опухолях T1b / T2 +, опухолях слизистой оболочки, меланоме глаза и опухолях конечностей. ^{[ необходима цитата ]} Выполняется процесс, называемый лимфосцинтиграфией, в котором радиоактивный индикатор вводится в место опухоли для локализации сторожевого узла (ов). Дальнейшая точность достигается с помощью синего индикаторного красителя , и проводится операция по биопсии узла (ов). Рутинный гематоксилин и эозин (Н & Е) и иммунопероксидазное окрашивание будет достаточно , чтобы исключить участие узла. Полимеразной цепной реакции(ПЦР) тесты на узлах, обычно выполняемые для проверки включения в клинические испытания, теперь демонстрируют, что у многих пациентов с отрицательным сигнальным лимфатическим узлом на самом деле было небольшое количество положительных клеток в своих узлах. В качестве альтернативы может быть выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия, которая часто используется для исследования новообразований.

Если лимфатический узел положительный, в зависимости от степени распространения лимфатических узлов, часто выполняется радикальная лимфодиссекция. Если заболевание полностью удалено, пациенту будет предложена адъювантная терапия. Эксцизионная биопсия кожи - метод выбора. Здесь предполагаемое поражение полностью удаляется с адекватным (но минимальным, обычно 1 или 2 мм) эллипсом окружающей кожи и тканей. ^[114] Чтобы избежать нарушения местного лимфодренажа, предпочтительный хирургический край для начальной биопсии должен быть узким (1 мм). Биопсия должна включать эпидермальный, дермальный и подкожный слои кожи. Это позволяет гистопатологу определить толщину меланомы с помощью микроскопического исследования. Это описываетсяТолщина Бреслоу (измеряется в миллиметрах). Однако для крупных поражений, таких как подозрение на злокачественное лентиго, или при поражениях в хирургически сложных областях (лицо, пальцы ног, пальцы рук, веки) небольшая пункционная биопсия в репрезентативных областях даст адекватную информацию и не помешает окончательной стадии или определению глубины. . Ни при каких обстоятельствах первоначальная биопсия не должна включать окончательный хирургический край (0,5 см, 1,0 см или 2 см), поскольку неправильный диагноз может привести к чрезмерному рубцеванию и болезненности.из процедуры. Первоначальное иссечение большого размера нарушит местный лимфодренаж и может повлиять на дальнейшее удаление лимфатических узлов под контролем лимфангиограммы. Небольшую пункционную биопсию можно использовать в любое время, когда по материальным и личным причинам пациент отказывается от более инвазивной эксцизионной биопсии. Небольшие пункционные биопсии минимально инвазивны и быстро заживают, обычно без заметных рубцов.

Добавить к лечению [ править ]

При меланоме высокого риска может потребоваться адъювантное лечение , хотя отношение к нему в разных странах разное. В Соединенных Штатах большинство пациентов с хорошим здоровьем в течение года начинают лечение высокими дозами интерферона , которое имеет серьезные побочные эффекты, но может немного улучшить прогноз пациента. ^[115] Однако в рекомендациях Британской ассоциации дерматологов по меланоме указано, что интерферон не рекомендуется в качестве стандартного вспомогательного лечения меланомы. ^[116] Метаанализ 2013 года показал, что добавление интерферона альфа увеличивает безрецидивную и общую выживаемость у людей с меланомой кожи II-III стадии AJCC TNM. ^[117]Метаанализ 2011 года показал, что интерферон может продлить время до того, как меланома вернется, но увеличивает выживаемость всего на 3% через 5 лет. Неприятные побочные эффекты также сильно снижают качество жизни. ^[118]

В Европе интерферон обычно не используется вне рамок клинических испытаний. ^{[119] [120]}

Химиотерапия [ править ]

Химиотерапия препараты , такие как Дакарбазин были основой метастатического лечения меланомы со времени утверждения FDA в 1975 году , однако, его эффективность с точки зрения выживания никогда не была доказана в РКИ . ^[121]

Установлено, что у людей с местнораспространенными злокачественными новообразованиями кожи и саркомой изолированная инфузия конечностей (ГПЗ) является минимально инвазивной и хорошо переносимой процедурой проведения регионарной химиотерапии. ^{[122] [123]}

Таргетная терапия [ править ]

Клетки меланомы имеют мутации, которые позволяют им выживать и бесконечно расти в организме. ^[121] Таргетная терапия с использованием малых молекул работает путем блокирования генов, участвующих в путях пролиферации и выживания опухолей. ^[121] Основными видами лечения являются ингибиторы BRAF, C-Kit и NRAS . ^[124] Эти ингибиторы действуют, чтобы ингибировать нисходящие пути, участвующие в пролиферации клеток и развитии опухолей из-за специфических генных мутаций. ^[125] Людей можно лечить низкомолекулярными целевыми ингибиторами, если они положительны на конкретную мутацию. ^[121] Ингибиторы BRAF , такие как вемурафениб и дабрафениб.и ингибитор MEK траметиниб являются наиболее эффективными и одобренными препаратами для лечения меланомы, положительной по BRAF. ^{[126] [121]} Опухоли меланомы могут развить резистентность во время терапии, что может сделать терапию неэффективной, но сочетание использования ингибиторов BRAF и MEK может вызвать быстрый и продолжительный ответ на терапию меланомой. ^[127]

Ряд методов лечения улучшает выживаемость по сравнению с традиционной химиотерапией. ^[121] Биохимиотерапия (химиотерапия цитокинами IL-2 и IFN-α) в сочетании с ингибиторами BRAF улучшила выживаемость людей с BRAF-положительной меланомой. ^[121] Сама по себе биохимиотерапия не улучшала общую выживаемость и имела более высокую токсичность, чем химиотерапия. ^[121] Комбинация нескольких химиотерапевтических агентов (полихимиотерапия) не улучшила выживаемость по сравнению с монохимиотерапией. ^[121] Таргетная терапия приводит к относительно короткому времени выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП). Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом дает 3-летнюю ВБП 23% и 5-летнюю ВБП 13%. ^[128]

Иммунотерапия [ править ]

Иммунотерапия направлена ​​на стимулирование иммунной системы человека против опухоли за счет повышения собственной способности организма распознавать и уничтожать раковые клетки. ^[129]   Текущий подход к лечению меланомы с помощью иммунотерапии включает три широкие категории лечения, включая цитокины , ингибиторы иммунных контрольных точек и перенос адоптивных клеток . ^[129] Эти варианты лечения чаще всего используются у людей с метастатической меланомой и значительно улучшают общую выживаемость. ^[121] Однако эти методы лечения часто бывают дорогостоящими. Например, лечение одним ингибитором иммунных контрольных точек, пембролизумабом , стоит от 10 000 до 12 000 долларов США за разовую дозу , вводимую каждые 3 недели.^[130]

Цитокиновая терапия, применяемая при меланоме, включает IFN-a и IL-2 . ^[131]  ИЛ-2 ( пролейкин ) был первым новым препаратом, одобренным (1990 Европа, 1992 США) для лечения метастатической меланомы за 20 лет. ^{[ необходима цитата ]} IL-2 может дать возможность полной и продолжительной ремиссии этого заболевания у небольшого процента людей с меланомой. ^[132]  Внутрипочвенный IL-2 при транзитных метастазах имеет высокий уровень полного ответа от 40 до 100%. ^[126]  Точно так же IFN-α продемонстрировал лишь умеренное улучшение выживаемости и высокую токсичность, что ограничивает его использование в качестве самостоятельной терапии. ^[121][131]

Ингибиторы иммунных контрольных точек включают моноклональные антитела против CTLA-4 ( ипилимумаб и тремелимумаб ), агонисты толл-подобных рецепторов (TLR), агонисты CD40 , анти- PD-1 ( пембролизумаб , пидилизумаб и ниволумаб ) и антитела PD-L1 . ^{[129] [131]} Данные свидетельствуют о том, что антитела против PD-1 более эффективны, чем антитела против CTLA4, с меньшей системной токсичностью. ^[121] Пятилетняя выживаемость без прогрессирования при иммунотерапии пембролизумабом составляет 21%. ^[128]Терапевтический подход, включающий комбинацию различных методов лечения, улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с лечением отдельными иммунотерапевтическими препаратами. ^[121]

Текущие исследования направлены на лечение путем переноса адаптивных клеток . ^[133]  Перенос адоптивных клеток относится к применению предварительно стимулированных, модифицированных Т-клеток или дендритных клеток и в настоящее время используется для минимизации осложнений, возникающих при реакции «трансплантат против хозяина» . ^{[131] [134]}

Лентиго злокачественное [ править ]

Стандартное иссечение все еще выполняется большинством хирургов. К сожалению, частота рецидивов чрезвычайно высока (до 50%). Это связано с нечетким видимым хирургическим краем и расположением поражений на лице (что часто вынуждает хирурга использовать узкий хирургический край). Используемая узкая хирургическая граница в сочетании с ограничениями стандартной методики «хлебного хлеба» фиксированной гистологии тканей - приводит к высокому уровню «ложноотрицательных» ошибок и частым рецидивам. Контроль маржи (периферийных полей) необходим для исключения ложноотрицательных ошибок. Если хлеб буханкарасстояние от секций должно приближаться к 0,1 мм, чтобы обеспечить приближение метода к полному контролю маржи. Мета-анализ литературы, проведенный в 2014 году, не выявил рандомизированных контролируемых испытаний хирургических вмешательств для лечения злокачественного лентиго или меланомы на месте, хотя хирургическое вмешательство является наиболее широко используемым методом лечения. ^[135]

Операция Мооса была проведена с показателем излечения, которое, по сообщениям другого автора, составляет всего 77% ^[106], а уровень излечения достигает 95%. ^[107] Метод контролируемого иссечения периферического края «двойным скальпелем» приближается к методу Мооса в контроле края, но требует от патолога, хорошо знакомого со сложностью управления вертикальным краем на тонких периферических срезах и методами окрашивания. ^[136]

Некоторые пигментные невусы и меланома-на месте ( лентий злокачественный ) были решены с помощью экспериментального лечения, Имиквимод (Алдар) актуальный крем, иммунный агент , усиливающих. Некоторые дерматохирурги комбинируют два метода: хирургическое удаление опухоли и последующее послеоперационное лечение этой области кремом Алдара в течение трех месяцев. В то время как некоторые исследования предлагали адъювантное использование местного тазаротена, текущих данных недостаточно, чтобы рекомендовать его, и предполагается, что он усиливает местное воспаление, что приводит к снижению приверженности пациента. ^[135]

Радиация [ править ]

Лучевая терапия часто используется после хирургической резекции для пациентов с местно или регионально распространенной меланомой или для пациентов с неоперабельными отдаленными метастазами. Для этих процедур часто используются рентгеновские лучи киловольтного напряжения, которые обладают свойством максимальной дозы облучения, приходящейся на поверхность кожи. ^[137] Это может снизить частоту местных рецидивов, но не продлевает выживаемость. ^[138] Радиоиммунотерапия метастатической меланомы в настоящее время исследуется. Лучевая терапия играет важную роль в облегчении метастатической меланомы. ^[139]

Прогноз [ править ]

Факторы, влияющие на прогноз, включают:

• толщина опухоли в миллиметрах ( глубина Бреслоу ),
• глубина, связанная со структурами кожи ( уровень Кларка ),
• тип меланомы,
• наличие изъязвления,
• наличие лимфатической / периневральной инвазии ,
• наличие инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (при их наличии прогноз лучше),
• расположение поражения,
• наличие спутниковых поражений и
• наличие регионарного или отдаленного метастаза . ^[140]

Некоторые виды меланомы имеют худший прогноз, но это объясняется их толщиной . Менее инвазивные меланомы даже с метастазами в лимфатические узлы имеют лучший прогноз, чем глубокие меланомы без региональных метастазов на момент определения стадии. Местные рецидивы имеют тенденцию вести себя так же, как и первичные, за исключением случаев, когда они находятся в месте широкого местного иссечения (в отличие от поэтапного иссечения или удаления удара / бритья), поскольку эти рецидивы имеют тенденцию указывать на лимфатическую инвазию.

Когда меланома распространилась на лимфатические узлы , одним из наиболее важных факторов является количество злокачественных узлов. Степень злокачественности внутри узла также важна; микрометастазы, при которых злокачественные новообразования только микроскопические, имеют более благоприятный прогноз, чем макрометастазы. В некоторых случаях микрометастазы могут быть обнаружены только с помощью специального окрашивания, а если злокачественность обнаруживается только с помощью редко используемого теста, известного как полимеразная цепная реакция.(ПЦР) прогноз лучше. Макрометастазы, при которых злокачественные новообразования клинически очевидны (в некоторых случаях рак полностью замещает узел), имеют гораздо худший прогноз, а если узлы спутаны или имеется экстракапсулярное расширение, прогноз еще хуже. В дополнение к этим переменным, уровни экспрессии и вариации числа копий ряда релевантных генов могут использоваться для поддержки оценки прогноза злокачественной меланомы. ^{[112] [113]}

Меланома IV стадии, при которой произошли метастазы, является наиболее смертоносным злокачественным новообразованием кожи: пятилетняя выживаемость составляет 22,5%. ^[128] Когда есть отдаленные метастазы, рак обычно считается неизлечимым. Пятилетняя выживаемость менее 10%. ^[141] Средняя выживаемость составляет 6–12 месяцев. Лечение является паллиативным и направлено на продление жизни и ее качество . В некоторых случаях пациенты могут жить много месяцев или даже лет с метастатической меланомой (в зависимости от агрессивности лечения). При метастазах в кожу и легкие прогноз лучше. Метастазы в мозг, кости и печень имеют худший прогноз. Выживаемость лучше при метастазах, при которых местоположение первичной опухоли неизвестно. ^[142]

Недостаточно однозначных доказательств для адекватного определения стадии и, следовательно, прогноза меланомы глаза и меланомы мягких частей или меланомы слизистой оболочки (например, меланомы прямой кишки), хотя они имеют тенденцию к более легкому метастазированию. Даже если регресс может увеличить выживаемость, когда меланома регрессирует, невозможно узнать ее первоначальный размер, и, таким образом, исходная опухоль часто хуже, чем может указывать отчет о патологии .

Около 200 генов являются прогностическими при меланоме, причем как с неблагоприятными генами, где высокая экспрессия коррелирует с плохой выживаемостью, так и с благоприятными генами, где высокая экспрессия связана с более длительным временем выживания. Примеры неблагоприятных генов: MCM6 и TIMELESS ; пример благоприятного гена - WIPI1 . ^{[49] [50]}

Повышенное соотношение нейторфилов и лимфоцитов связано с худшими результатами. ^{[143] [144] [145]}

Эпидемиология [ править ]

Во всем мире в 2012 году меланома возникла у 232 000 человек и привела к 55 000 смертельным исходам. ^{[2] В} Австралии и Новой Зеландии самый высокий уровень заболеваемости меланомой в мире. ^[2] За последние 20 лет это стало более распространенным явлением в регионах, преимущественно кавказских . ^[2]

Заболеваемость меланомой в последние годы увеличилась, но неясно, в какой степени это связано с изменениями в поведении, окружающей среде или раннем обнаружении. ^[147]

Австралия [ править ]

В Австралии очень высокий уровень меланомы, который продолжает расти. В 2012 г. смертность от меланомы составляла 7,3–9,8 на 100 000 населения. В Австралии меланома является третьим по распространенности раком у обоих полов; действительно, его заболеваемость выше, чем при раке легких , хотя последний является причиной большего числа смертей. По оценкам, в 2012 году более 12 000 австралийцев была диагностирована меланома: с учетом скромного населения Австралии это лучше выразить как 59,6 новых случая на 100 000 населения в год; > 1 из 10 всех новых случаев рака были меланомами. ^[148] Заболеваемость меланомой в Австралии имеет большое значение по следующим причинам:

• В период с 1991 по 2009 год заболеваемость меланомой в Австралии увеличилась более чем на 30 процентов.
• Стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости меланомой в Австралии по состоянию на 2008 г. были как минимум в 12 раз выше, чем в среднем в мире.
• Заболеваемость меланомой в Австралии, в некоторой степени, самая высокая в мире.
• Общая стандартизованная по возрасту заболеваемость раком в Австралии является самой высокой в ​​мире, и это связано только с меланомой. Стандартизированная по возрасту общая заболеваемость раком аналогична Новой Зеландии, но есть статистически значимая разница между Австралией и всеми другими частями развитого мира, включая Северную Америку, Западную Европу и Средиземноморье.

Соединенные Штаты [ править ]

В США около 9000 человек умирают от меланомы в год. ^[149] В 2011 году он затронул 19,7 на 100 000 и привел к смерти 2,7 на 100 000. ^[149]

В 2013:

• У 71 943 человека в США была диагностирована меланома кожи, в том числе 42 430 мужчин и 29 513 женщин.
• 9 394 человека в США умерли от меланомы кожи, в том числе 6 239 мужчин и 3155 женщин. ^[150]

Оценки заболеваемости меланомой в США на 2017 год Американским онкологическим обществом:

• Будет диагностировано около 87 110 новых меланом (около 52 170 у мужчин и 34 940 у женщин).
• Ожидается, что от меланомы умрет около 9730 человек (около 6380 мужчин и 3350 женщин).

Меланома более чем в 20 раз чаще встречается у белых, чем у афроамериканцев. В целом, пожизненный риск развития меланомы составляет около 2,5% (1 из 40) для белых, 0,1% (1 из 1000) для афроамериканцев и 0,5% (1 из 200) для выходцев из Латинской Америки.

Риск меланомы увеличивается с возрастом. Средний возраст диагностированного заболевания составляет 63 года ^[151].

История [ править ]

Хотя меланома не является новым заболеванием, свидетельства о ее возникновении в древности довольно скудны. Тем не менее, один из примеров - исследование девяти перуанских мумий в 1960-х годах, возраст которых по радиоуглероду составляет примерно 2400 лет, и у которых были обнаружены явные признаки меланомы: меланотические образования в коже и диффузные метастазы в кости. ^[152]

Сообщается, что Джон Хантер первым прооперировал метастатическую меланому в 1787 году. Не зная точно, что это было, он описал это как «злокачественный грибковый нарост». Вырезают опухоль была сохранена в Hunterian музее в Королевском колледже хирургов Англии . Только в 1968 году микроскопическое исследование образца показало, что это метастатическая меланома. ^[153]

Французский врач Рене Лаэннек первым описал меланому как заболевание. Первоначально его доклад был представлен во время лекции для факультета медицины Парижа в 1804 году, а затем опубликован в виде бюллетеня в 1806 году ^[154].

Первый отчет о меланоме на английском языке был представлен английским терапевтом из Стоурбриджа Уильямом Норрисом в 1820 году. ^[155] В своей более поздней работе в 1857 году он отметил, что существует семейная предрасположенность к развитию меланомы ( Восемь случаев меланоза с Патологические и терапевтические замечания по этому заболеванию ). Норрис также был пионером в предположении связи между невусами и меланомой и возможности взаимосвязи между меланомой и воздействием окружающей среды, заметив, что у большинства его пациентов была бледная кожа. ^[156] Он также описал, что меланомы могут быть амеланотическими, и позже показал метастатическую природу меланомы, наблюдая, что они могут распространяться на другие внутренние органы.

Первое официальное признание прогрессирующей меланомы неизлечимой было сделано Сэмюэлем Купером в 1840 году. Он заявил, что единственный шанс на излечение зависит от раннего удаления болезни (т. Е. Раннего удаления злокачественной родинки) ... » ^[157]

Спустя более полутора веков эта ситуация в основном не изменилась.

Терминология [ править ]

Слово меланома пришло в английский язык из Новой латыни XIX века ^[158] и использует сочетания форм, происходящих от древнегреческих корней: мелано- (обозначает меланин ) + -ома (обозначает массу ткани и особенно новообразование ), в свою очередь, от греческого μ fromλας melas , «темнота», ^[159] и -ωμα oma , «процесс». Слово меланома имеет долгую историю использования в более широком смысле для обозначения любой меланоцитарной опухоли , обычно, но не всегда злокачественной,^{[160] [161],} но сегодня более узкое значение, относящееся только к злокачественным типам, стало настолько доминирующим, что доброкачественные опухоли обычно больше не называются меланомами, а слово « меланома» теперь обычно используется для обозначения злокачественной меланомы, если не указано иное. Такие термины, как «доброкачественная меланоцитарная опухоль » однозначно обозначают доброкачественные типы, а современные гистопатологические классификации опухолей, используемые в медицине, не используют это слово для обозначения доброкачественных опухолей.

Исследование [ править ]

Исследования фармакотерапии неоперабельной или метастатической злокачественной меланомы продолжаются. ^[162]

Целенаправленная терапия [ править ]

В клинических исследованиях проходят испытания адаптивная клеточная терапия и генная терапия . ^[163]

Два вида экспериментального лечения, разработанные в Национальном институте рака (NCI), были использованы при метастатической меланоме с предварительным успехом. ^[40]

Первое лечение включает адоптивную клеточную терапию (АКТ) с использованием иммунных клеток TIL (инфильтрирующих опухоль лимфоцитов), выделенных из собственной меланомной опухоли человека. ^[126] Эти клетки в большом количестве выращиваются в лаборатории и возвращаются пациенту после лечения, которое временно снижает количество нормальных Т-клеток в организме пациента. Терапия TIL после лимфодеплеции может привести к длительному полному ответу в различных условиях. ^{[164] [165]}

Второе лечение, адаптивный перенос генетически измененных аутологичных лимфоцитов, зависит от доставки генов, кодирующих так называемые Т-клеточные рецепторы (TCR), в лимфоциты пациента. ^[126] После этой манипуляции лимфоциты распознают и связываются с определенными молекулами, обнаруженными на поверхности клеток меланомы, и убивают их. ^[166]

Вакцина показала скромное преимущество в поздней стадии тестирования в 2009 году против меланомы. ^{[167] [168]}

Ингибиторы BRAF [ править ]

Около 60% меланом содержат мутацию в гене B-Raf . Ранние клинические испытания показали, что ингибиторы B-Raf, включая вемурафениб Plexxicon, могут привести к существенной регрессии опухоли у большинства пациентов, если их опухоль содержит мутацию B-Raf. ^[169] В июне 2011 года крупное клиническое испытание подтвердило положительные результаты этих более ранних испытаний. ^{[170] [171]}

В августе 2011 года вемурафениб получил одобрение FDA для лечения меланомы на поздней стадии. В мае 2013 года FDA США одобрило дабрафениб в качестве единственного средства для лечения пациентов с распространенной меланомой с положительной мутацией BRAF V600E. ^[172]

Некоторые исследователи полагают, что комбинированная терапия, которая одновременно блокирует несколько путей, может повысить эффективность, затрудняя мутацию опухолевых клеток перед разрушением. В октябре 2012 года исследование показало, что сочетание Дабрафениба с траметинибом, ингибитором MEK, привело к еще лучшим результатам. По сравнению с одним дабрафенибом выживаемость без прогрессирования увеличилась с 9% до 41%, а средняя выживаемость без прогрессирования увеличилась до 9,4 месяцев по сравнению с 5,8 месяца. Однако некоторые побочные эффекты были увеличены в комбинированном исследовании. ^{[173] [174]}

В январе 2014 года FDA одобрило комбинацию дабрафениба и траметиниба для лечения людей с метастатической меланомой, мутантной по BRAF V600E / K. ^[175] В июне 2018 года FDA одобрило комбинацию ингибитора BRAF энкорафениба и ингибитора MEK биниметиниба для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K. ^[176]

Возможная устойчивость к ингибиторам BRAF и MEK может быть связана с белком клеточной поверхности, известным как EphA2, который в настоящее время исследуется. ^[177]

Ипилимумаб [ править ]

На конференции Американского общества клинической онкологии в июне 2010 года фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb сообщила о клинических результатах своего препарата ипилимумаб . Исследование показало увеличение средней выживаемости с 6,4 до 10 месяцев у пациентов с запущенными меланомами, получавших моноклональный ипилимумаб, по сравнению с экспериментальной вакциной. Также было обнаружено, что однолетняя выживаемость составила 25% в контрольной группе, получавшей вакцину, 44% в группе вакцины и ипилимумаба и 46% в группе, получавшей только ипилимумаб. ^[178] Тем не менее, некоторые выразили обеспокоенность по поводу этого исследования из-за использования в нем нетрадиционной контрольной группы, а не сравнения препарата с плацебо или стандартным лечением. ^{[179] [180]} Критика заключалась в том, что, хотя ипилимумаб работал лучше, чем вакцина, вакцина ранее не тестировалась и может вызывать токсичность, из-за чего препарат выглядит лучше по сравнению.

Ипилимумаб был одобрен FDA в марте 2011 года для лечения пациентов с меланомой на поздней стадии, которая распространилась или не может быть удалена хирургическим путем. ^{[181] [182] [183]}

В июне 2011 года клиническое испытание ипилимумаба плюс дакарбазин объединило этот усилитель иммунной системы со стандартным химиотерапевтическим препаратом, направленным на деление клеток. Он показал увеличение средней выживаемости для этих пациентов на поздней стадии до 11 месяцев вместо обычно наблюдаемых 9 месяцев. Исследователи также надеялись улучшить пятилетнюю выживаемость, хотя у некоторых пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты. Курс лечения стоит 120 тысяч долларов. Торговая марка препарата - Ервой. ^{[170] [184]}

Методы наблюдения [ править ]

Достижения в области ультразвукового сканирования с высоким разрешением позволили наблюдать за метастатической нагрузкой в ​​сторожевые лимфатические узлы. ^[185] В исследовании «Скрининг и наблюдение за ультразвуком при меланоме» (SUNMEL) ультразвук рассматривается как альтернатива инвазивным хирургическим методам. ^[186]

Онколитическая виротерапия [ править ]

В некоторых странах изучаются и используются методы онколитической виротерапии для лечения меланомы. Онколитическая виротерапия - перспективное направление виротерапии , при котором онколитические вирусы используются для лечения заболеваний; вирусы могут увеличить метаболизм, снизить противоопухолевый иммунитет и дезорганизовать сосудистую сеть. ^[187] Талимоген лахерпарепвек (T-VEC) (который представляет собой онколитическую иммунотерапию, полученную из вируса простого герпеса 1-го типа), показал свою эффективность против метастатической меланомы в 2015 году с увеличением выживаемости на 4,4 месяца. ^{[188] [12]}

Заметки [ править ]

Ссылки [ править ]