Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
GPR132
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR132 , G2A, рецептор, связанный с G-белком 132
Внешние идентификаторыOMIM : 606167 MGI : 1890220 HomoloGene : 8350 GeneCards : GPR132
Расположение гена ( человек )
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человека) [1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение GPR132
Геномное расположение GPR132
Группа14q32.33Начинать105 049 395 п.н. [1]
Конец105 065 445 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 12 (мышь)
Chr.Хромосома 12 (мышь) [2]
Хромосома 12 (мышь)
Геномное расположение GPR132
Геномное расположение GPR132
Группа12 | 12 F1Начинать112 850 873 п.н. [2]
Конец112 868 228 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE GPR132 221140 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Активность рецептора, связанного с G-белком
• Активность преобразователя сигнала
Сотовый компонент• неотъемлемый компонент мембраны
• клеточная мембрана
• мембрана
Биологический процесс• передача сигнала
• негативная регуляция перехода G2 / M митотического клеточного цикла
• Путь передачи сигналов рецептора, сопряженного с G-белком
• Переход G1 / S митотического клеточного цикла
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

29933

56696

Ансамбль

ENSG00000183484

ENSMUSG00000021298

UniProt

Q9UNW8

Q9Z282

RefSeq (мРНК)

NM_013345
NM_001278694
NM_001278695
NM_001278696

NM_019925

RefSeq (белок)

NP_001265623
NP_001265624
NP_001265625
NP_037477

NP_064309

Расположение (UCSC)Chr 14: 105.05 - 105.07 МбChr 12: 112,85 - 112,87 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор 132 , связанный с G-белком , также называемый G2A, классифицируется как член подсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPR), чувствительных к протонам. Как и другие члены этого подсемейства, то есть GPR4, OGR1 (GPR68) и TDAG8 (GPR65), G2A представляет собой рецептор , связанный с G-белком, который находится в мембране клеточной поверхности, воспринимает изменения внеклеточного pH и, как следствие, может изменять клеточную функцию. этих изменений. [5] Впоследствии было высказано предположение, что G2A является рецептором лизофосфатидилхолина (LPC). Тем не менее, роль G2a в качестве рН-датчика или рецептора LPC являются спорными. Скорее, текущие исследования предполагают, что это рецептор определенных метаболитов полиненасыщенной жирной кислоты , линолевой кислоты .

Ген G2A [ править ]

G2A в организме человека кодируется GPR132 гена . [6] [7] Ген G2A (идентификатор гена: 29933) расположен на хромосоме 14q32.3, кодирует два альтернативных варианта сплайсинга, исходный, G2A-a и G2A-b, которые состоят из 380 и 371 аминокислот. , соответственно; два варианта рецептора при экспрессии в клетках яичника китайского хомячка дали очень похожие результаты при анализе на функциональность. [8] мРНК G2A-a и G2A-b экспрессируются на сходных уровнях в лейкоцитах крови ( макрофагах , дендритных клетках , нейтрофилах [PMN], тучных клетках , Т-лимфоцитах иВ-лимфоциты на самом высоком уровне, за которым следуют более низкие уровни в тканях селезенки, легких и сердца; оба варианта экспрессируются на сходных уровнях и почти одинаково индуцируются ингибиторами синтеза ДНК (гидроксимочевина и цитозинарабинозид) или индуктором дифференцировки (полностью транс-ретиноевой кислотой) в лейкозных клетках человека HL-60 . [8] [9]

Рецептор G2A мыши, кодируемый Gpr132, имеет 67% аминокислотную идентичность с G2A человека, но не воспринимает pH и не реагирует на определенные предполагаемые лиганды (т.е. метаболиты линолевой кислоты), которые активируют G2A человека. [8]

Дефицит G2A у мышей [ править ]

Целенаправленное нарушение G2A у мышей вызывает развитие с поздним началом (> 1 года) медленно прогрессирующего истощения и аутоиммунного заболевания, характеризующегося увеличением лимфоидных органов, инфильтрацией лимфоцитов в различные ткани, отложением клубочкового иммунного комплекса и антиядерными аутоантителами. [10] Мыши, которым пересажены клетки костного мозга, содержащие ген слияния, вызывающие лейкоз BCR-ABL , но с дефицитом G2A, демонстрируют увеличенные популяции лейкемических клеток по сравнению с реципиентами BCR-ABL-содержащих G2A-достаточных клеток костного мозга. [6] BCR-ABL является онкогеном из хромосомы Philadelphia , который вызывает человеческий хронический миелолейкози иногда обнаруживают, что он связан с острым лимфолейкозом человека и острым миелоцитарным лейкозом ; кроме того, форсированная экспрессия BCR-ABL в культивируемых клетках грызунов индуцирует экспрессию G2A, а сверхэкспрессия G2A ингибирует злокачественный рост этих клеток. [11] Таким образом, исследования дефицита G2A предполагают, что G2A функционирует у мышей, подавляя определенные иммунные дисфункции и рост лейкозных клеток, связанных с BCR-ABL.

Функция G2A [ править ]

датчик pH [ править ]

Первоначально G2A был определен как один из продуктов гена, продуцирование которого стимулировалось в мышиных пре-В-лимфоцитах (см. Тяжелая цепь иммуноглобулина ) путем трансфекции клеток человеческим онкогеном (то есть вызывающим рак) BCR-ABL или обработкой клеток ДНК. повреждающие агенты; его экспрессия в этих клетках блокировала их прохождение по клеточному циклу, в частности, в контрольной точке повреждения ДНК G2-M . [11] Эти исследования позволяют предположить, что G2A ограничивает потенциально злокачественный рост определенных клеток у мышей, а возможно, и у людей. Кроме того, Джин нокаутисследования на мышах показали, что G2A необходим для подавления аутоиммунного синдрома (см. дефицит G2A у мышей). Эти результаты позволяют предположить, что G2A может блокировать определенные аспекты аутоиммунитета, особенно те, которые связаны с пролиферацией и переносом лимфоцитов в ткани. [10] Ранние исследования сначала классифицировали G2A как рецептор, чувствительный к протонам, и предположили, что G2A вносит вклад в регуляцию пролиферации в определенных клетках и регуляцию вклада лимфоцитов в определенные иммунные функции, активируясь изменениями внеклеточного pH . [12] Ткани, в которых наблюдается рост злокачественных клеток, аутоиммунные реакции, недостаточность кровотока, ишемия , воспаление и аллергия.реакции и повреждение тканей развивают внеклеточное закисление из-за стимуляции анаэробного гликолиза ; Чувствительная к протонам функция G2A может участвовать в борьбе с этими состояниями или, в некоторых случаях, способствовать их развитию. [9] Пример участия pH-чувствительности G2A в физиологических реакциях включает восприятие боли. У крыс G2A, подобно другим чувствительным к pH GPCR, располагается в нейронах ганглиев задних корешков, нейронах малого диаметра, ответственных за ноцицепцию , и других нервных тканях, ответственных за восприятие боли; предполагается, что G2A в этих нервных тканях обнаруживает кислотные изменения, происходящие во внеклеточной среде поврежденных тканей, и дает сигнал для восприятия боли [13] [9]

Однако активность рецептора G2A человека и его гомолога мыши значительно менее чувствительны к колебаниям pH, чем другие чувствительные к pH GPCR; действительно, в исследованиях тимоцитов и спленоцитов, взятых у мышей с дефицитом либо G2A, либо другого pH-чувствительного GPCR, TDAG8, TDAG8 был признан критическим, в то время как G2A оказался незаменимым для восприятия изменений pH. [14] Таким образом, указанные функции G2A, предполагаемые благодаря его способности определять pH, могут отражать другие способы активации этого рецептора.

Рецептор лизофосфолипидов [ править ]

В отчете , посвященном нейтрофилам человека, предполагается, что G2A является рецептором фосфолипида , лизофосфатидилхолина (LPC) и сфингомиелина , сфингозилфосфорилхолина. [15] Однако эти исследования не показали, что эти лизофосфолипиды действительно связываются с G2A; примерно через 4 года этот отчет был отозван. [16]Тем не менее, многие виды деятельности LPC зависят от G2A; более свежие данные предполагают, что вместо того, чтобы действовать непосредственно как лиганд, который связывается с G2A, LPC изменяет распределение G2A в клетке, увеличивая его движение изнутри клетки к поверхности клетки и / или предотвращая его перемещение от поверхности клетки к поверхности клетки. интерьер клетки. То есть в нейтрофилах и других типах клеток, которые имеют внутренние запасы G2A в мембраносвязанных секреторных везикулах, G2A-содержащие везикулы непрерывно сливаются с поверхностной мембраной клетки и выходят из нее. [17] Лизофосфолипиды могут действовать как а))детергенты для увеличения проницаемости клетки, тем самым позволяя проникать небольшим внеклеточным молекулам, таким как ионный кальций, которые запускают движение внутриклеточных везикул к поверхностной мембране, или б) агенты, которые интеркалируют или вклиниваются в поверхностную мембрану клетки, чтобы способствовать этому движению везикул или замедлять его движение пузырьков из мембраны. [17] [18] Такие эффекты увеличивают экспрессию G2A на клеточной поверхностной мембране, что, если G2A имеет субстимулирующий уровень активности при нормальной экспрессии, но стимулирующий, когда он сверхэкспрессируется на поверхностной мембране, может привести к G2A-зависимой клеточные ответы. С этой точки зрения, небольшое снижение внеклеточного pH снижает интернализацию G2A, тем самым увеличивая его экспрессию на поверхности мембраны.[17]

LPC, которые содержат гексадекановую кислоту или октадекановую кислоту ненасыщенных жирных кислот, связанные с их sn-1, действуют как проницаемые, в то время как LPC с мононенасыщенной жирной кислотой, олеиновой кислотой на sn-1 действуют, чтобы возмущать мембраны поверхности клеток-мишеней. [18] Хотя некоторые действия LPC не связаны с рецептором G2A, они зависят от G2A. Например, LPC увеличивают бактерицидную активность нейтрофилов грызунов, увеличивают выработку перекиси водорода нейтрофилами грызунов, вызванную приемом бактерий, стимулируют хемотаксис моноцитов человека и защищают мышей от смертельных последствий экспериментально индуцированного бактериального сепсиса.эндотоксин . [19] [20] G2A может аналогичным образом быть ответственным за активность других фосфолипидов, которые, как и LPC, не показали связывания с G2A, но все еще требуют G2A для определенных действий, а именно лизофосфатидилсерина и лизофосфатидилэтаноламина ; эти два лизофосфолипида стимулируют кальциевые сигнальные пути в нейтрофилах человека по G2A-зависимому механизму. [18] Кроме того, активированные нейтрофилы значительно увеличивают содержание лизофосфатидилсерина в их поверхностных мембранах. В модели на мышах нейтрофилы мыши с повышенными уровнями лизофосфатидилсерина на их поверхностной мембране из-за активации клеток или искусственного добавления показали увеличение поглощения мышами.макрофагов in vitro, который зависел от экспрессии G2A в макрофагах и увеличенной скорости клиренса у мышей по механизму, который зависел от экспрессии G2A мышами. [21] [22] Нейтрофилы, нагруженные лизофосфотидилсерином, стимулировали G2A-зависимую продукцию противовоспалительного медиатора, простагландина E2 , макрофагами в исследованиях in vitro и подавляли выработку провоспалительных медиаторов, интерлейкина-6 и хемоаттрактанта кератиноцитов, в исследования in vivo. G2A также участвует в передаваемой через кровь лизофосфатидилхолине (LPC) амплификации микробных лигандов TLR, индуцированных воспалительными ответами клеток человека. [23]Взятые вместе, эти исследования показывают, что G2A, активируемый некоторыми фосфолипидами, способствует не только развитию, но и разрешению определенных воспалений и врожденных иммунных ответов у мышей, а также может делать это и у людей.

Рецептор метаболитов жирных кислот [ править ]

В линолевой кислоты метаболиты, 9 ( S ) -hydroxyoctadecadienoic кислоты (HODE), (9 R ) -HODE, и 13 ( R ) -HODE (см 9-Hydroxyoctadecadienoic кислоту и 13-Hydroxyoctadecadienoic кислоты ), [8] [20] и арахидоновая кислота метаболиты 5 ( S ) -hydroxyicosatetraenoic кислоты (см 5-НЕТ ), 12 ( S ) -HETE (см 12-НЕТ ), 15 ( S ) -HETE (см 15-hydroxyicosatetraenoic кислоты ), а также рацемическая5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9-HETE и 11-HETE стимулируют клетки яичников китайского хомячка, способные экспрессировать G2A; эти эффекты, в отличие от фосфолипидов, по-видимому, включают и требуют связывания метаболитов с G2A, о чем свидетельствует способность наиболее мощного из этих метаболитов, 9-HODE, стимулировать G2A-зависимые функции в мембранах, изолированных от этих клеток. [8] 9-HODE вызывает остановку роста культивируемых нормальных эпидермальных кератиноцитов человека , ингибируя их клеточный цикл на стадии G1; он также стимулирует эти клетки к секреции трех цитокинов, которые стимулируют рост кератиноцитов, таких как интерлейкин-6 , интерлейкин-8 и GM-CSF.. Эти виды деятельности зависят от G2A. Предполагается, что 9-HODE действует в коже человека, блокируя пролиферацию поврежденных клеток, одновременно вызывая секрецию указанных цитокинов, стимулируя пролиферацию неповрежденных клеток кожи; таким образом, эти действия могут служить для омоложения кожи, поврежденной, например, УФ-светом. [8]

См. Также [ править ]

  • Протон-чувствительные рецепторы, связанные с G-белком

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000183484 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021298 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Damaghi M, Wojtkowiak JW, Гиллис RJ (декабрь 2013 года). «Измерение pH и регулирование при раке» . Границы физиологии . 4 : 370. DOI : 10,3389 / fphys.2013.00370 . PMC 3865727 . PMID 24381558 .  
  6. ^ a b Le LQ, Kabarowski JH, Wong S, Nguyen K, Gambhir SS, Witte ON (май 2002 г.). «Позитронно-эмиссионный томографический анализ изображений G2A как отрицательного модификатора лимфоидного лейкемогенеза, инициированного онкогеном BCR-ABL». Раковая клетка . 1 (4): 381–91. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (02) 00058-2 . PMID 12086852 . 
  7. ^ «Энтрез Ген: GPR132 G рецептор 132, связанный с белком» .
  8. ^ Б с д е е Obinata H, Izumi T (сентябрь 2009). «G2A как рецептор окисленных свободных жирных кислот». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 66–72. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2008.11.002 . PMID 19063986 . 
  9. ^ a b c Okajima F (ноябрь 2013 г.). «Регулирование воспаления с помощью внеклеточного закисления и протон-чувствительных GPCR». Сотовая связь . 25 (11): 2263–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2013.07.022 . PMID 23917207 . 
  10. ^ a b Le LQ, Kabarowski JH, Weng Z, Satterthwaite AB, Harvill ET, Jensen ER, Miller JF, Witte ON (май 2001 г.). «У мышей, у которых отсутствует рецептор G2A, связанный с сиротским G-белком, развивается аутоиммунный синдром с поздним началом». Иммунитет . 14 (5): 561–71. DOI : 10.1016 / s1074-7613 (01) 00145-5 . PMID 11371358 . 
  11. ^ a b Weng Z, Fluckiger AC, Nisitani S, Wahl MI, Le LQ, Hunter CA, Fernal AA, Le Beau MM, Witte ON (октябрь 1998 г.). «Рецептор, связанный с повреждением ДНК и стрессом, блокирует клетки в G2 / M» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (21): 12334–9. Bibcode : 1998PNAS ... 9512334W . DOI : 10.1073 / pnas.95.21.12334 . PMC 22832 . PMID 9770487 .  
  12. ^ Мураками N, Yokomizo T, T Okuno, Shimizu T (октябрь 2004). «G2A - это протоночувствительный рецептор, связанный с G-белком, которому противодействует лизофосфатидилхолин» . Журнал биологической химии . 279 (41): 42484–91. DOI : 10.1074 / jbc.M406561200 . PMID 15280385 . 
  13. ^ Huang CW, Tzeng JN, Chen YJ, Tsai WF, Chen CC, ВС WH (октябрь 2007). «Ноцицепторы ганглия задних корешков экспрессируют протоночувствительные рецепторы, связанные с G-белком». Молекулярная и клеточная нейронауки . 36 (2): 195–210. DOI : 10.1016 / j.mcn.2007.06.010 . PMID 17720533 . S2CID 38351962 .  >
  14. ^ Radu CG, Nijagal A, McLaughlin J, Ван L, Витте ПО (февраль 2005). «Дифференциальная протонная чувствительность связанных с G-белком рецепторов, связанных с гибелью Т-клеток гена 8 и G2A, экспрессированных в иммунных клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1632–7. Bibcode : 2005PNAS..102.1632R . DOI : 10.1073 / pnas.0409415102 . PMC 545089 . PMID 15665078 .  
  15. ^ Zhu K, Baudhuin LM, Hong G, Williams FS, Cristina KL, Kabarowski JH, Витте ПО, Сюй Y (ноябрь 2001). «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для рецептора GPR4, сопряженного с G-белком» . Журнал биологической химии . 276 (44): 41325–35. DOI : 10.1074 / jbc.M008057200 . PMID 11535583 . 
  16. ^ «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для рецептора GPR4, связанного с G-белком». Журнал биологической химии . 280 (52): 43280. Декабрь 2005 г. PMID 16498716 . 
  17. ^ a b c Лан В., Ямагути С., Ямамото Т., Ямахира С., Тан М., Мураками Н., Чжан Дж., Накамура М., Нагамуне Т. (сентябрь 2014 г.). «Визуализация pH-зависимого динамического распределения G2A в живых клетках» . Журнал FASEB . 28 (9): 3965–74. DOI : 10.1096 / fj.14-252999 . PMC 5395726 . PMID 24891524 .  
  18. ^ a b c Frasch SC, Zemski-Berry K, Murphy RC, Borregaard N, Henson PM, Bratton DL (май 2007 г.). «Лизофосфолипиды различных классов мобилизуют секреторные везикулы нейтрофилов и индуцируют избыточную передачу сигналов через G2A» . Журнал иммунологии . 178 (10): 6540–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.178.10.6540 . PMID 17475884 . 
  19. ↑ Yan JJ, Jung JS, Lee JE, Lee J, Huh SO, Kim HS, Jung KC, Cho JY, Nam JS, Suh HW, Kim YH, Song DK (февраль 2004 г.). «Лечебные эффекты лизофосфатидилхолина при экспериментальном сепсисе». Природная медицина . 10 (2): 161–7. DOI : 10.1038 / NM989 . PMID 14716308 . S2CID 32242606 .  
  20. ^ а б Ролин Дж., Вего Х., Магхазачи А.А. (сентябрь 2014 г.). «Окисленные липиды и лизофосфатидилхолин вызывают хемотаксис, повышают экспрессию CCR9 и CXCR4 и отменяют высвобождение IL-6 в моноцитах человека» . Токсины . 6 (9): 2840–56. DOI : 10,3390 / toxins6092840 . PMC 4179163 . PMID 25251539 .  
  21. ^ Фраш SC, Fernandez-Boyanapalli РФ, Berry KZ, Лесли CC, Bonventre JV, Murphy RC, Henson PM, Bratton DL (апрель 2011). «Передача сигналов через макрофаг G2A усиливает эффероцитоз умирающих нейтрофилов за счет увеличения активности Rac» . Журнал биологической химии . 286 (14): 12108–22. DOI : 10.1074 / jbc.M110.181800 . PMC 3069415 . PMID 21297111 .  
  22. ^ Фраш SC, Fernandez-Boyanapalli РФ, Берри К. Мерфи RC, Лесли CC, Ник JA, Henson PM, Bratton DL (февраль 2013 г. ). «Нейтрофилы регулируют тканевую нейтрофилию при воспалении с помощью модифицированного окислителем липида лизофосфатидилсерина» . Журнал биологической химии . 288 (7): 4583–93. DOI : 10.1074 / jbc.M112.438507 . PMC 3576064 . PMID 23293064 .  
  23. ^ Шарма, Навин; Ахаде, Аджай Суреш; Исмаил, Сана; Кадри, Аюб (2020). «Сывороточные липиды усиливают воспалительные реакции, активируемые TLR» . Журнал биологии лейкоцитов . DOI : 10.1002 / JLB.3AB0720-241RR . PMID 32717772 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Болик Д.Т., Скафлен М.Д., Джонсон Л.Е., Квон С.К., Ховатт Д., Догерти А., Равичандран К.С., Хедрик С.К. (февраль 2009 г.). «Дефицит G2A у мышей способствует активации макрофагов и атеросклерозу» . Циркуляционные исследования . 104 (3): 318–27. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.108.181131 . PMC  2716803 . PMID  19106413 .
  • Рикитаке Й, Хирата К., Ямасита Т., Иваи К., Кобаяши С., Ито Х, Одзаки М., Эджири Дж., Шиоми М., Иноуэ Н., Кавасима С., Йокояма М. (декабрь 2002 г.). «Экспрессия G2A, рецептора лизофосфатидилхолина, макрофагами в атеросклеротических бляшках мыши, кролика и человека» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 22 (12): 2049–53. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000040598.18570.54 . PMID  12482833 .
  • Лин П., Е. Р. Д. (апрель 2003 г.). «Лизофосфолипидный рецептор G2A активирует определенную комбинацию G-белков и способствует апоптозу» . Журнал биологической химии . 278 (16): 14379–86. DOI : 10.1074 / jbc.M209101200 . PMID  12586833 .
  • Лум Х., Цяо Дж., Уолтер Р.Дж., Хуанг Ф., Суббайя П.В., Ким К.С., Холиан О. (октябрь 2003 г.). «Воспалительный стресс увеличивает количество рецепторов лизофосфатидилхолина в эндотелиальных клетках микрососудов человека». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 285 (4): H1786-9. DOI : 10.1152 / ajpheart.00359.2003 . PMID  12805023 .
  • Витте ON, Kabarowski JH, Xu Y, Le LQ, Zhu K (январь 2005 г.). «Отзыв» . Наука . 307 (5707): 206. DOI : 10.1126 / science.307.5707.206b . PMID  15653487 .
  • Обината Х., Хаттори Т., Накане С., Татей К., Изуми Т. (декабрь 2005 г.). «Идентификация 9-гидроксиоктадекадиеновой кислоты и других окисленных свободных жирных кислот в качестве лигандов G-белкового рецептора G2A» . Журнал биологической химии . 280 (49): 40676–83. DOI : 10.1074 / jbc.M507787200 . PMID  16236715 .