Глутатионпероксидазы 4 , также известные как GPX4 , является ферментом , который в организме человека кодируется GPX4 геном . [5] GPX4 представляет собой фосфолипидгидропероксидазу, которая защищает клетки от перекисного окисления мембранных липидов .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Структура
3 Механизм реакции
4 Субклеточное распределение изоформ
5 животных моделей
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Антиоксидант фермента глутатионпероксидазы 4 (GPx4) принадлежит к семейству глутатионпероксидаз , который состоит из 8 известных изоферментов млекопитающих (GPx1-8). Gpx4 катализирует восстановление перекиси водорода, органических гидропероксидов и перекисей липидов за счет восстановленного глутатиона и защищает клетки от окислительного стресса . Окисленная форма глутатиона ( дисульфид глутатиона ), которая образуется при восстановлении гидропероксидов с помощью GPx4, рециркулируется глутатионредуктазой и NADPH / H +.. GPx4 отличается от других членов семейства GPx своей мономерной структурой, менее ограниченной зависимостью от глутатиона как восстанавливающего субстрата и способностью восстанавливать гидропероксиды липидов внутри биологических мембран.
Инактивация GPX4 приводит к накоплению перекисей липидов, что приводит к гибели ферроптотических клеток . [6] [7] Мутации в GPX4 вызывают спондилометафизарную дисплазию . [8]
Структура [ править ]
Млекопитающих GPx1 , GPx2 , GPx3 и GPx4 (этот белок) , как были показаны, что селен -содержащих ферментов, в то время как GPx6 является селенопротеинами у людей с цистеином , содержащей гомологи у грызунов. В селенопротеинах 21-я аминокислота селеноцистеин вставляется в растущую полипептидную цепь в процессе трансляционного перекодирования стоп-кодона UGA . GPx4 разделяет аминокислотный мотив селеноцистеина, глутамина и триптофана ( каталитическая триада ) с другими глутатионпероксидазами.
Механизм реакции [ править ]
GPx4 катализирует следующую реакцию:
2 глутатион + липид - гидропероксид → дисульфид глутатиона + липид – спирт + H 2 O
Эта реакция происходит на селеноцистеине в каталитическом центре GPx4. Во время каталитического цикла GPx4 активный селенол (-SeH) окисляется пероксидами до селененовой кислоты (-SeOH), которая затем восстанавливается глутатионом (GSH) до промежуточного селенодисульфида (-Se-SG). GPx4 в конечном итоге реактивируется второй молекулой глутатиона, высвобождая дисульфид глутатиона (GS-SG).
Субклеточное распределение изоформ [ править ]
У мыши и крысы три различных изоформы GPx4 с различной субклеточной локализацией продуцируются посредством альтернативного сплайсинга и инициации транскрипции; цитозольный GPx4, митохондриальный GPx4 (mGPx4) и ядерный GPx4 (nGPx4). Цитозольный GPx4 был идентифицирован как единственная изоформа GPx4, необходимая для эмбрионального развития и выживания клеток. Изоформы GPx4 mGPx4 и nGPx4 участвуют в сперматогенезе и мужской фертильности. [9] У людей существуют экспериментальные доказательства альтернативного сплайсинга; альтернативная инициация транскрипции и сайты расщепления митохондриальных и ядерных транзитных пептидов нуждаются в экспериментальной проверке. [10]
Модели животных [ править ]
Нокаутные мыши по GPX4 умирают на 8-й день эмбриона [11] [12],
а условная индуцибельная делеция у взрослых мышей (нейронов) приводит к дегенерации и смерти менее чем за месяц. [13] Целевое нарушение митохондриальной изоформы GPx4 (mGPx4) вызвало бесплодие у мышей-самцов, а нарушение ядерной изоформы GPx4 (nGPx4) снизило структурную стабильность хроматина сперматозоидов, но обе модели мыши с нокаутом (для mGPx4 и nGPx4) были полностью жизнеспособными. . Удивительно, но гетерозиготный нокаут GPX4 у мышей (GPX4 +/- ) увеличивает их среднюю продолжительность жизни. [14]Нокаут-исследования на мышах с дефицитом GPx1, GPx2 или GPx3 показали, что цитозольный GPx4 до сих пор является единственной глутатионпероксидазой, которая необходима для эмбрионального развития и выживания клеток. Поскольку механизмы утилизации как перекиси водорода, так и гидропероксидов липидов необходимы для жизни, это указывает на то, что в отличие от множества метаболических путей, которые можно использовать для утилизации перекиси водорода , способы утилизации гидропероксидов липидов ограничены.
В то время как у млекопитающих есть только одна копия гена GPX4, у рыб есть две копии, GPX4a и GPX4b. [15] GPX4, по-видимому, играют большую роль в системе GPX рыб, чем у млекопитающих. Например, у рыб активность GPX4 в большей степени способствует общей активности GPX, [16] GPX4a является наиболее экспрессируемой мРНК селенопротеина (в отличие от млекопитающих, где это мРНК GPX1) [17], а GPX4a, по-видимому, сильно индуцируется изменения в клеточной среде, такие как изменение статуса метилртути и селена. [18]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000167468 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000075706 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Esworthy RS, Доан K, Doroshow JH, Чу Ф. Ф. (июль 1994). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей фосфолипид-гидропероксид глутатионпероксидазу семенников человека». Джин . 144 (2): 317–8. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90400-6 . PMID 8039723 .
^ Ян, WS; Шри Рамаратнам, Р. Welsch, ME; Шимада, К; Skouta, R; Вишванатан, VS; Cheah, JH; Клемонс, Пенсильвания; Шамджи, AF; Clish, CB; Браун, LM; Girotti, AW; Корниш, VW; Schreiber, SL; Стоквелл, Бразилия (16 января 2014 г.). «Регулирование гибели ферроптотических раковых клеток с помощью GPX4» . Cell . 156 (1-2): 317-31. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.12.010 . PMC 4076414 . PMID 24439385 .
^ Фридман Анджели, Хосе Педро; Шнайдер, Мануэла; Пронет, Беттина; Тюрина Юлия Юрьевна; Тюрин, Владимир А .; Хаммонд, Виктория Дж .; Гербах, Надя; Айхлер, Микаэла; Вальх, Аксель; Эггенхофер, Эльке; Басавараджаппа, Деварадж; Родмарк, Олоф; Кобаяси, Шо; Зейбт, Тобиас; Бек, Хайке; Нефф, фрауке; Эспозито, Ирэн; Ванке, Рюдигер; Фёрстер, Хайди; Ефремова, Елена; Генрихмейер, Марк; Bornkamm, Georg W .; Гейсслер, Эдвард К .; Томас, Стивен Б .; Стоквелл, Брент Р .; О'Доннелл, Валери Б.; Каган, Валериан Э .; Schick, Joel A .; Конрад, Маркус (17 ноября 2014 г.). «Инактивация регулятора ферроптоза Gpx4 вызывает острую почечную недостаточность у мышей» . Природа клеточной биологии . 16 (12): 1180–1191. DOI : 10.1038 / ncb3064. PMC 4894846 . PMID 25402683 .
↑ Smith AC, Mears AJ, Bunker R, Ahmed A, MacKenzie M, Schwartzentruber JA, Beaulieu CL, Ferretti E, Majewski J, Bulman DE, Celik FC, Boycott KM, Graham GE (2014). «Мутации фермента глутатионпероксидазы 4 вызывают спондилометафизарную дисплазию седагатийского типа». Журнал медицинской генетики . 51 (7): 470–4. DOI : 10.1136 / jmedgenet-2013-102218 . PMID 24706940 . S2CID 22887914 .
^ Schneider M, Förster H, Boersma A, Seiler A, Wehnes H, Sinowatz F, Neumüller C, Deutsch MJ, Walch A, Hrabé de Angelis M, Wurst W, Ursini F, Roveri A, Maleszewski M, Maiorino M, Conrad M (Май 2009 г.). «Нарушение митохондриальной глутатионпероксидазы 4 вызывает мужское бесплодие». FASEB J . 23 (9): 3233–42. DOI : 10.1096 / fj.09-132795 . PMID 19417079 . S2CID 11610232 .
^ Янт LJ, Ран Q, Рао л, Ван Remmen Н, Shibatani Т, Белтер Ю.Г., Мотта л, Ричардсон А, Пролла Т.А. (февраль 2003 г.). «Селенопротеин GPX4 необходим для развития мышей и защищает от радиации и окислительного повреждения». Свободный Радич. Биол. Med . 34 (4): 496–502. DOI : 10.1016 / S0891-5849 (02) 01360-6 . PMID 12566075 .
↑ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (2007). «Тенденции в теориях окислительного старения». Свободный Радич. Биол. Med . 43 (4): 477–503. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.03.034 . PMID 17640558 .
↑ Seiler A, Schneider M, Förster H, Roth S, Wirth EK, Culmsee C, Plesnila N, Kremmer E, Rådmark O, Wurst W, Bornkamm GW, Schweizer U, Conrad M (сентябрь 2008 г.). «Глутатионпероксидаза 4 воспринимает и переводит окислительный стресс в зависимую от 12/15 липоксигеназ и опосредованную AIF гибель клеток». Cell Metab . 8 (3): 237–48. DOI : 10.1016 / j.cmet.2008.07.005 . PMID 18762024 .
↑ Ran Q, Liang H, Ikeno Y, Qi W, Prolla TA, Робертс LJ, Wolf N, Van Remmen H, VanRemmen H, Richardson A (2007). «Снижение уровня глутатионпероксидазы 4 увеличивает продолжительность жизни за счет повышенной чувствительности к апоптозу» . J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci . 62 (9): 932–42. DOI : 10.1093 / Герона / 62.9.932 . PMID 17895430 .
^ Мариотти М, Ридж П.Г., Чжан Ю., Лобанов А.В., Прингл Т.Х., Гиго Р., Хэтфилд Д.Л., Гладышев В.Н. (2012). «Состав и эволюция селенопротеомов позвоночных и млекопитающих» . PLOS ONE . 7 (3): e33066. DOI : 10.1371 / journal.pone.0033066 . PMC 3316567 . PMID 22479358 .
^ Grim JM, Гайндман К.А., Kriska T, Girotti AW, Крокетт EL (2011). «Взаимосвязь между содержанием окисляемых жирных кислот и уровнем антиоксидантной глутатионпероксидазы в морских рыбах» . Журнал экспериментальной биологии . 214 (22): 3751–3759. DOI : 10,1242 / jeb.058214 . PMC 3202513 . PMID 22031739 .
^ Чжэн Вт, Сюй Н, Lam SH, Ло Н, Karuturi Р.К., Гонг Z (2013). «Транскриптомный анализ полового диморфизма печени рыбок данио и влияние половых гормонов» . PLOS ONE . 8 (1): e53562. DOI : 10.1371 / journal.pone.0053562 . PMC 3547925 . PMID 23349717 .
^ Penglase S, Hamre К, Эллингсен S (2014). «Селен предотвращает подавление антиоксидантных генов селенопротеинов метилртутью». Свободная радикальная биология и медицина . 75 : 95–104. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2014.07.019 . hdl : 1956/8708 . PMID 25064324 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Накагава Y (2005). «Роль митохондриальной фосфолипидгидропероксид глутатионпероксидазы (PHGPx) как антиапоптотический фактор» . Биол. Pharm. Бык . 27 (7): 956–60. DOI : 10.1248 / bpb.27.956 . PMID 15256721 .
Эсуорси Р.С., Доан К., Дорошоу Дж. Х., Чу Ф. Ф. (1994). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей фосфолипид гидропероксид глутатионпероксидазу семенников человека». Джин . 144 (2): 317–8. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90400-6 . PMID 8039723 .
Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
Чу Ф.Ф. (1994). «Гены глутатионпероксидазы человека GPX2, GPX3 и GPX4 отображаются в хромосомах 14, 5 и 19 соответственно». Cytogenet. Cell Genet . 66 (2): 96–8. DOI : 10.1159 / 000133675 . PMID 8287691 .
Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (1997). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов» . Genome Res . 6 (9): 791–806. DOI : 10.1101 / gr.6.9.791 . PMID 8889548 .
Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3 . PMID 9373149 .
Опаленик С.Р., Динг К., Маллери С.Р., Томпсон Дж. А. (1998). «Истощение глутатиона, связанное с белком ТАТ ВИЧ-1, опосредует внеклеточное появление кислого фактора роста фибробластов». Arch. Биохим. Биофиз . 351 (1): 17–26. DOI : 10.1006 / abbi.1997.0566 . PMID 9501919 .
Кельнер MJ, Монтойя MA (1998). «Структурная организация человеческого селен-зависимого гена фосфолипидгидропероксида глутатионпероксидазы (GPX4): хромосомная локализация на 19p13.3». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 249 (1): 53–5. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.9086 . PMID 9705830 .
Урсини Ф., Хейм С., Кисс М., Майорино М., Ровери А., Виссинг Дж., Флохе Л. (1999). «Двойная функция селенопротеина PHGPx во время созревания сперматозоидов». Наука . 285 (5432): 1393–6. DOI : 10.1126 / science.285.5432.1393 . PMID 10464096 .
Чой Дж, Лю Р.М., Кунду Р.К., Сангиорджи Ф., Ву В., Максон Р., Форман Х.Д. (2000). «Молекулярный механизм снижения содержания глутатиона у трансгенных мышей с вирусом иммунодефицита человека 1 типа» . J. Biol. Chem . 275 (5): 3693–8. DOI : 10.1074 / jbc.275.5.3693 . PMID 10652368 .
Ричард MJ, Guiraud P, Didier C, Seve M, Flores SC, Favier A (2001). «Белок Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа снижает экспрессию и активность селеноглутатионпероксидазы по механизму, не зависящему от клеточного поглощения селена: последствия для клеточной устойчивости к УФ-А излучению». Arch. Биохим. Биофиз . 386 (2): 213–20. DOI : 10,1006 / abbi.2000.2197 . PMID 11368344 .
Яги К., Комура С., Охиси Н. (2003). Экспрессия человеческой фосфолипидгидропероксид глутатионпероксидазы. Экспрессия фосфолипидгидропероксида глутатионпероксидазы . Методы Мол. Биол. 196 . С. 195–9. DOI : 10.1385 / 1-59259-274-0: 195 . ISBN 1-59259-274-0. PMID 12152199 .
Фореста С., Флоэ Л., Гаролла А., Ровери А., Урсини Ф., Майорино М. (2003). «Мужская фертильность связана с селенопротеинфосфолипидгидропероксидом глутатионпероксидазой» . Биол. Репродукция . 67 (3): 967–71. DOI : 10.1095 / biolreprod.102.003822 . PMID 12193409 .
Borchert A, Savaskan NE, Kuhn H (2003). «Регулирование экспрессии гена глутатионпероксидазы ядра фосфолипида / гидропероксида сперматозоидов. Тканеспецифический паттерн экспрессии и идентификация функциональных цис- и транс-регуляторных элементов» . J. Biol. Chem . 278 (4): 2571–80. DOI : 10.1074 / jbc.M209064200 . PMID 12427732 .
Виллетт С., Кайл Дж. А., Браун К. М., Пикард К., Милн Дж. С., Николь Ф, Артур Дж. Р., Хескет Дж. Э. (2003). «Новый однонуклеотидный полиморфизм в 3'-нетранслируемой области глутатионпероксидазы 4 человека влияет на метаболизм липоксигеназы». Blood Cells Mol. Дис . 29 (2): 174–8. DOI : 10.1006 / bcmd.2002.0556 . PMID 12490284 .
Майорино М., Боселло В., Урсини Ф., Фореста С., Гаролла А., Скапин М., Штайер Х., Флоэ Л. (2004). «Генетические вариации gpx-4 и мужское бесплодие у людей» . Биол. Репродукция . 68 (4): 1134–41. DOI : 10.1095 / biolreprod.102.007500 . PMID 12606444 .
Ван Х.П., Шафер FQ, Госвами ПК, Оберли Л.В., Бюттнер Г.Р. (2003). «Фосфолипидгидропероксид глутатионпероксидаза вызывает задержку G1 клеточного цикла» . Свободный Радич. Res . 37 (6): 621–30. DOI : 10.1080 / 1071576031000088283 . PMC 4638222 . PMID 12868489 .
Чен CJ, Хуанг HS, Чанг WC (2003). «Истощение фосфолипидгидропероксид глутатионпероксидазы активирует метаболизм арахидоната с помощью 12S-липоксигеназы и циклооксигеназы 1 в клетках эпидермоидной карциномы человека A431». FASEB J . 17 (12): 1694–6. DOI : 10,1096 / fj.02-0847fje . PMID 12958179 . S2CID 15246690 .
Снеддон А.А., Ву ХК, Фаркухарсон А., Грант I, Артур Дж. Р., Ротондо Д., Чхве С. Н., Уол К. В. (2004). «Регулирование экспрессии и активности селенопротеина GPx4 в эндотелиальных клетках человека жирными кислотами, цитокинами и антиоксидантами». Атеросклероз . 171 (1): 57–65. DOI : 10.1016 / j.atherosclerosis.2003.08.008 . PMID 14642406 .
Внешние ссылки [ править ]
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P36969 (фосфолипидгидропероксид глутатионпероксидаза) в PDBe-KB .
vтеPDB галерея
2gs3 : Кристаллическая структура мутанта глутатионпероксидазы 4 человека из селеноцистеина в глицин (GPX4)
