Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Gleevec )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Иматиниб
Imatinib2DACS.svg
Шаровидная модель молекулы иматиниба
Клинические данные
Торговые наименованияГливек, Гливек, Ибакин и др.
Другие названияSTI-571
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa606018
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрированияУстно
Класс препаратаИнгибитор тирозинкиназы [2]
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность98%
Связывание с белками95%
Метаболизмпечень (в основном опосредованная CYP3A4 )
Ликвидация Период полураспада18 ч (иматиниб)
40 ч (активный метаболит)
ЭкскрецияКал (68%) и почки (13%)
Идентификаторы
  • 4 - [(4-метилпиперазин-1-ил) метил] - N - (4-метил-3 - {[4- (пиридин-3-ил) пиримидин-2-ил] амино} фенил) бензамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.122.739 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 29 H 31 N 7 O
Молярная масса493,615  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Cc1ccc (cc1Nc2nccc (n2) c3cccnc3) NC (= O) c4ccc (cc4) CN5CCN (CC5) C
  • InChI = 1S / C29H31N7O / c1-21-5-10-25 (18-27 (21) 34-29-31-13-11-26 (33-29) 24-4-3-12-30-19- 24) 32-28 (37) 23-8-6-22 (7-9-23) 20-36-16-14-35 (2) 15-17-36 / ч 3-13,18-19Ч, 14- 17,20Н2,1-2Н3, (Н, 32,37) (Н, 31,33,34) проверятьY
  • Ключ: KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  (проверять)

Иматиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Gleevec , представляет собой пероральный химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака . [2] В частности, он используется при хроническом миелолейкозе (CML) и остром лимфоцитарном лейкозе (ALL), которые являются положительными по филадельфийской хромосоме (Ph + ), определенным типам стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), гиперэозинофильному синдрому (HES), хроническому эозинофильный лейкоз (CEL), системный мастоцитоз и миелодиспластический синдром . [2]Принимается внутрь. [2]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, мышечную боль, головную боль и сыпь. [2] Тяжелые побочные эффекты могут включать задержку жидкости , желудочно-кишечное кровотечение , угнетение костного мозга , проблемы с печенью и сердечную недостаточность . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Иматиниб действует, останавливая тирозинкиназу Bcr-Abl . [2] Это может замедлить рост или привести к запрограммированной гибели определенных типов раковых клеток. [2]

Иматиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2001 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [3] Универсальная версия стала доступна в Великобритании с 2017 года. [4]

Медицинское использование [ править ]

Иматиниб используется для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ГИСО) и ряда других злокачественных новообразований . В 2006 году FDA расширило утвержденное использование для включения протуберанской дерматофибросаркомы (DFSP) , миелодиспластических / миелопролиферативных заболеваний (MDS / MPD), агрессивного системного мастоцитоза (ASM). [5]

Хронический миелолейкоз [ править ]

США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило иматиниба в качестве терапии первой линии для Филадельфия хромосоме -положительным CML, как у взрослых и детей. Препарат одобрен в нескольких случаях ХМЛ с филадельфийской хромосомой, в том числе после трансплантации стволовых клеток, при бластном кризе и недавно диагностированном. [6]

Частично благодаря развитию иматиниба и связанных с наркотиками, выживаемость пять лет для людей с хронической миелоидной лейкемией увеличилась с 31% в 1993 году до 59% в 2009 году [7] до 70% в 2016 г. [8] Начиная с 2011 г. стало ясно, что продолжительность жизни пациентов с ХМЛ такая же или почти такая же, как и у населения в целом. [9]

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта [ править ]

FDA впервые предоставило одобрение для пациентов с прогрессирующим GIST в 2002 году. 1 февраля 2012 года иматиниб был одобрен для использования после хирургического удаления KIT- положительных опухолей для предотвращения рецидива. [10] Препарат также одобрен для лечения неоперабельных KIT-положительных GIST. [6]

Протуберанская дерматофибросаркома (DFSP) [ править ]

FDA предоставило разрешение на лечение пациентов с протуберанской дерматофибросаркомой (DFSP) в 2006 г. [5] В частности, у взрослых пациентов с неоперабельной, рецидивирующей и / или метастатической протуберанской дерматофибросаркомой (DFSP). До утверждения DFSP считался невосприимчивым к химиотерапевтическому лечению.

Другое [ править ]

FDA одобрило иматиниб для использования у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph + ALL), миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями, связанными с перестройкой гена рецептора фактора роста тромбоцитов , агрессивным системным мастоцитозом без или с неизвестным D816V c- Мутация KIT, гиперэозинофильный синдром и / или хронический эозинофильный лейкоз , у которых имеется киназа слияния FIP1L1-PDGFRα (делеция аллеля CHIC2) или киназа слияния FIP1L1-PDGFRα отрицательная или неизвестная, неоперабельная, рецидивирующая и / или метастатическая проофиберосаркома дермы. [6]25 января 2013 года Гливек был одобрен для применения у детей с Ph + ALL. [11]

Для лечения прогрессирующих плексиформных нейрофибром, связанных с нейрофиброматозом I типа , ранние исследования показали возможность использования тирозинкиназных свойств иматиниба c-KIT. [12] [13] [14] [15]

Онковет I (Chemovet SA) - это первый препарат на основе иматиниба, одобренный в Латинской Америке для ветеринарного применения при раке собак и кошек (тучноклеточные опухоли, фибросаркомы, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта, гемангиосаркомы, B-клеточный лейкоз, менингиомы, саркомы кошек. связаны с вакцинами и гиперэозинофильным синдромом у кошачьих.

Противопоказания и предостережения [ править ]

Единственное известное противопоказание к иматинибу - это гиперчувствительность к иматинибу. [16] Предостережения включают: [17]

  • Печеночная недостаточность
  • Риск тяжелой ХСН или дисфункции левого желудочка, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями
  • Беременность, риск отравления эмбрионом и плодами
  • Риск задержки жидкости
  • Риск задержки роста у детей или подростков

Побочные эффекты [ править ]

bcr-abl киназа (зеленый), вызывающая ХМЛ , ингибируется иматинибом (красный; малая молекула).

Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею, головные боли, боли / судороги в ногах, задержку жидкости, нарушения зрения, зудящую сыпь, снижение сопротивляемости инфекциям, синяки или кровотечения, потерю аппетита; [18] увеличение веса, снижение количества кровяных телец ( нейтропения , тромбоцитопения , анемия ) и отеки . [19] Также сообщалось о восстановлении цвета волос, хотя и редко. [20] [21] Тяжелая застойная сердечная недостаточность является редким, но признанным побочным эффектом иматиниба, и мыши, получавшие иматиниб в больших дозах, проявляют токсическое повреждение миокарда . [22]

Если иматиниб используется у детей в препубертатном возрасте, он может замедлить нормальный рост, хотя у некоторых из них будет наблюдаться догоняющий рост в период полового созревания . [23]

Передозировка [ править ]

Медицинский опыт передозировки иматиниба ограничен. [24] Поддерживающее лечение. [24] Иматиниб сильно связывается с белками плазмы: [24] диализ вряд ли поможет при удалении иматиниба.

Взаимодействия [ править ]

Его использование не рекомендуется людям, принимающим сильные ингибиторы CYP3A4 , такие как кларитромицин , хлорамфеникол , кетоконазол , ритонавир и нефазодон, из-за его зависимости от CYP3A4 для метаболизма. [17] Аналогичным образом, он является ингибитором CYP3A4 , CYP2D6 и CYP2C9 , и, следовательно, одновременное лечение субстратами любого из этих ферментов может увеличивать плазменные концентрации указанных препаратов. [17]Поскольку иматиниб в основном метаболизируется через фермент печени CYP3A4, вещества, влияющие на активность этого фермента, изменяют концентрацию препарата в плазме. Примером препарата, который увеличивает активность иматиниба и, следовательно, побочные эффекты за счет блокирования CYP3A4, является кетоконазол . То же самое можно сказать об итраконазоле , кларитромицине , грейпфрутовом соке и других. И наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают активность препарата, что может привести к неэффективности терапии. Иматиниб также действует как ингибитор CYP3A4, 2C9 и 2D6, увеличивая плазменные концентрации ряда других препаратов, таких как симвастатин , циклоспорин ,пимозид , варфарин , метопролол и, возможно, парацетамол . Препарат также снижает уровень левотироксина в плазме по неизвестному механизму. [19]

Как и в случае с другими иммунодепрессантами, применение живых вакцин противопоказано, поскольку микроорганизмы в вакцине могут размножаться и инфицировать пациента. Инактивированные и анатоксиновые вакцины не несут такого риска, но могут оказаться неэффективными при терапии иматинибом. [25]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Иматиниб
Механизм действия лекарства
Кристаллографическая структура тирозин-протеинкиназы ABL (цвет радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) в комплексе с иматинибом (сферы, углерод = белый, кислород = красный, азот = синий). [26]
Терапевтическое использованиехронический миелолейкоз
Биологическая мишеньABL , c-kit , PDGF-R
Механизм действияИнгибитор тирозинкиназы
Внешние ссылки
Код УВДL01 XE01
Идентификатор лиганда PDBSTI: PDBe , RCSB PDB
LIGPLOT1iep

Иматиниб представляет собой 2- фенил амина пиримидин производный , который функционирует как ингибитор конкретного ряда тирозинкиназы ферментов. Он занимает активный сайт ТЗ , что приводит к снижению активности.

В организме имеется большое количество ферментов TK, в том числе рецептор инсулина . Иматиниб специфичен для домена TK в abl (протоонкоген Абельсона), c-kit и PDGF-R ( рецептор тромбоцитарного фактора роста).

В хронический миелолейкоз , в Филадельфии хромосомы приводит к слитым белком ABL с BCR ( контрольная точка кластера области ), называемый BCR-ABL . Поскольку теперь это конститутивно активная тирозинкиназа , иматиниб используется для снижения активности bcr-abl .

Каждый из активных сайтов тирозинкиназ имеет сайт связывания для АТФ . Ферментативная активность, катализируемая тирозинкиназой, представляет собой перенос концевого фосфата от АТФ к остаткам тирозина на его субстратах , процесс, известный как фосфорилирование тирозина белка . Иматиниб работает путем связывания рядом с сайтом связывания АТФ BCR-ABL , запирая его в закрытом или само-ингибируется конформации, и , следовательно , ингибировать активность фермента белка полу-конкурентно . [27]Этот факт объясняет, почему многие мутации BCR-ABL могут вызывать устойчивость к иматинибу, сдвигая его равновесие в сторону открытой или активной конформации. [28]

Иматиниб весьма селективный для BCR-ABL , хотя это также ингибировать другие цели , упомянутые выше (C-набор и PDGF-R), а также ABL2 (ARG) и DDR1 тирозинкиназы и NQO2 - оксидоредуктазу. [29] Иматиниб также ингибирует ABL белок не-раковые клетки, но эти клетки обычно имеют дополнительные избыточные киназы тирозина, что позволяет им продолжать функционировать , даже если ABL тирозинкиназы ингибируется. Однако некоторые опухолевые клетки зависят от bcr-abl . [30] Ингибирование bcr-ablТирозинкиназа также стимулирует ее проникновение в ядро, где она не может выполнять свои обычные антиапоптопные функции, что приводит к гибели опухолевых клеток. [31]

Затронуты другие пути [ править ]

Путь Bcr-Abl имеет множество нисходящих путей, включая [32]

  • Рас / MAPK путь , что приводит к увеличению пролиферации в связи с увеличением клеточного роста фактора роста-независимым.
  • Он также влияет на путь Src / Pax / Fak / Rac . Это влияет на цитоскелет, что приводит к увеличению подвижности клеток и снижению адгезии.
  • ПИ / PI3K / AKT / Bcl-2 пути также влияет. BCL-2 отвечает за стабильность митохондрий; это подавляет гибель клеток в результате апоптоза и увеличивает выживаемость.
  • Последний путь, на который влияет Bcr-Abl, - это путь JAK / STAT , который отвечает за пролиферацию. [32]

Фармакокинетика [ править ]

Иматиниб быстро всасывается при пероральном приеме и обладает высокой биодоступностью : 98% пероральной дозы попадает в кровоток. Метаболизм иматиниба происходит в печени и опосредуется несколькими изоферментами системы цитохрома P450 , включая CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9 и CYP2C19 . Основной метаболит , N- деметилированный пиперазин.производная, также активна. Основной путь выведения - с желчью и калом; с мочой выводится лишь небольшая часть препарата. Большая часть иматиниба выводится в виде метаболитов; только 25% исключено без изменений. В период полураспад иматиниб и его основного метаболит 18 ч и 40 ч, соответственно. Он блокирует активность цитоплазматической тирозинкиназы Абельсона (ABL), c-Kit и рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). В качестве ингибитора PDGFR мезилат иматиниба, по-видимому, полезен при лечении различных дерматологических заболеваний. Сообщается, что иматиниб является эффективным средством лечения FIP1L1-PDGFRalpha + болезни тучных клеток , гиперэозинофильного синдрома и протуберанской дерматофибросаркомы .[33]

Химия [ править ]

Синтез [ править ]

История [ править ]

Иматиниб был изобретен в конце 1990-х годов учеными компании Ciba-Geigy (которая объединилась с Sandoz в 1996 году и стала Novartis ) в группе под руководством биохимика Николаса Лайдона, в которую входили Элизабет Бухдунгер и Юрг Циммерманн [34], и его использование для лечения ХМЛ. руководил онколог Брайан Друкер из Орегонского университета здоровья и науки (OHSU). [35] Другой важный вклад в развитие иматиниба был сделан Карло Гамбакорти-Пассерини , врачом, ученым и гематологом из Миланского университета Бикокка , Италия, Джоном Голдманом из больницы Хаммерсмит в Лондоне, Великобритания, а затем Чарльзом Сойерсом.Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга. [35] [36]

Иматиниб был разработан рациональным дизайном препарата . После того, как были обнаружены мутация филадельфийской хромосомы и гиперактивный белок bcr-abl , исследователи проверили химические библиотеки, чтобы найти лекарство, которое ингибирует этот белок. С помощью высокопроизводительного скрининга они идентифицировали 2- фениламинопиримидин . Затем это ведущее соединение было протестировано и модифицировано введением метильной и бензамидной групп, чтобы придать ему улучшенные связывающие свойства, что привело к получению иматиниба. [37]

Когда компания Novartis протестировала иматиниб на крысах, мышах, кроликах, собаках и обезьянах в 1996 году, было обнаружено, что он обладает несколькими токсическими эффектами; в частности, результаты, указывающие на повреждение печени у собак, почти полностью остановили разработку препарата. Однако благоприятные результаты исследований на обезьянах и клетках человека in vitro позволили продолжить испытания на людях. [38] [39] [40]

Первое клиническое испытание Гливека состоялось в 1998 году, после того, как Новартис неохотно синтезировал и выпустил несколько граммов препарата для Друкера, которых хватило ему, чтобы провести испытание с участием сотни или около того пациентов. [41] Препарат получил одобрение FDA в мае 2001 года, всего через два с половиной года после подачи заявки на новый препарат. [34] [42] В том же месяце он попал на обложку журнала TIME как «пуля», используемая против рака. Друкер, Лайдон и Сойерс получили премию за клинические медицинские исследования Ласкера-Дебейки в 2009 году за «превращение смертельного рака в управляемое хроническое заболевание». [35]

Во время обзора FDA торговое название препарата для рынка США было изменено с «Glivec» на «Gleevec» по запросу FDA, чтобы избежать путаницы с Glyset , лекарством от диабета. [43] [44] [45]

В апреле 1992 года была подана швейцарская патентная заявка на иматиниб и различные соли, затем она была подана в ЕС, США и других странах в марте и апреле 1993 года [46] [47], а в 1996 году - в Соединенных Штатах и европейском патенте. ведомства выдали патенты, в которых в качестве изобретателя был указан Юрг Циммерманн. [46] [48]

В июле 1997 года Novartis подала новую заявку на патент в Швейцарии на бета-кристаллическую форму мезилата иматиниба (мезилатная соль иматиниба). «Бета-кристаллическая форма» молекулы представляет собой специфический полиморф мезилата иматиниба; особый способ, которым отдельные молекулы собираются вместе, образуя твердое тело. Это фактическая форма препарата, продаваемого как Гливек / Гливек; соль (мезилат иматиниба) в отличие от свободного основания и бета-кристаллическая форма в отличие от альфа или другой формы. [49] : 3 и 4 В 1998 г. компания Novartis подала международные патентные заявки, претендуя на приоритет по сравнению с подачей 1997 г. [50] [51] Патент США был выдан в 2005 году.[52]

Общество и культура [ править ]

Экономика [ править ]

Коробка 400-миллиграммовых таблеток Glivec ( Novartis ), продаваемых в Германии.

В 2013 году более 100 онкологов опубликовали письмо в Blood, в котором говорилось, что цены на многие новые лекарства от рака, включая иматиниб, настолько высоки, что люди в Соединенных Штатах не могут себе их позволить, и что уровень цен и прибыли , был настолько высок, что считался аморальным. Письмо подписали Брайан Друкер, Карло Гамбакорти-Пассерини и Джон Голдман, разработчики иматиниба. [53] [54] Они написали, что в 2001 году иматиниб стоил 30 000 долларов (что эквивалентно 43 317 долларов в 2019 году) в год, что основано на цене интерферона., затем стандартное лечение, и при такой цене Novartis окупит свои первоначальные затраты на разработку за два года. Они написали, что, неожиданно став блокбастером, Novartis повысила цену до 92 000 долларов (что эквивалентно 102 455 долларов в 2019 году) в год в 2012 году с годовой выручкой в ​​4,7 миллиарда долларов. Другие врачи жаловались на стоимость. [55] [56] [57]

Сам Друкер, который руководил клиническими исследованиями, так и не получил патента и никогда не зарабатывал на этом деньги. [58]

К 2016 году средняя оптовая цена выросла до 120 000 долларов (что эквивалентно 127 837 долларам в 2019 году) в год, согласно анализу, подготовленному для The Washington Post Стейси Дузетциной из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл . Когда на рынок поступили конкурентоспособные препараты, они стали продаваться по более высокой цене, чтобы отразить меньшую численность населения, [ требуется разъяснение ], и Новартис повысила цену на Гливек, чтобы соответствовать им. [59]

По оценкам экономического анализа 2012 года, финансируемого Bristol-Myers Squibb, открытие и разработка иматиниба и родственных ему лекарств принесло обществу 143 миллиарда долларов при стоимости для потребителей примерно в 14 миллиардов долларов. Цифра в 143 миллиарда долларов была основана на предполагаемом преимуществе в отношении выживаемости от 7,5 до 17,5 лет, предоставляемом лечением иматинибом, и включала стоимость (с учетом 3% годовых) текущих преимуществ для общества после истечения срока действия патента на иматиниб. [60]

Цены на 100 мг таблетки Гливека на международном уровне колеблются от 20 до 30 долларов [61], хотя генерический иматиниб дешевле - всего 2 доллара за таблетку. [62]

Споры [ править ]

Патентный процесс в Индии [ править ]

Основная статья: Новартис против Союза Индии и других

Novartis вела семилетнюю спорную битву за патентование Gleevec в Индии и довела дело до Верховного суда Индии . Патентная заявка, по которой было рассмотрено дело, была подана компанией Novartis в Индии в 1998 году, после того как Индия согласилась вступить во Всемирную торговую организацию и соблюдать мировые стандарты интеллектуальной собственности в соответствии с ТРИПС.соглашение. В рамках этого соглашения Индия внесла изменения в свой патентный закон, крупнейшим из которых было то, что до этих изменений патенты на продукты не допускались, а впоследствии они были, хотя и с ограничениями. Эти изменения вступили в силу в 2005 году, поэтому патентная заявка Novartis до тех пор находилась в «почтовом ящике» вместе с другими в соответствии с процедурами, установленными Индией для управления переходом. Индия также приняла определенные поправки к своему патентному закону в 2005 г., незадолго до вступления этих законов в силу. [63] [64]

В патентной заявке [51] [65] заявлена ​​окончательная форма гливека (бета-кристаллическая форма мезилата иматиниба ). [66] : 3 В 1993 году, когда Индия не разрешала патенты на продукты, компания Novartis запатентовала иматиниб с неопределенными солями во многих странах, но не смогла запатентовать его в Индии. [46] [48] Основные различия между этими двумя патентными заявками, были , что заявка на патенте 1998 уточнили противоионы(Гливек представляет собой особую соль - мезилат иматиниба), в то время как патентная заявка 1993 г. не заявляла никаких конкретных солей и не упоминала мезилат, а в патентной заявке 1998 г. указывалась твердая форма гливека - способ, которым отдельные молекулы упаковываются вместе в твердое вещество. когда производится само лекарство (это отделено от процессов, с помощью которых лекарство изготавливается в виде таблеток или капсул), в то время как патентная заявка 1993 года этого не делала. Твердая форма мезилата иматиниба в Gleevec является бета-кристаллической. [67]

В соответствии с соглашением TRIPS, Novartis подала заявку на исключительные маркетинговые права (EMR) для Gleevec в Патентном ведомстве Индии, и EMR было предоставлено в ноябре 2003 года. [68] Novartis использовала EMR для получения заказов от некоторых производителей дженериков, которые имели уже запустила Gleevec в Индии. [69] [70]

Когда экспертиза заявки на патент Novartis' началась в 2005 году, он попал под немедленным нападением из оппозиций , инициированных родовых компаниями , которые уже продавали Гливек в Индии и группы поддержки. Заявка была отклонена патентным ведомством и апелляционной комиссией. Ключевым основанием для отказа была часть индийского патентного закона, которая была создана путем внесения поправки в 2005 г., описывающей патентоспособность новых применений известных лекарств и модификаций известных лекарств. В этом разделе 3d указано, что такие изобретения могут быть запатентованы только в том случае, если «они значительно различаются по свойствам с точки зрения эффективности». [69] [71] В какой-то момент Новартис обратился в суд, чтобы попытаться признать раздел 3d недействительным; он утверждал, что это положение было неконституционно расплывчатым и нарушало ТРИПС. Novartis проиграла это дело и не подала апелляцию. [72] Новартис обжаловал отказ патентного ведомства в Верховном суде Индии, который рассмотрел дело.

Дело Верховного суда основывалось на толковании раздела 3d. Верховный суд вынес свое решение в 2013 году, постановив, что вещество, которое компания Novartis стремилась запатентовать, действительно является модификацией известного лекарства (необработанная форма иматиниба, которая была публично раскрыта в заявке на патент 1993 года и в научных статьях), которую Novartis не представили доказательств разницы в терапевтической эффективности между конечной формой гливека и сырой формой иматиниба, и поэтому патентная заявка была должным образом отклонена патентным ведомством и нижестоящими судами. [73]

Исследование [ править ]

Одно исследование продемонстрировало, что мезилат иматиниба эффективен у пациентов с системным мастоцитозом , включая тех, у кого была мутация D816V в c-KIT. [74] Однако, поскольку иматиниб связывается с тирозинкиназами, когда они находятся в неактивной конфигурации, а мутант c-KIT D816V является конститутивно активным, иматиниб не ингибирует киназную активность мутанта c-KIT D816V. Однако опыт показал, что иматиниб гораздо менее эффективен у пациентов с этой мутацией, и пациенты с этой мутацией составляют почти 90% случаев мастоцитоза.

Первоначально предполагалось, что иматиниб может сыграть потенциальную роль в лечении легочной гипертензии . Было показано, что он снижает как гипертрофию гладких мышц, так и гиперплазию легочной сосудистой сети при различных патологических процессах, включая портопульмональную гипертензию. [75] Однако длительное испытание иматиниба на людях с легочной артериальной гипертензией было безуспешным, а серьезные и неожиданные побочные эффекты наблюдались часто. В их число вошли 6 субдуральных гематом и 17 смертей в течение или в течение 30 дней после окончания исследования. [76]

При системном склерозе лекарство было протестировано на предмет потенциального использования для замедления легочного фиброза . В лабораторных условиях иматиниб используется в качестве экспериментального средства для подавления тромбоцитарного фактора роста (PDGF) путем ингибирования его рецептора (PDGF-Rβ). Одним из его эффектов является задержка развития атеросклероза у мышей без [77] или с диабетом . [78]

Исследования на мышах показали, что иматиниб и родственные ему препараты могут быть полезны при лечении оспы , если когда-либо произойдет вспышка. [79]

Исследования in vitro показали, что модифицированная версия иматиниба может связываться сбелком, активирующим гамма-секретазу ( GSAP ). GSAP избирательно увеличивает производство и накопление нейротоксичных бета-амилоидных бляшек, что позволяет предположить, что молекулы, которые нацелены на GSAP и способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, являются потенциальными терапевтическими агентами для лечения болезни Альцгеймера . [80] Другое исследование предполагает, что иматинибу, возможно, не нужно преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы быть эффективным при лечении болезни Альцгеймера, поскольку исследования показывают, что производство бета-амилоида может начаться в печени. Тесты на мышах показывают, что иматиниб эффективен в снижении уровня бета-амилоида в головном мозге.[81] Неизвестно, является ли снижение уровня бета-амилоида возможным способом лечения болезни Альцгеймера, поскольку было показано, что вакцина против бета-амилоида очищает мозг от бляшек, не оказывая никакого влияния на симптомы болезни Альцгеймера. [82]

Состав иматиниба с циклодекстрином (каптизолом) в качестве носителя для преодоления гематоэнцефалического барьера также в настоящее время [ когда? ] считается экспериментальным препаратом для снижения и отмены толерантности к опиоидам. [ требуется медицинская ссылка ] Иматиниб показал изменение толерантности у крыс. [83] Иматиниб - экспериментальный препарат для лечения десмоидной опухоли или агрессивного фиброматоза . [ требуется медицинская цитата ]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl
  • История химиотерапии рака

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Иматиниб (Гливек) Использование во время беременности» . Drugs.com . 27 августа 2018 . Проверено 16 февраля 2020 года .
  2. ^ a b c d e f g h i j «Иматиниб мезилат» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 16 января 2017 года . Проверено 8 января 2017 года .
  3. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ "Оксфордский аптечный магазин дженерик иматиниб: Оксфордский аптечный магазин" . oxfordpharmacystore.co.uk . Архивировано 2 апреля 2017 года . Проверено 1 апреля 2017 года .
  5. ^ a b «Gleevec получает одновременное одобрение FDA для пяти редких, угрожающих жизни заболеваний» . Онкологическая сеть . 1 ноября 2006 . Проверено 10 июня 2020 .
  6. ^ a b c «Основные моменты FDA и информация по назначению для Gleevec (мезилат иматиниба)» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 13 сентября 2014 года.
  7. ^ «Лейкемия - Хронический миелоид - ХМЛ: Статистика | Cancer.Net» . 26 июня 2012. Архивировано 12 ноября 2014 года.
  8. ^ «Факты статистики рака: лейкемия - хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)» . Cancer.gov . Проверено 17 апреля 2020 .
  9. ^ Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX и др. (Март 2011 г.). «Многоцентровая независимая оценка результатов лечения пациентов с хроническим миелолейкозом иматинибом» . J. Natl. Cancer Inst . 103 (7): 553–561. DOI : 10,1093 / JNCI / djr060 . PMID 21422402 . 
  10. ^ «Длительное использование иматиниба у пациентов с GIST приводит к новому одобрению FDA» . Архивировано 4 февраля 2012 года.
  11. ^ «FDA одобряет Гливек для детей с острым лимфобластным лейкозом» . Выпуск новостей FDA . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 25 января 2013 г. Архивировано из оригинала 10 марта 2013 года . Проверено 3 апреля 2013 года .
  12. ^ Ян Ф.К., Инграм Д.А., Чен С., Чжу Й, Юань Дж., Ли Х, Ян Х, Ноулз С., Хорн В, Ли И, Чжан С., Ян Й, Вакили С. Т., Ю М, Бернс Д., Робертсон К., Хатчинс G, Парада Л. Ф., Клэпп Д. В. (октябрь 2008 г.). «Nf1-зависимые опухоли требуют микросреды, содержащей Nf1 + / - и c-kit-зависимый костный мозг» . Cell . 135 (3): 437–48. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.08.041 . PMC 2788814 . PMID 18984156 . Краткое содержание - Science Daily .  
  13. ^ "Gleevec NF1 Trial" . Nfcure.org. Архивировано из оригинального 20 апреля 2012 года . Проверено 3 апреля 2013 года .
  14. ^ «GIST в нейрофиброматозе 1» . Gistsupport.org. 14 мая 2010 года Архивировано из оригинала 29 марта 2013 года . Проверено 3 апреля 2013 года .
  15. ^ « « Экспериментальное исследование мезилата гливека / иматиниба (STI-571, NSC 716051) при нейрофиброматозе (NF1) у пациентов с плексиформными нейрофибромами (0908-09) »(приостановлено)» . Clinicaltrials.gov. Архивировано 3 июля 2013 года . Проверено 3 апреля 2013 года .
  16. ^ «Таблетки Glivec - Сводка характеристик продукта (SPC)» . Электронный сборник лекарств . Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Архивировано 1 февраля 2014 года.
  17. ^ a b c «Дозирование гливека (иматиниба), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое» . Ссылка на Medscape . WebMD. Архивировано 3 января 2014 года . Проверено 24 января 2014 года .
  18. ^ «Иматиниб» . Поддержка Macmillan Cancer . Архивировано 22 ноября 2012 года . Проверено 26 декабря 2012 года .
  19. ^ a b Haberfeld, H, ed. (2009). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2009/2010). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
  20. ^ Альтман, Лоуренс К. (8 августа 2002 г.). «Побочный эффект лекарства от лейкемии: цвет седых волос вернулся» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 8 декабря 2015 года . Дата обращения 5 декабря 2015 . Французские врачи вчера сообщили о загадочном и интригующем побочном эффекте, так как новое лекарство от лейкемии затемнило седину у некоторых пациентов.
  21. ^ «Препарат от рака восстанавливает цвет волос» . BBC News Online . 8 августа 2002 года архивации с оригинала на 26 сентября 2015 года . Дата обращения 5 декабря 2015 . Было обнаружено, что лекарство, разработанное для лечения лейкемии, имеет неожиданный побочный эффект - оно способно восстанавливать цвет седых волос.
  22. ^ Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R, Iliescu C, Patten R, Beahm C, Walters B, Shevtsov S, Pesant S, Clubb FJ, Rosenzweig A, Salomon RN, Van Etten RA, Alroy J, Durand JB, Force T ( Август 2006 г.). «Кардиотоксичность противоракового терапевтического агента мезилата иматиниба» . Nat. Med . 12 (8): 908–16. DOI : 10.1038 / nm1446 . PMID 16862153 . S2CID 9385835 .  
  23. ^ Сим Н, Токуям М, Tanizawa А, Тоо С, Хамамото К, Мураматсом Н, Ватанаб А, Хотта Н, Ито М, Куросава Н, Като К, Tsurusawa М, Хорибе К, Shimada Н (октябрь 2011 г.). «Отчетливое влияние иматиниба на рост в препубертатном и пубертатном возрасте детей с хроническим миелоидным лейкозом». J. Pediatr . 159 (4): 676–81. DOI : 10.1016 / j.jpeds.2011.03.046 . PMID 21592517 . 
  24. ^ a b c "Гливек (иматиниб)" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. 21 августа 2013. архивации с оригинала на 12 января 2017 . Проверено 24 января 2014 года .
  25. Перейти ↑ Klopp, T, ed. (2010). Arzneimittel-Interaktionen (на немецком языке) (изд. 2010/2011). Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Information. ISBN 978-3-85200-207-1.
  26. ^ PDB : 1IEP ; Нагар Б., Борнманн В.Г., Пеллицена П., Шиндлер Т., Вич Д.Р., Миллер В.Т., Кларксон Б., Куриян Дж. (Август 2002 г.). «Кристаллические структуры киназного домена c-Abl в комплексе с низкомолекулярными ингибиторами PD173955 и иматинибом (STI-571)» (PDF) . Cancer Res . 62 (15): 4236–43. PMID 12154025 .  
  27. ^ Takimoto CH, Кальво Е. «Принципы онкологической фармакотерапии» Заархивированные 15 мая 2009 в Wayback Machine в Pazdur R, Wagman Л.Д., Кампгаузена К.А., Хоскинс WJ (ред) Управление Cancer: Междисциплинарный подход архивации 4 октября 2013 в Wayback Machine . 11 изд. 2008 г.
  28. ^ Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, площадь R, Galietta A, Ростаньо R, Scapozza L (февраль 2003). "Молекулярные механизмы устойчивости к иматинибу при лейкозах, положительных по филадельфийским хромосомам". Ланцет Онкол . 4 (2): 75–85. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (03) 00979-3 . PMID 12573349 . 
  29. ^ Hantschel, Оливер; Рикс, Уве; Суперти-Фурга, Джулио (1 января 2008 г.). «Целевой спектр ингибиторов BCR-ABL иматиниба, нилотиниба и дазатиниба». Лейкемия и лимфома . 49 (4): 615–619. DOI : 10.1080 / 10428190801896103 . ISSN 1042-8194 . PMID 18398720 . S2CID 33895941 .   
  30. ^ Deininger МВт, Друкер BJ (сентябрь 2003). «Специфическая таргетная терапия хронического миелолейкоза иматинибом» . Pharmacol. Ред . 55 (3): 401–23. DOI : 10,1124 / pr.55.3.4 . PMID 12869662 . S2CID 8620208 .  
  31. ^ Vigneri P, Ван JY (февраль 2001). «Индукция апоптоза в клетках хронического миелолейкоза посредством ядерного захвата тирозинкиназы BCR-ABL». Nat. Med . 7 (2): 228–34. DOI : 10.1038 / 84683 . PMID 11175855 . S2CID 40934433 .  
  32. ^ a b Weisberg E, Manley PW, Cowan-Jacob SW, Hochhaus A, Griffin JD (май 2007 г.). «Ингибиторы BCR-ABL второго поколения для лечения иматиниба хронического миелоидного лейкоза». Обзоры природы Рак . 7 (5): 345–56. DOI : 10.1038 / nrc2126 . PMID 17457302 . S2CID 20640317 .  
  33. ^ Scheinfeld N, N Schienfeld (февраль 2006). «Комплексный обзор мезилата иматиниба (Gleevec) при дерматологических заболеваниях». J Drugs Dermatol . 5 (2): 117–22. PMID 16485879 . 
  34. ^ a b Персонал, Innovation.org (проект Фармацевтических исследований и производителей Америки) . История Гливека. Архивировано 21 октября 2013 г. в Wayback Machine.
  35. ^ a b c Дрейфус, Клаудия (2 ноября 2009 г.). «Исследователь препарата Гливек» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано 14 января 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 года .
  36. ^ Gambacorti-Passerini C (июнь 2008). «Часть I: вехи персонализированной медицины - иматиниб». Ланцет Онкология . 9 (6): 600. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (08) 70152-9 . PMID 18510992 . 
  37. ^ Друкер BJ, Лайдон NB (январь 2000). «Уроки, извлеченные из разработки ингибитора тирозинкиназы abl для хронического миелолейкоза» . J. Clin. Инвестируйте . 105 (1): 3–7. DOI : 10.1172 / JCI9083 . PMC 382593 . PMID 10619854 .  
  38. Перейти ↑ Pippin, JJ (2012). «Исследования на животных в медицинских науках: стремление к сближению науки, медицины и закона о животных» . С. Текс. Л. Ред . 54 : 469. Архивировано 18 сентября 2017 года..
  39. ^ Monmaney, Теренс (3 декабря 1999). «Триумф в войне против рака» . Смитсоновский институт . Проверено 16 января 2017 года .
  40. Перейти ↑ Li, JJ (2015). Лучшие лекарства: история, фармакология, синтез . Издательство Оксфордского университета. п. 81. ISBN 978-0-19-936259-2. Архивировано 18 сентября 2017 года.
  41. Перейти ↑ Siddhartha, Mukherjee (2010). Император всех болезней . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Скрибнер. С.  436 . ISBN 978-1-4391-0795-9.
  42. ^ Novartis прессрелиз, 10 мая 2001 года FDA одобряет Novartis' уникальные лекарства от рака Гливек
  43. ^ Cohen MH et al. Резюме Одобрение мезилат иматиниба капсулы в лечении хронического миелолейкоза архивации 19 июля 2012в Вайбак машины Clin Cancer Res мая 2002 года 8; 935
  44. ^ Марго Дж. Фромер для Oncology Times. Декабрь 2002 г. Что в имени? Довольно много, когда дело доходит до маркетинга и продажи новых лекарств от рака. Архивировано 21 октября 2013 года, Wayback Machine.
  45. ^ Пресс-релиз Novartis. 30 апреля 2001 г. « Новартис Онкология» меняет торговое наименование исследуемого агента Гливек на Гливек в США.
  46. ^ a b c Патент США 5,521,184
  47. ^ "Патентное семейство Иматиниба" . Эспаснет. 1996 . Проверено 23 июля 2014 года .
  48. ^ a b EP 0564409 
  49. ↑ Персонал Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004. Научное обсуждение Glivec в регионе EMEA. Архивировано 5 ноября 2014 г. на Wayback Machine.
  50. ^ Примечание: заявка на патент Индии, которая стала предметом судебного разбирательства в Индии, собравшего много прессы, похоже, не является общедоступной. Однако согласно документам, полученным в ходе этого судебного разбирательства, заархивированным 16 июля 2015 г. в Wayback Machine (стр. 27), «заявка истца по PCT по существу была на том же изобретении, что и была сделана в Индии».
  51. ^ а б WO 9903854 
  52. ^ Патент США 6894051
  53. ^ Эксперты по хроническому миелоидному лейкозу (май 2013 г.). «Цена на лекарства от хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) является отражением неустойчивых цен на лекарства от рака: с точки зрения большой группы экспертов по ХМЛ» . Кровь . 121 (22): 4439–42. DOI : 10.1182 / кровь-2013-03-490003 . PMC 4190613 . PMID 23620577 . Архивировано 26 марта 2014 года.  
  54. ↑ Поллак, Эндрю (25 апреля 2013 г.). «Врачи осуждают цены на лекарства от рака в размере 100 000 долларов в год» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинального 21 февраля 2017 года . Проверено 16 февраля 2020 года .
  55. Перейти ↑ Schiffer CA (июль 2007 г.). «Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL для лечения хронического миелолейкоза». N. Engl. J. Med . 357 (3): 258–65. DOI : 10.1056 / NEJMct071828 . PMID 17634461 . 
  56. ↑ Поллак, Эндрю (14 апреля 2009 г.). «Как таблетки лечат рак, так и страхование отстает» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 2 ноября 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 года .
  57. ↑ Броуди, Джейн Э. (18 января 2010 г.). «Жизнь с ранее смертельным раком крови» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 9 февраля 2017 года . Проверено 16 февраля 2020 года .
  58. ↑ Розенталь, Элизабет (21 июня 2018 г.). «Почему конкуренция не снизит цены на лекарства» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 16 февраля 2020 года .
  59. ^ «Этот препарат бросает вызов редкой форме лейкемии - и он продолжает дорожать» . Вашингтон Пост . 9 марта 2016 года архивации с оригинала на 10 марта 2016 года . Проверено 10 марта 2016 .
  60. ^ Инь Вт, Penrod JR, Маклин R, Lakdawalla Д.Н., Филипсон Т (ноябрь 2012 года). «Значение выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе» . Am J Manag Care . 18 (11 Suppl): S257–64. PMID 23327457 . Архивировано 24 июля 2015 года. 
  61. ^ Совет по обзору патентованных лекарств (Канада). Архивировано 6 июля 2011 года вотчете Wayback Machine о новых запатентованных препаратах - Gleevec.
  62. ^ "Pharmacychecker.com" . Pharmacychecker.com. Архивировано 2 февраля 2014 года . Проверено 3 апреля 2013 года .
  63. ^ Харрис, Гардинер; Томас, Кэти (1 апреля 2013 г.). «Недорогие наркотики в бедных странах поданы в суд Индии» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 20 декабря 2014 года . Проверено 16 февраля 2020 года .
  64. ^ "Дело о патенте Novartis: полное постановление Верховного суда" . Нью-Йорк Таймс . 1 апреля 2013 . Проверено 16 февраля 2020 года .
  65. ^ Примечание: заявка на патент Индии № 1602 / MAS / 1998, по-видимому, не является общедоступной. Однако согласно решению IPAB от 26 июня 2009 г., заархивированному 16 июля 2015 г. в Wayback Machine (стр. 27), обсуждаемом ниже, «заявка заявителя по PCT в основном касалась того же изобретения, что и была сделана в Индии».
  66. ↑ Персонал Европейского агентства по лекарственным средствам, 2004. Научное обсуждение Glivec в регионе EMEA. Архивировано 5 ноября 2014 г. на Wayback Machine.
  67. ↑ Решение Верховного суда Индии, заархивированное 6 июля 2013 г. в Wayback Machine, параграфы 5–6.
  68. ^ Novartis v UoI, пункт 8-9 архивации 6 июля 2013 в Wayback Machine
  69. ^ a b Шамнад Башир для Spicy IP 11 марта 2006 г. В Индии принято решение о первом противодействии почтовых ящиков (Gleevec). Архивировано 21 октября 2013 г. в Wayback Machine.
  70. ^ Р. Джай Кришна и Джин Уэлен для Wall Street Journal . 1 апреля 2013 г. Novartis проигрывает патентную битву Glivec в Индии. Архивировано 29 мая 2016 г. в Wayback Machine.
  71. ^ Решение собственности Апелляционного Совета интеллектуальной от 26 июня 2009, стр 149 архивации 16 июля 2015 в Wayback Machine
  72. ^ WP No.24759 2006 года архивной 20 октября 2013 в Wayback Machine
  73. ^ "Верховный суд отклоняет заявку Novartis на патент Glivec" . Архивировано 17 декабря 2013 года.
  74. ^ Droogendijk HJ, Kluin-Nelemans HJ, ван Doormaal JJ, Оранж А.П., ван де Loosdrecht А.А., ван Daele PL (июль 2006). «Мезилат иматиниба в лечении системного мастоцитоза: испытание фазы II» . Рак . 107 (2): 345–51. DOI : 10.1002 / cncr.21996 . PMID 16779792 . S2CID 41124956 .  
  75. ^ Таппер EB, Knowles D, Heffron T, Лоуренс EC, Ксете M (июнь 2009). «Портопульмональная гипертензия: иматиниб как новый метод лечения и опыт Эмори при этом состоянии». Пересадка. Proc . 41 (5): 1969–71. DOI : 10.1016 / j.transproceed.2009.02.100 . PMID 19545770 . 
  76. ^ Frost, Adaani E .; Барст, Робин Дж .; Хопер, Мариус М .; Чанг, Хюк-Джэ; Frantz, Robert P .; Фукумото, Ёсихиро; Галье, Наццарено; Hassoun, Paul M .; Клозе, Ханс (2015). «Долгосрочная безопасность и эффективность иматиниба при легочной артериальной гипертензии» . Журнал трансплантации сердца и легких . 34 (11): 1366–1375. DOI : 10.1016 / j.healun.2015.05.025 . PMID 26210752 . 
  77. Перейти ↑ Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (апрель 2003 г.). «LRP: роль в целостности сосудистой стенки и защите от атеросклероза». Наука . 300 (5617): 329–32. Bibcode : 2003Sci ... 300..329B . DOI : 10.1126 / science.1082095 . PMID 12690199 . S2CID 2070128 .  
  78. ^ Лассила М, Аллен TJ, Као Z, Thallas В, Jandeleit-Dahm К.А., Кандидо R, Купер ME (май 2004 г.). «Иматиниб ослабляет атеросклероз, связанный с диабетом» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 24 (5): 935–42. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000124105.39900.db . PMID 14988091 . 
  79. ^ Ривз PM, Bommarius B, Lebeis S, McNulty S, Christensen J, Swimm A, Chahroudi A, Chavan R, Feinberg MB, Veach D, Bornmann W, Sherman M, Kalman D (июль 2005 г.). «Отключение патогенеза поксвируса путем ингибирования тирозинкиназ семейства Abl». Nat. Med . 11 (7): 731–9. DOI : 10.1038 / nm1265 . PMID 15980865 . S2CID 28325503 .  
  80. ↑ He G, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, является терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера» . Природа . 467 (7311): 95–8. Bibcode : 2010Natur.467 ... 95H . DOI : 10,1038 / природа09325 . PMC 2936959 . PMID 20811458 .  
  81. ^ «Болезнь Альцгеймера может начаться в печени - Здоровье - Болезнь Альцгеймера | Новости NBC» . NBC News. 8 марта 2011 . Проверено 6 января 2013 года .
  82. ^ Холмс С, Бош D, D Вилкинсон, Yadegarfar G, Хопкинс В, Байер А, Джонс RW, Баллок R, S любовь, Нил JW, Зотова Е, Nicoll JA (июль 2008 г.). «Долгосрочные эффекты иммунизации Abeta42 при болезни Альцгеймера: наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым испытанием фазы I». Ланцет . 372 (9634): 216–23. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2 . PMID 18640458 . S2CID 18340153 .  
  83. ^ Устранение толерантности к морфину - реформулированный иматиниб. Архивировано 29 марта 2013 г. в Wayback Machine 23 февраля 2012 г., 5:00 по тихоокеанскому времени.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Иматиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Мезилат иматиниба» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Мезилат иматиниба» . Национальный институт рака .