• прекращение передачи сигнала • морфогенез кожи • метаболический процесс гликосфинголипидов • позитивная регуляция дефосфорилирования белков • липидный обмен • ответ на тестостерон • клеточный ответ на голодание • негативная регуляция выработки интерлейкина-6 • ответ на тироидный гормон • процесс биосинтеза церамидов • клеточный ответ к фактору некроза опухоли • процесс биосинтеза сфингозина • положительная регуляция протеолиза, участвующего в катаболическом процессе клеточного белка • регуляция потери воды через кожу • реакция на эстроген • катаболический процесс глюкозилцерамида • негативная регуляция активности киназы MAP • реакция на pH • метаболизм • негативная регуляция воспалительного ответа • регуляция макроаутофагии • процесс метаболизма сфинголипидов • организация митохондрий • развитие нейронных проекций • регуляция процесса метаболизма белков в клетке • отрицательная регуляция процесса метаболизма белков в клетке • положительная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого катаболического процесса белков • отрицательного регулирование белка homooligomerization • гибели клеток в ответ на окислительный стресс • положительной регуляции белкового комплекса разборка • регуляция белкового метаболического процесса • положительное регулирование процесса белка метаболической • негативной регуляции смерти нейрона • положительная регуляция белковой липидизации • положительное регулирование потенциал действия нейронов • положительная регуляция аутофагии митохондрий в ответ на митохондриальную деполяризацию • организация аутофагосом • регуляция катаболического процесса лизосомальных белков • катаболический процесс бета-глюкозидов • ответ на дексаметазон
β-глюкоцереброзидазы (также называется кислоты β-глюкозидазы , D-глюкозил-N-acylsphingosine glucohydrolase или GCase ) представляет собой фермент с glucosylceramidase активностью ( EC 3.2.1.45 ) , который необходим для расщепления, путем гидролиза , то бета-гликозидные связи из химический глюкоцереброзид , промежуточное звено в метаболизме гликолипидов , которого много в клеточных мембранах (особенно в клетках кожи). [5] Он локализуется в лизосоме , где остается связанным с лизосомальной мембраной. [6]β-Глюкоцереброзидаза имеет длину 497 аминокислот и молекулярную массу 59 700 дальтон .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
2 Механизм
3 свойства
4 Клиническое значение
5 наркотиков
6 См. Также
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Структура [ править ]
β-Глюкоцереброзидаза является членом семейства гликозидгидролаз 30 и состоит из трех отдельных доменов (I-III). [7]
Трехмерная визуализация глюкоцереброзидазы PyMol с выделением трех доменов.
Трехмерная визуализация глюкоцереброзидазы с помощью PyMol с выделенными каталитическими остатками.
Домен I (остатки 1-27 и 383-414) образует трехцепочечный антипараллельный β-лист. Этот домен содержит два дисульфидных мостика, которые необходимы для правильной укладки, а также гликозилированный остаток (Asn19), который необходим для каталитической активности in vivo. Домен II (остатки 30–75 и 431–497) состоит из двух β-листов, которые напоминают иммуноглобулиновую складку . Домен III (остатки 76–381 и 416–430) гомологичен бочонку TIM и является высококонсервативным доменом среди гликозидгидролаз . [8] Домен III содержит активный сайт, который связывает субстрат глюкоцереброзид.в непосредственной близости от каталитических остатков E340 и E235. Домены I и III тесно связаны, а домены II и III соединены неупорядоченным линкером. [7]
Механизм [ править ]
Кристаллические структуры показывают , что β-глюкоцереброзидаза связывает глюкозу фрагмент и прилегающую O-glycosydic связи с глюкоцереброзидом . Две алифатические цепи глюкоцереброзида могут оставаться связанными с лизосомным бислоем или взаимодействовать с активирующим белком сапозином C. [7]
Как и в случае с другими гликозидгидролазами, механизм гидролиза глюкоцереброзида β-глюкоцереброзидазой включает кислотно-основной катализ двумя остатками глутаминовой кислоты (E340 и E235) и предшествует ему по двухступенчатому механизму. На первом этапе E340 выполняет нуклеофильную атаку по атому углерода O-гликозидной связи для замещения фрагмента сфингозина , который одновременно протонируется E235, когда он высвобождается из активного сайта. На втором этапе глюкоза гидролизуется из остатка E340 для регенерации активного фермента. [7] [9]
Свойства [ править ]
β-Глюкоцереброзидаза максимально активна при pH 5,5, pH лизосомного компартмента. [10] Внутри лизосомы GCase остается связанной с мембраной, где она связывает и разрушает свой субстрат глюкоцереброзид (GluCer). GCase требует активирующего белка сапозина C, а также отрицательно заряженных липидов для максимальной каталитической активности. [11] [12] Роль сапозина С не известна; однако показано, что он связывает как лизосомальную мембрану, так и липидные части GluCer, и, следовательно, может рекрутировать GluCer в активный центр фермента. [13] [14]
β-Глюкоцереброзидаза специфически и необратимо ингибируется эпоксидом аналога глюкозы кондуритола B. Эпоксид кондуритола B связывается с активным центром GCase, где фермент расщепляет свое эпоксидное кольцо, образуя постоянную ковалентную связь между ферментом и ингибитором. [15]
Первоначально считалось, что GCase является одним из немногих лизосомальных ферментов, который не следует маннозо-6-фосфатному пути для доставки в лизосомы . [16] Исследование фибробластов с поражением I-клеток (в котором фосфотрансфераза, которая помещает маннозо-6-фосфат на белки, чтобы направить их в лизосому, является дефектной), показало, что нацеливание GCase на лизосомы не зависит от пути M6P. [17] Лизосомный транспортер и интегральный мембранный белок LIMP-2.(Lysosomal Integral Membrane Protein 2), как было показано, связывает GCase и облегчает транспорт в лизосомы, демонстрируя механизм M6P-независимого лизосомного транспорта. Этот вывод был поставлен под сомнение, когда кристаллическая структура GCase в комплексе с LIMP-2 показала маннозо- 6-фосфатный фрагмент на LIMP-2, предполагая, что комплекс также может следовать традиционному маннозо-6-фосфатному пути . [18]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в глюкоцереброзидазы гена вызывают болезни Гоше , болезнь накопления лизосомальная характеризуется накоплением glucocerebrosides в макрофагах , которые проникают многие жизненно важные органы. [19] [20]
Мутации в гене глюкоцереброзидазы также связаны с болезнью Паркинсона . [21]
Родственный псевдоген находится примерно на 12 т.п.н. ниже этого гена на хромосоме 1 . Альтернативный сплайсинг приводит к множеству вариантов транскриптов, кодирующих один и тот же белок. [22]
Наркотики [ править ]
Альглюцераза (цередаза) была версией глюкоцереброзидазы, которая была получена из ткани плаценты человека и затем модифицирована ферментами. [23] Он был одобрен FDA в 1991 г. [24] и был снят с рынка [25] [26] из-за одобрения аналогичных препаратов, изготовленных с использованием технологии рекомбинантной ДНК, а не из тканей. Лекарства, полученные рекомбинантно, не представляют риска передачи заболеваний через ткани, используемые при сборе урожая, и менее дороги в производстве. [23]
Рекомбинантные глюкоцереброзидазы, используемые в качестве лекарств, включают: [27]
Имиглюцераза (Церезим) [23]
Велаглюцераза (Vpriv) [23]
Талиглюцераза альфа (элелизо) [28]
См. Также [ править ]
Близкородственные ферменты
GBA2 : кислая β-глюкозидаза (желчная кислота), также EC 3.2.1.45
^ a b c ENSG00000177628 GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000262446, ENSG00000177628 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028048 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Vielhaber G, Pfeiffer S, Brade L, Lindner B, Goldmann T, Vollmer E, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Локализация церамида и глюкозилцерамида в эпидермисе человека с помощью иммуно-золотой электронной микроскопии». Журнал следственной дерматологии . 117 (5): 1126–36. DOI : 10,1046 / j.0022-202x.2001.01527.x . PMID 11710923 .
^ Rijnboutt S, Аэртс HM, Гейза HJ, Tager JM, Strous GJ (март 1991). «Манноза-6-фосфат-независимая мембранная ассоциация катепсина D, глюкоцереброзидазы и активирующего сфинголипид белка в клетках HepG2». Журнал биологической химии . 266 (8): 4862–8. PMID 1848227 .
^ а б в г Либерман Р.Л. (2011). «Экскурсия по структурной биологии болезни Гоше: кислота-β-глюкозидаза и сапозин C» . Ферментные исследования . 2011 : 973231. дои : 10,4061 / 2011/973231 . PMC 3226326 . PMID 22145077 .
^ Ригден DJ, Jedrzejas MJ де Мелло Л.В. (июнь 2003). «Идентификация и анализ каталитических бочкообразных доменов TIM в семи дополнительных семействах гликозид гидролаз» . Письма FEBS . 544 (1–3): 103–11. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 00481-2 . PMID 12782298 .
^ Vocadlo DJ Дэвис GJ, Laine R, Холка SG (август 2001). «Катализ лизоцимом куриного яичного белка протекает через ковалентный промежуточный продукт» (PDF) . Природа . 412 (6849): 835–8. Bibcode : 2001Natur.412..835V . DOI : 10.1038 / 35090602 . PMID 11518970 .
^ Sinclair G, Пфайфер Т.А., Grigliatti Т.А., Чой FY (апрель 2006). «Секреция глюкоцереброзидазы человека из стабильных трансформированных клеток насекомых с использованием нативных сигнальных последовательностей». Биохимия и клеточная биология . 84 (2): 148–56. DOI : 10.1139 / o05-165 . PMID 16609695 .
^ Аэртс JM, Sa Miranda MC, Брауэр-Kelder Е.М., Ван Weely S, Barranger JA, Tager JM (октябрь 1990). «Условия, влияющие на активность глюкоцереброзидазы, очищенной из селезенки контрольных субъектов и пациентов с болезнью Гоше 1 типа». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1041 (1): 55–63. DOI : 10.1016 / 0167-4838 (90) 90122-V . PMID 2223847 .
^ Weiler S, Kishimoto Y, О'Брайен JS, Barranger JA, Томич JM (апрель 1995). «Идентификация сайтов связывания и активации белка-активатора сфинголипидов, сапозина С, с глюкоцереброзидазой» . Белковая наука . 4 (4): 756–64. DOI : 10.1002 / pro.5560040415 . PMC 2143096 . PMID 7613473 .
^ Alattia JR, Шоу JE, Yip CM, Privé GG (октябрь 2006). «Прямая визуализация сапозинового ремоделирования липидных бислоев». Журнал молекулярной биологии . 362 (5): 943–53. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.08.009 . PMID 16949605 .
^ Tamargo RJ, Велаяти A, E Голдин, Sidransky E (июль 2012). «Роль сапозина С в болезни Гоше» . Молекулярная генетика и метаболизм . 106 (3): 257–63. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2012.04.024 . PMC 3534739 . PMID 22652185 .
^ Огава S, S Uetsuki, Тэдзука Y, Морикава Т, Такахаши А, Сато К (июнь 1999 г.). «Синтез и оценка глюкоцереброзидазной ингибирующей активности ангидродезоксиинозитолов из (+) - эпи- и (-) - вибокверцитолов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 9 (11): 1493–8. DOI : 10.1016 / S0960-894X (99) 00223-1 . PMID 10386923 .
^ Reczek D, Schwake M, Schröder J, Hughes H, Blanz J, Jin X и др. (Ноябрь 2007 г.). «LIMP-2 представляет собой рецептор лизосомального маннозо-6-фосфат-независимого нацеливания бета-глюкоцереброзидазы» . Cell . 131 (4): 770–83. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.10.018 . PMID 18022370 .
^ Гликман JN, Корнфелд S (октябрь 1993). «Манноза-6-фосфат-независимое нацеливание лизосомальных ферментов в B-лимфобластах I-клеточного заболевания» . Журнал клеточной биологии . 123 (1): 99–108. DOI : 10,1083 / jcb.123.1.99 . PMC 2119824 . PMID 8408210 .
↑ Zhao Y, Ren J, Padilla-Parra S, Fry EE, Stuart DI (июль 2014 г.). «Сортировка лизосом β-глюкоцереброзидазы с помощью LIMP-2 нацелена на рецептор манноза 6-фосфата» . Nature Communications . 5 : 4321. Bibcode : 2014NatCo ... 5.4321Z . DOI : 10.1038 / ncomms5321 . PMC 4104448 . PMID 25027712 .
^ Mucci JM, Розенфельд P (2015). «Патогенез костных изменений при болезни Гоше: роль иммунной системы» . Журнал иммунологических исследований . 2015 : 192761. дои : 10,1155 / 2015/192761 . PMC 4433682 . PMID 26064996 .
^ Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F, Serratrice C, Froissart R, Caillaud C и др. (Февраль 2017 г.). "Обзор патофизиологии болезни Гоше, клинической картины и методов лечения" . Международный журнал молекулярных наук . 18 (2): 441. DOI : 10,3390 / ijms18020441 . PMC 5343975 . PMID 28218669 .
^ «Энтрез Ген: GBA глюкозидаза, бета; кислота (включая глюкозилцерамидазу)» .
^ а б в г Deegan PB, Cox TM (2012). «Имиглюцераза в лечении болезни Гоше: история и перспективы» . Дизайн, разработка и терапия лекарств . 6 : 81–106. DOI : 10.2147 / DDDT.S14395 . PMC 3340106 . PMID 22563238 .
^ «Нормативные вопросы» (PDF) . Информация о лекарствах ВОЗ . 5 (3): 123–4. 1991 г.
^ "Фермент-заместительная терапия при лизосомных нарушениях накопления" . Номер бюллетеня по клинической политике: 0442. Aetna. 8 августа 2014 г.
^ «Список лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта FDA» (PDF) . Дополнения / исключения в списке лекарств, отпускаемых по рецепту. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Март 2012 г.
Перейти ↑ Grabowski GA (2012). «Болезнь Гоше и другие нарушения памяти» . Гематология. Американское общество гематологов. Образовательная программа . 2012 : 13–8. DOI : 10,1182 / asheducation.v2012.1.13.3797921 . PMID 23233555 .
↑ Юхананов А (1 мая 2012 г.). «FDA США одобряет препарат Pfizer / Protalix для Гоше» . Чикаго Трибьюн . Рейтер . Проверено 2 мая 2012 года .[ постоянная мертвая ссылка ]
Дальнейшее чтение [ править ]
Горовиц М., Зимран А. (1994). «Мутации, вызывающие болезнь Гоше». Мутация человека . 3 (1): 1–11. DOI : 10.1002 / humu.1380030102 . PMID 8118460 .
Тайеби Н., Стоун Д.Л., Сидранский Э. (октябрь 1999 г.). «Болезнь Гоше 2 типа: расширяющийся фенотип» . Молекулярная генетика и метаболизм (Представленная рукопись). 68 (2): 209–19. DOI : 10.1006 / mgme.1999.2918 . PMID 10527671 .
Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E (2000). «Мутации гена глюкоцереброзидазы у пациентов с болезнью Гоше 2 типа» . Мутация человека (Представленная рукопись). 15 (2): 181–8. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200002) 15: 2 <181 :: AID-HUMU7> 3.0.CO; 2-S . PMID 10649495 .
Кайо С., Поэнару Л. (2002). «[Болезни Гоше и Фабри: биохимические и генетические аспекты]». Журнал де ла Сосьете де Биология . 196 (2): 135–40. DOI : 10.1051 / jbio / 2002196020135 . PMID 12360742 .
Фабрега С., Дюран П., Морнон Дж. П., Лен П. (2002). «[Активный центр глюкоцереброзидазы человека: структурные предсказания и экспериментальные подтверждения]». Журнал де ла Сосьете де Биология . 196 (2): 151–60. DOI : 10.1051 / jbio / 2002196020151 . PMID 12360744 .
Альфонсо П., Азнарес С., Хиральт М., Покови М., Хиральдо П. (2007). «Мутационный анализ и отношения генотипа / фенотипа у пациентов с болезнью Гоше в Испании» . Журнал генетики человека . 52 (5): 391–6. DOI : 10.1007 / s10038-007-0135-4 . PMID 17427031 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NCBI / UW / NIH запись о болезни Гоше
Глюкоцереброзидаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Proteopedia Acid-бета-глюкозидаза
vтеPDB галерея
1ogs : КИСЛОТА ЧЕЛОВЕКА-БЕТА-ГЛЮКОЗИДАЗА
1y7v : Рентгеновская структура кислоты-бета-глюкозидазы человека, ковалентно связанной с эпоксидом кондуритола B.
2f61 : Кристаллическая структура частично дегликозилированной кислой бета-глюкозидазы
2j25 : ЧАСТИЧНО ДЕГЛИКОЗИЛИРОВАННАЯ ГЛЮКОЦЕРАМИДАЗА
2nsx : структура кислотно-бета-глюкозидазы с фармакологическим шапероном дает представление о болезни Гоше
2nt0 : Кислота-бета-глюкозидаза с низким pH, связанный с глицерином
2nt1 : Структура кислотно-бета-глюкозидазы при нейтральном pH
vтеМетаболизм , липидный обмен , гликолипидные ферменты
