Гормон, ингибирующий гонадотропин ( GnIH ), представляет собой пептид, связанный с RF-амидом, кодируемый геном NPVF у млекопитающих.
Открытие
GnIH был открыт в 2000 году. Это пептид RF-амида, который значительно снижает выброс лютеинизирующего гормона у Coturnix Japonica ( японский перепел ). Этот пептид стал первым тропическим гормоном, который, как известно, ингибирует секрецию гонадотропинов в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе позвоночных. [1] Последующие исследования выявили гомологи пептида GnIH у множества млекопитающих, включая человека. [2]
Состав
GnIH представляет собой нейрогормон, классифицируемый как RF-амид (RFa) или родственный RFR-амиду пептид (RFRP), кодируемый геном NPVF у млекопитающих. Полная аминокислотная последовательность варьируется в зависимости от вида, но все пептиды RFa и RFRP содержат последовательность аргинин-фенилаланин-амин на С-конце . Это наблюдается как в Coturnix Japonica GnIH RFa (Ser-Ile-Lys-Pro-Ser-Ala-Tyr-Leu-Pro-Leu-Arg-Phe-NH2), так и в человеческом гомологе RFRP-3 (Val-Pro- Asp-Leu-Pro-Glu-Arg-Phe-NH2). [1] [3]
Производство
GnIH нейроны находятся в основном в дорсомедиальном ядре в гипоталамусе (люди и грызуны) и паравентрикулярном ядра гипоталамуса (виды птиц). Некоторые терминалы нейронов GnIH как у млекопитающих, так и у видов птиц выступают на срединное возвышение . [4] [5] [6] Нейроны GnIH и GnRH (гонадотропин-рилизинг-гормон) находятся в непосредственной близости в гипоталамусе, что может способствовать прямому ингибированию нейронов GnRH с помощью GnIH. [7] GnIH попадает в кровоток через гипоталамо- гипофизарную портальную систему , сосудистую сеть, снабжающую как гипоталамус, так и гипофиз . [8]
МРНК GnIH и рецепторов GnIH (GnIH-R) экспрессируется в гипоталамусе, гипофизе и яичниках . [5] Экспрессия GnIH наиболее высока во время проэструса и минимальна во время течки , что позволяет предположить, что цикл течки влияет на высвобождение гормона. Кроме того, количество нейронных клеток GnIH у многих позвоночных колеблется в зависимости от родительского статуса организма. [9] Количество клеток GnIH может также варьироваться в зависимости от сезона размножения у некоторых видов. Например, европейские скворцы ( Sturnus vulgaris ) с более высоким репродуктивным успехом демонстрировали большее количество клеток, продуцирующих GnIH, чем те, которые были менее успешными, но этот эффект не проявлялся до середины сезона размножения. [9] [10] [11]
Рецепторное действие
GnIH связывается с рецептором GPR147, связанным с Gαi-белком, для подавления образования аденилатциклазы цАМФ и ингибирования каскадов протеинкиназ, влияющих на экспрессию генов . GnIH подавляет тот же сигнальный путь, который активирует GnRH, способствуя экспрессии фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH). [12] [13] Соединение RF9 является известным антагонистом рецептора GPR147 . [14]
Эффекты и физиологическая функция
Экспрессия GnIH-R в гипофизе и других областях мозга подразумевает, что GnIH действует непосредственно на гипофиз, подавляя выработку гонадотропинов , влияя на репродуктивное поведение. [6] [15] [16] [17] Этот нейрогормон также действует на гипоталамус, подавляя экспрессию гонадолиберина, который может дополнительно ингибировать секрецию гонадотропина, и кисспептина , который может подавлять опосредованную кисспептином стимуляцию нейронов гонадолиберин перед преовуляторной стадией. гормональный всплеск. GnIH также стимулирует выработку ароматазы цитохрома P450 , способствуя синтезу нейроэстрогена в мозге перепелов и снижая агрессивность репродуктивного поведения. [7] [18] [19]
У самцов позвоночных, GnIH уменьшает семенников размер, снижает уровень тестостерона секрецию, и увеличивает частоту апоптоза в зародышевых клетках и клетках Сертоли этих семенных канальцах . [20] [21] Эти гонадные изменения, помимо экспрессии мРНК GnIH и GnIH-R в семенных канальцах, клетках Сертоли и сперматогониях , влияют на функцию сперматогенеза . У самок позвоночных высокие дозы GnIH увеличивают массу яичников и вызывают нарушения в фолликулах , такие как образование вакуолей в ядрах и искажение морфологии. [22] Изменения яичников в ответ на введение GnIH, а также экспрессия мРНК GnIH / GnIH-R в клетках гранулезы и лютеиновых клетках на разных стадиях цикла течки, причастны к функции в развитии фолликулов и атрезии . [21]
Дополнительные биологические роли
Стресс-индуцированных надпочечники увеличение гормона может положительно регулировать высвобождение GnIH, так как некоторые нейроны имеют GnIH надпочечники глюкокортикоидный рецепторов. Таким образом, GnIH может опосредовать взаимодействия между HPG и HPA ( гипоталамус-гипофиз-надпочечники ) и играть роль в бесплодии, связанном со стрессом . [23] GnIH нейроны паравентрикулярного ядра в гипоталамусе также экспрессируют рецепторы мелатонина . Поскольку секреция мелатонина регулируется световыми образами окружающей среды, влияние мелатонина на продукцию GnIH может способствовать фотопериодической регуляции воспроизводства у сезонно размножающихся птиц, грызунов и овец. [24]
GnIH увеличивает потребление пищи, подразумевая роль в аппетите . Это открытие согласуется с расположением большинства нейронов GnIH, так как дорсомедиальное ядро гипоталамуса участвует в регуляции аппетита. GnIH может позволить энергетическим запасам организма регулировать репродуктивную функцию. [6]
Более высокие уровни гормона щитовидной железы подавляют экспрессию GnIH, а более низкие уровни гормона щитовидной железы связаны с более высокими уровнями GnIH. Инактивация экспрессии GnIH предотвращает задержку полового созревания, вызванную гипотиреозом , демонстрируя, что GnIH опосредует взаимодействия между осями HPG и HPT (гипоталамо-гипофиз-тиреоид). [25] Кроме того, гормон щитовидной железы может участвовать в фотопериодической регуляции репродукции, включая GnIH и энергетический статус. Мелатонин модулирует выработку тиреотропного гормона (ТТГ) в передней доле гипофиза, а ТТГ способствует выработке тиреоидных гормонов. Производство гормонов щитовидной железы влияет на метаболизм и выработку GnIH, которые влияют на репродуктивную функцию. [26]
Рекомендации
- ^ а б Цуцуи К., Сайго Э., Укена К., Тераниши Х., Фудзисава Й., Кикучи М., Исии С., Шарп П.Дж. (август 2000 г.). «Новый птичий гипоталамический пептид, ингибирующий высвобождение гонадотропина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 275 (2): 661–7. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.3350 . PMID 10964719 .
- ^ Fukusumi S, Habata Y, Yoshida H, Iijima N, Kawamata Y, Hosoya M, Fujii R, Hinuma S, Kitada C, Shintani Y, Suenaga M, Onda H, Nishimura O, Tanaka M, Ibata Y, Fujino M (сентябрь 2001 г. ). «Характеристики и распределение эндогенного RF-амид-родственного пептида-1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1540 (3): 221–32. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (01) 00135-5 . PMID 11583817 .
- ^ Findeisen M, Rathmann D, Beck-Sickinger AG (2011). «RF-амидные пептиды: структура, функция, механизмы и фармацевтический потенциал» . Фармацевтика . 4 (9): 1248–1280. DOI : 10,3390 / ph4091248 . PMC 4058657 .
- ^ Кригсфельд Л.Дж., Мей Д.Ф., Bentley GE, Убука Т., Мейсон А.О., Иноуэ К., Укена К., Цуцуи К., Сильвер Р. (февраль 2006 г.). «Идентификация и характеристика гонадотропин-ингибирующей системы в мозге млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (7): 2410–5. DOI : 10.1073 / pnas.0511003103 . PMC 1413747 . PMID 16467147 .
- ^ а б Убука Т., Морган К., Поусон А.Дж., Осуги Т., Чоудхури В.С., Минаката Х., Цуцуи К., Миллар Р.П., Bentley GE (декабрь 2009 г.). «Идентификация гомологов человеческого GnIH, RFRP-1 и RFRP-3, и родственного рецептора, GPR147 в гипоталамо-гипофизарной оси человека» . PLOS ONE . 4 (12): e8400. DOI : 10.1371 / journal.pone.0008400 . PMC 2791420 . PMID 20027225 .
- ^ а б в Смит Дж. Т., Кларк И. Дж. (Апрель 2010 г.). «Функция гормона, подавляющего гонадотропин, у млекопитающих». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 21 (4): 255–60. DOI : 10.1016 / j.tem.2009.11.010 . PMID 20060314 .
- ^ а б Смит Дж. Т., Шахаб М., Перейра А., Пау К. Ю., Кларк И. Дж. (Октябрь 2010 г.). «Гипоталамическая экспрессия генов KISS1 и гонадотропного гормона во время менструального цикла приматов, не являющихся людьми» . Биология размножения . 83 (4): 568–77. DOI : 10.1095 / biolreprod.110.085407 . PMC 2957156 . PMID 20574054 .
- ^ Смит Дж. Т., Янг И. Р., Велдхуис Дж. Д., Кларк И. Дж. (Июль 2012 г.). «Секреция гонадотропин-ингибирующего гормона (GnIH) в портальную систему гипофиза овцы» . Эндокринология . 153 (7): 3368–75. DOI : 10.1210 / en.2012-1088 . PMC 3380300 . PMID 22549225 .
- ^ а б Ли Х, Су Дж, Лэй З, Чжао И, Цзинь М., Фанг Р, Чжэн Л., Цзяо И (август 2012 г.). «Гормон, ингибирующий гонадотропин (GnIH) и его рецептор у самки свиньи: клонирование кДНК, экспрессия в тканях и паттерн экспрессии в репродуктивной оси во время эстрального цикла». Пептиды . 36 (2): 176–85. DOI : 10.1016 / j.peptides.2012.05.008 . PMID 22664321 .
- ^ Калиси Р.М., Диас-Муньос С.Л., Wingfield JC, Bentley GE (июль 2011 г.). «Социальный статус и статус разведения связаны с выражением GnIH» . Гены, мозг и поведение . 10 (5): 557–64. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2011.00693.x . PMID 21466656 .
- ^ Калиси Р.М., Джерати А.С., Авила А., Кауфер Д., Bentley GE, Wingfield JC (октябрь 2016 г.). «Паттерны гипоталамических изменений GnIH в репродуктивном периоде у скворцов и крыс» . Общая и сравнительная эндокринология . 237 : 140–146. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2016.08.015 . PMID 27591072 .
- ^ Убука Т., Сон Ю.Л., Тобари Ю., Цуцуи К. (2012). «Действие гонадотропных гормонов на головной мозг и гипофиз» . Границы эндокринологии . 3 : 148. DOI : 10,3389 / fendo.2012.00148 . PMC 3515997 . PMID 23233850 .
- ^ Убука Т., Сон Ю.Л., Bentley GE, Миллар Р.П., Цуцуи К. (сентябрь 2013 г.). «Гормон, ингибирующий гонадотропин (GnIH), рецептор GnIH и клеточная сигнализация». Общая и сравнительная эндокринология . 10-й Международный симпозиум по птичьей эндокринологии. 190 : 10–7. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2013.02.030 . PMID 23499786 .
- ^ Карати А., Бломенрёр М., Фогель Г.М., Ломет Д., Бриант С., Бельтрамо М. (май 2012 г.). «RF9 сильно стимулирует секрецию гонадотропинов у овец: свидетельство сезонного порога чувствительности». Журнал нейроэндокринологии . 24 (5): 725–36. DOI : 10.1111 / j.1365-2826.2012.02283.x . PMID 22283564 .
- ^ Убука Т., Укена К., Шарп П.Дж., Bentley GE, Цуцуи К. (март 2006 г.). «Гормон, подавляющий гонадотропины, подавляет развитие и поддержание гонад за счет снижения синтеза и высвобождения гонадотропина у самцов перепелов» . Эндокринология . 147 (3): 1187–94. DOI : 10.1210 / en.2005-1178 . PMID 16293662 .
- ^ Цуцуи К., Бентли Дж. Э., Убука Т., Сайго Э., Инь Х, Осуги Т., Иноуэ К., Чоудхури В. С., Укена К., Чикконе Н., Шарп П. Дж., Вингфилд Дж. К. (2007-08-01). «Общая и сравнительная биология гонадотропин-ингибирующего гормона (GnIH)». Общая и сравнительная эндокринология . Материалы 23-й конференции европейских сравнительных эндокринологов: Часть 2. 153 (1–3): 365–70. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2006.10.005 . PMID 17141777 .
- ^ Bentley GE, Jensen JP, Kaur GJ, Wacker DW, Tsutsui K, Wingfield JC (апрель 2006 г.). «Быстрое подавление женского сексуального поведения с помощью гонадотропин-ингибирующего гормона (GnIH)» . Гормоны и поведение . 49 (4): 550–5. DOI : 10.1016 / j.yhbeh.2005.12.005 . PMID 16460739 .
- ^ Пауллада-Сальмерон Х.А., Коуэн М., Алиага-Герреро М., Морано Ф., Зануй С., Муньос-Куэто Х.А. (июнь 2016 г.). «Гормон, ингибирующий гонадотропин, подавляет репродуктивную ось мозг-гипофиз у самцов морского окуня (Dicentrarchus labrax)» . Биология размножения . 94 (6): 121. DOI : 10,1095 / biolreprod.116.139022 . PMC 6322450 . PMID 26984999 .
- ^ Цуцуи К., Убука Т. (2016). «GnIH Контроль кормления и репродуктивного поведения» . Границы эндокринологии . 7 : 170. DOI : 10,3389 / fendo.2016.00170 . PMC 5186799 . PMID 28082949 .
- ^ Убука Т., Укена К., Шарп П., Бентли Дж., Цуцуи К. Гормон, подавляющий гонадотропины, подавляет развитие и поддержание гонад за счет снижения синтеза и высвобождения гонадотропинов у самцов перепелов. Эндокринология. 2006; 147, 1187–1194. DOI: 10.1210 / en.2005-1178
- ^ а б Цуцуи К., Убука Т., Bentley GE, Kriegsfeld LJ (июль 2012 г.). «Гонадотропин-ингибирующий гормон (GnIH): открытие, прогресс и перспективы» . Общая и сравнительная эндокринология . Профили в сравнительной эндокринологии: Эрик Рубос. 177 (3): 305–14. DOI : 10.1016 / j.ygcen.2012.02.013 . PMC 3378827 . PMID 22391238 .
- ^ Сингх П., Кришна А., Цуцуи К. (март 2011 г.). «Эффекты гонадотропин-ингибирующего гормона на фолликулогенез и стероидогенез циклических мышей». Фертильность и бесплодие . 95 (4): 1397–404. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2010.03.052 . PMID 20452585 .
- ^ Кирби Э.Д., Джерати А.С., Убука Т., Бентли Дж. Э., Кауфер Д. (июль 2009 г.). «Стресс увеличивает предполагаемый гормон, ингибирующий гонадотропин, и снижает уровень лютеинизирующего гормона у самцов крыс» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (27): 11324–9. DOI : 10.1073 / pnas.0901176106 . PMC 2698887 . PMID 19541621 .
- ^ Цуцуи К., Bentley GE, Bedecarrats G, Osugi T, Ubuka T, Kriegsfeld LJ (июль 2010 г.). «Гормон, подавляющий гонадотропин (GnIH), и его контроль центральной и периферической репродуктивной функции». Границы нейроэндокринологии . 31 (3): 284–95. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2010.03.001 . PMID 20211640 .
- ^ Киёхара М., Сон Ю.Л., Цуцуи К. (апрель 2017 г.). «Участие гонадотропин-ингибирующего гормона в пубертатных расстройствах, вызванных статусом щитовидной железы» . Научные отчеты . 7 (1): 1042. DOI : 10.1038 / s41598-017-01183-8 . PMC 5430760 . PMID 28432332 .
- ^ Шиномия А, Шиммура Т, Нишиваки-Окава Т, Йошимура Т (2014). «Регулирование сезонного воспроизводства гипоталамической активацией гормона щитовидной железы» . Границы эндокринологии . 5 : 12. DOI : 10,3389 / fendo.2014.00012 . PMC 3930870 . PMID 24600435 .