Гепсидин - это белок, который у человека кодируется геном HAMP . Гепсидин является ключевым регулятором поступления железа в кровообращение у млекопитающих. [4]
В условиях аномально высокого уровня гепсидина, таких как воспаление , сывороточное железо падает из-за захвата железа макрофагами и клетками печени и снижения всасывания железа в кишечнике. Это обычно приводит к анемии из-за недостаточного количества сывороточного железа, доступного для развития красных кровяных телец . Когда уровень гепсидина аномально низкий, например, при гемохроматозе , возникает перегрузка железом из-за повышенного оттока железа, опосредованного ферропортином, из хранилищ и увеличения абсорбции железа в кишечнике.
Состав
Гепсидин существует в виде препрогормона (84 аминокислоты), прогормона (60 аминокислот) и гормона (25 аминокислот). Метаболиты гепсидина из двадцати и 22 аминокислот также присутствуют в моче. Удаление 5 N -концевых аминокислот приводит к потере функции. Превращение прогепсидина в гепсидин опосредуется прогормон-конвертазой фурином . [5] Это преобразование может регулироваться альфа-1- антитрипсином . [6]
Гепсидин представляет собой плотно свернутый полипептид с 32% -ным бета-листовым характером и структурой шпильки, стабилизированной 4-мя дисульфидными связями . Структура гепсидина была определена с помощью ЯМР в растворе . [3] ЯМР-исследования показали новую модель гепсидина: при температуре окружающей среды белок взаимно преобразуется между двумя конформациями, которые можно индивидуально разрешить путем изменения температуры. Структура раствора гепсидина определялась при 325 и 253 К в переохлажденной воде. Рентгеноструктурный анализ сокристалла с Fab выявил структуру, аналогичную структуре высокотемпературного ЯМР. [7]
Функция
Диаграмма, показывающая, как гепсидин контролирует уровни ферропортина (FPN), которые, в свою очередь, контролируют поступление железа в кровоток.
Гепсидин - регулятор обмена железа. Он ингибирует транспорт железа, связываясь с ферропортином канала экспорта железа, который расположен в базолатеральной плазматической мембране кишечных энтероцитов и плазматической мембране ретикулоэндотелиальных клеток ( макрофагов ), что в конечном итоге приводит к разрушению ферропортина в лизосомах . Ингибирование ферропортина предотвращает экспорт железа из клетки. [8] [9] В энтероцитах это предотвращает передачу железа в портальную систему печени , тем самым снижая всасывание железа с пищей. В макрофагах ингибирование ферропортина вызывает секвестрацию железа внутри клетки. Повышенная активность гепсидина частично отвечает за снижение доступности железа, наблюдаемое при анемии хронического воспаления, такой как почечная недостаточность . [10]
Любая из нескольких мутаций гепсидина приводит к ювенильному гемохроматозу . Большинство случаев ювенильного гемохроматоза связано с мутациями гемоювелина . [11] Мутации в TMPRSS6 могут вызвать анемию из-за нарушения регуляции гепсидина. [12]
Гепсидин обладает сильным противомикробным действием против штамма Escherichia coli ML35P и Neisseria cinerea и более слабым противомикробным действием против Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus aureus и Streptococcus agalactiae . Он также активен против грибка Candida albicans , но не действует против синегнойной палочки . [13]
Регулирование
Синтез и секреция гепсидина печенью контролируется запасами железа в макрофагах, воспалением (гепсидин является реагентом острой фазы ), гипоксией и эритропоэзом . Макрофаги связываются с гепатоцитом, чтобы регулировать высвобождение гепсидина в кровоток с помощью восьми различных белков: гемоювелина , белка наследственного гемохроматоза, рецептора трансферрина 2 , костного морфогенного белка 6 (BMP6), матриптазы-2, неогенина, рецепторов BMP и трансферрина . [14]
Эритроферрон , продуцируемый в эритробластах, был идентифицирован как ингибитор гепсидина и, таким образом, обеспечивает большее количество железа для синтеза гемоглобина в таких ситуациях, как стрессовый эритропоэз. [15] [16]
Было показано, что витамин D снижает уровень гепсидина на клеточных моделях, изучающих транскрипцию, и при введении в больших дозах людям-добровольцам. Оптимальная функция гепсидина может быть основана на адекватном присутствии витамина D в крови. [17]
История
Первоначально о пептиде сообщили в январе 1998 г. Valore, E., Park, C. и Ганц Т. в базе данных SWISS-PROT под номером P81172 и назван гепсидином [18] после того, как было обнаружено, что он продуцируется в печени («геп-») и, по-видимому, обладает бактерицидными свойствами («-цид» для «уничтожения»). Подробные описания были опубликованы в 2000-2001 гг. [19] , [20] , [21] Хотя он в основном синтезируется в печени, меньшие количества синтезируются в других тканях, таких как жировые клетки. [22]
Гепцидин был впервые обнаружен в человеческой моче и сыворотке крови [23] Вскоре после этого открытия, исследователи обнаружили , что производство гепсидин в мышей возрастает в условиях перегрузки железом, а также в воспалении. Генетически модифицированные мыши, созданные для сверхэкспрессии гепсидина, умерли вскоре после рождения от тяжелого дефицита железа, что снова указывает на центральную, а не избыточную роль в регуляции железа. Первое доказательство того, что гепсидин связан с клиническим состоянием, известным как анемия воспаления, было получено в лаборатории Нэнси Эндрюс в Бостоне, когда исследователи изучили ткани двух пациентов с опухолями печени с тяжелой микроцитарной анемией, которые не реагировали на добавки железа . Ткань опухоли, по-видимому, сверхпродуцирует гепсидин и содержит большое количество мРНК гепсидина . Удаление опухолей хирургическим путем вылечило анемию.
Взятые вместе, эти открытия показали, что гепсидин регулирует абсорбцию железа в организме.
Клиническое значение
Есть много заболеваний, при которых недостаточное усвоение железа способствует железодефицитной анемии и железодефицитной анемии . Лечение будет зависеть от присутствующих уровней гепсидина, поскольку пероральное лечение вряд ли будет эффективным, если гепсидин блокирует энтеральную абсорбцию, и в таких случаях было бы целесообразно парентеральное лечение железом . Исследования показали, что измерение гепсидина может быть полезным для выбора оптимального лечения [24], хотя, поскольку он не является широко доступным, С-реактивный белок (СРБ) используется в качестве суррогатного маркера.
β-талассемия , одна из наиболее распространенных врожденных анемий , возникает из-за частичного или полного отсутствия синтеза β-глобина. Избыточное всасывание железа является одним из основных признаков β-талассемии и может привести к тяжелой заболеваемости и смертности. Серийные анализы мышей с β-талассемией показывают, что уровни гемоглобина со временем снижаются, в то время как концентрация железа в печени , селезенке и почках заметно увеличивается. Перегрузка железом связана с низким уровнем гепсидина. У пациентов с β-талассемией также низкий уровень гепсидина. Наблюдения привели исследователей к предположению, что при β-талассемии всасывается больше железа, чем требуется для эритропоэза . Повышение экспрессии гепсидина у мышей с β-талассемией ограничивает перегрузку железом, а также снижает образование нерастворимых мембраносвязанных глобинов и активных форм кислорода, а также улучшает анемию. [25] Мыши с повышенной экспрессией гепсидина также продемонстрировали увеличение продолжительности жизни их эритроцитов , устранение неэффективного эритропоэза и спленомегалии , а также увеличение общего уровня гемоглобина . Основываясь на этих данных, исследователи предположили, что терапевтические средства, повышающие уровень гепсидина или действующие как агонисты гепсидина , могут помочь в лечении аномального всасывания железа у людей с β-талассемией и связанными с ним расстройствами. [26] В более поздних исследованиях на мышах [27] было высказано предположение, что эритроферрон является фактором, ответственным за подавление гепсидина. Коррекция уровней гепсидина и железа у этих мышей не улучшила их анемию.
Рекомендации
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000105697 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b PDB : 1M4F ; Хантер Х. Н., Фултон Д. Б., Ганц Т., Фогель Х. Дж. (Октябрь 2002 г.). «Структура раствора человеческого гепсидина, пептидного гормона с антимикробной активностью, который участвует в захвате железа и наследственном гемохроматозе» . J. Biol. Chem . 277 (40): 37597–603. DOI : 10.1074 / jbc.M205305200 . PMID 12138110 .
^Ганц Т. (август 2003 г.). «Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления» . Кровь . 102 (3): 783–8. DOI : 10.1182 / кровь-2003-03-0672 . PMID 12663437 .
^Валор Э.В., Ганц Т. (2008). «Посттрансляционный процессинг гепсидина в гепатоцитах человека опосредуется прогормон-конвертазой фурин» . Blood Cells Mol. Дис . 40 (1): 132–8. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2007.07.009 . PMC 2211381 . PMID 17905609 .
^Пандур Э., Надь Дж., Пур В.С., Сарняи А., Хусар А., Мисета А., Сипос К. (апрель 2009 г.). «Альфа-1-антитрипсин связывает внутриклеточно препрогепсидин и прогепсидин в сыворотке» . FEBS Дж . 276 (7): 2012–21. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2009.06937.x . PMID 19292870 . S2CID 28974553 .
^ PDB : 3H0T ; Джордан Дж. Б., Поппе Л., Ханиу М., Арведсон Т., Сайед Р., Ли В., Коно Г., Ким Н., Шнир П. Д., Харви Т. С., Миранда Л. П., Читам Дж., Сасу Б. Дж. (Сентябрь 2009 г.). «Возвращение к гепсидину, дисульфидная связь, динамика и структура» . J. Biol. Chem . 284 (36): 24155–67. DOI : 10.1074 / jbc.M109.017764 . PMC 2782009 . PMID 19553669 .
^Гулек С., Андерсон Дж. Дж., Коллинз Дж. Ф. (август 2014 г.). «Механические и регуляторные аспекты всасывания железа в кишечнике» . Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 307 (4): G397–409. DOI : 10,1152 / ajpgi.00348.2013 . PMC 4137115 . PMID 24994858 .
^Эшби Д.Р., Гейл Д.П., Басбридж М., Мерфи К.Г., Дункан Н.Д., Кэрнс Т.Д., Таубе Д.Х., Блум С.Р., Там Ф.В., Чепмен Р.С., Максвелл П.Х., Чой П. (май 2009 г.). «Уровни гепсидина в плазме повышены, но чувствительны к терапии эритропоэтином при заболевании почек». Kidney Int . 75 (9): 976–81. DOI : 10.1038 / ki.2009.21 . PMID 19212416 .
^Core AB, Canali S, Babitt JL (2014). «Hemojuvelin и передача сигналов костного морфогенетического белка (BMP) в гомеостазе железа» . Границы фармакологии . 5 : 104. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00104 . PMC 4026703 . PMID 24860505 .
^Железодефицитная анемия: New Insights для Healthcare Professional: 2011 издания . ООО «Шоларли Медиа». Декабрь 2012 г. ISBN 978-1-4649-8960-5.
^Краузе А., Нейтц С., Мегерт Х. Дж., Шульц А., Форссманн В. Г., Шульц-Кнаппе П., Адерманн К. (сентябрь 2000 г.). «LEAP-1, новый человеческий пептид с высокой степенью дисульфидной связи, проявляет антимикробную активность» . FEBS Lett . 480 (2–3): 147–50. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01920-7 . PMID 11034317 . S2CID 9161764 .
^ Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, Loréal O. (март 2001) Новый ген, специфичный для печени мыши, кодирующий белок, гомологичный человеческому антимикробному пептиду гепсидину, сверхэкспрессируется во время перегрузки железом. J Biol Chem. 276 (11): 7811-9. https://doi.org/10.1074/jbc.m008923200
^Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T (март 2001 г.). «Гепсидин, мочевой антимикробный пептид, синтезируемый в печени» . J. Biol. Chem . 276 (11): 7806–10. DOI : 10.1074 / jbc.M008922200 . PMID 11113131 .
^Бекри С., Гуаль П., Анти Р., Лучиани Н., Дахман М., Рамеш Б., Ианнелли А., Стаччини-Микс А., Казанова Д., Бен Амор I, Сен-Поль МС, Хуэт ПМ, Садул Д. Л., Гугенхайм Дж., Срай С.К., Тран А., Ле Маршан-Брюстель Y (сентябрь 2006 г.). «Повышенная экспрессия гепсидина в жировой ткани при тяжелом ожирении не зависит от диабета и НАСГ». Гастроэнтерология . 131 (3): 788–96. DOI : 10,1053 / j.gastro.2006.07.007 . PMID 16952548 .
^Кемна Э.Х., Тьялсма Х., Виллемс Х.Л., Свинкелс Д.В. (январь 2008 г.). «Гепсидин: от открытия к дифференциальной диагностике» . Haematologica . 93 (1): 90–7. DOI : 10,3324 / haematol.11705 . PMID 18166790 .
^Брегман Д.Б., Моррис Д., Кох Т.А., Хе А., Гудноу Л.Т. (февраль 2013 г.). «Уровни гепсидина предсказывают невосприимчивость к пероральной терапии железом у пациентов с железодефицитной анемией». Являюсь. J. Hematol . 88 (2): 97–101. DOI : 10.1002 / ajh.23354 . PMID 23335357 . S2CID 42656065 .
^Гарденги С., Рамос П., Маронджиу М.Ф., Мельчиори Л., Бреда Л., Гай Е., Мюрхед К., Рао Н., Рой С.Н., Эндрюс Н. , Grady RW, Rivella S (декабрь 2010 г.). «Гепсидин как терапевтическое средство для ограничения перегрузки железом и улучшения анемии у мышей с β-талассемией» . J. Clin. Инвестируйте . 120 (12): 4466–77. DOI : 10.1172 / JCI41717 . PMC 2993583 . PMID 21099112 .
^Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW (декабрь 2011 г.). «Гепсидин при нарушениях железа у человека: диагностические значения» . Clin. Chem . 57 (12): 1650–69. DOI : 10,1373 / clinchem.2009.140053 . PMID 21989113 .
^Моура IC, Гермин О. (2015). «Эритроферрон: недостающее звено в β-талассемии?» . Кровь . 126 (17): 1974–5. DOI : 10,1182 / кровь 2015-09-665596 . PMID 26494918 .
дальнейшее чтение
Камашелла C (2005). «Понимание гомеостаза железа посредством генетического анализа гемохроматоза и связанных с ним заболеваний» . Кровь . 106 (12): 3710–7. DOI : 10.1182 / кровь-2005-05-1857 . PMID 16030190 .
Внешние ссылки
гепсидин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Intrinsic LifeSciences - Исследовательский центр гепсидина, компания BioIron
Hepcidinanalysis.com - Сервис для измерения гепсидина: научные исследования, пациенты и клинические испытания
Страница банка данных белков
PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для человеческого гепсидина.