Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
HEXA
Белок HEXA PDB 2gjx.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2GJX , 2GK1

Идентификаторы
ПсевдонимыHEXA , TSD, субъединица гексозаминидазы альфа
Внешние идентификаторыOMIM : 606869 MGI : 96073 HomoloGene : 20146 GeneCards : HEXA
Расположение гена ( человек )
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человека) [1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение HEXA
Геномное расположение HEXA
Группа15q23Начинать72 340 924 п.н. [1]
Конец72 376 420 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 9 (мышь)
Chr.Хромосома 9 (мышь) [2]
Хромосома 9 (мышь)
Геномное расположение HEXA
Геномное расположение HEXA
Группа9 B | 9 32,02 смНачинать59 539 540 п.н. [2]
Конец59 565 109 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• acetylglucosaminyltransferase активность
• белки гетеродимеризация активность
• гидролазы активность, гидролиз O-гликозилхлорид соединение
• гидролазы активность
• гидролазы активность, действующее на гликозильной облигаций
• беты-N-acetylhexosaminidase активности
• N-ацетил-бета-D-галактозаминидаза активность
• GO: 0001948 белок привязка
Сотовый компонент• внеклеточного экзос
• мембрана
• лизосом
• лизосомальная Просвет
• азурофильной гранулы
Биологический процесс• гиалуронана катаболического процесс
• гликозаминогликаны биосинтетический процесс
• метаболизм
• гликосфинголипид процесс обмена веществ
• хондроитинсульфат катаболического процесс
• кератансульфат катаболического процесс
• углеводный процесс обмена веществ
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3073

15211

Ансамбль

ENSG00000213614

ENSMUSG00000025232

UniProt

P06865

P29416

RefSeq (мРНК)

NM_000520
NM_001318825

NM_010421

RefSeq (белок)

NP_000511
NP_001305754

NP_034551

Расположение (UCSC)Chr 15: 72.34 - 72.38 МбChr 9: 59,54 - 59,57 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Ген HEXA расположен на длинном (q) плече хромосомы 15 в положении 24.1.

Гексозаминидазы А (альфа - полипептид) , также известный как гекс , является ферментом , который в организме человека кодируется HEXA ген , расположенный на 15 - й хромосоме . [5] [6]

Гексозаминидаза А и белок-активатор кофактора G M2 катализируют деградацию ганглиозидов G M2 и других молекул, содержащих концевые N-ацетилгексозамины. [7] Гексозаминидаза А представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа-субъединицы (этого белка) и бета- субъединицы. Полипептид альфа-субъединицы кодируется геном HEXA , тогда как бета-субъединица кодируется геном HEXB . Генные мутации в гене, кодирующем бета-субъединицу (HEXB), часто приводят к болезни Сандхоффа ; тогда как мутациив гене, кодирующем альфа-субъединицу (HEXA, этот ген), снижает гидролиз ганглиозидов G M2 , что является основной причиной болезни Тея – Сакса . [8]

Функция [ править ]

Несмотря на то, что альфа- и бета-субъединицы гексозаминидазы A могут расщеплять остатки GalNAc, только альфа-субъединица способна гидролизовать ганглиозиды G M2 . Альфа-субъединица содержит ключевой остаток Arg -424, который необходим для связывания N-ацетилнейраманинового остатка ганглиозидов G M2 . Альфа-субъединица может гидролизовать ганглиозиды G M2, поскольку она содержит петлевую структуру, состоящую из аминокислот: Gly- 280, Ser- 281, Glu- 282 и Pro- 283. Петля отсутствует в бета-субъединице, но она служит идеальной структурой для связывания белка-активатора G M2 (GM2 AP) в альфа-субъединице. Комбинация Arg-424 и аминокислот, которые вызывают образование петли, позволяет альфа-субъединице гидролизовать ганглиозиды G M2 в ганглиозиды G M3 путем удаления остатка N-ацетилгалактозамина (GalNAc) из ганглиозидов G M2 . [9]

Генные мутации, приводящие к болезни Тея – Сакса [ править ]

Существует множество мутаций, которые приводят к дефициту гексозаминидазы А, включая делеции генов, бессмысленные мутации и миссенс-мутации. Болезнь Тея – Сакса возникает, когда гексозаминидаза А теряет способность функционировать. Люди с болезнью Тея – Сакса не могут удалить остаток GalNAc из ганглиозида G M2 , и в результате они в конечном итоге накапливают в мозге в 100–1000 раз больше ганглиозидов G M2, чем у нормального человека. Только в детских случаях болезни Тея – Сакса было обнаружено более 100 различных мутаций. [10]

Наиболее частая мутация, которая встречается у более чем 80 процентов пациентов Tay-Sachs, является результатом добавления четырех пар оснований (TATC) в экзоне 11 гена Hex A. Эта вставка приводит к раннему стоп- кодону , который вызывает дефицит Hex A. [11]

Дети, рожденные с Tay-Sachs, обычно умирают в возрасте от двух до шести лет от аспирации и пневмонии . Тай-Сакс вызывает церебральную дегенерацию и слепоту. Пациенты также испытывают вялость конечностей и судороги. Лекарства от болезни Тея – Сакса нет. [10]

Генная терапия для Тай-Сакса [ править ]

Ген HEXA - это ген, кодирующий белок, который кодирует лизосомальный фермент бета-гексозаминидазу. Этот фермент в сочетании с белком-активатором GM2 отвечает за распад ганглиозида GM2 в лизосоме. Однако дефекты гена HEXA предотвращают эту деградацию, что приводит к накоплению токсинов в клетках головного и спинного мозга. Это фатальное генетическое заболевание называется болезнью Тея-Сакса. Поскольку дефект гена Тея-Сакса в основном поражает нервные клетки, пациент с мутацией HEXA испытает быстрое ухудшение двигательной и психической функции, прежде чем умрет в возрасте трех или четырех лет. [8]

Модель «нокаута», которая представляет собой мышь, которая была генетически модифицирована для наблюдения за эффектами инактивации или повреждения определенных генов, обнаружила, что мыши, которым вводили ген HEXA, испытали многие из тех же симптомов Тея-Сакса, с одно исключение: накопление GM2 в мозге мышей распределялось иначе, чем в мозге типичного человека-пациента Tay-Sachs. [9] Эта модель позволила ученым исследовать генную терапию дефектов HEXA. Одно исследование, проведенное на мышах, успешно восстановило уровни бета-гексоаминидазы и удалило накопление токсичных клеток с помощью нереплицированного вектора простого герпеса для кодирования отсутствующего гена. [10]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000213614 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025232 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Корнелюк RG, Mahuran DJ, Neote K, Клявиньш MH, О'Дауд BF, Tropak M, Willard HF, Андерсон MJ, Lowden JA, Гравий RA (июнь 1986). «Выделение клонов кДНК, кодирующих альфа-субъединицу бета-гексозаминидазы человека. Обширная гомология между альфа- и бета-субъединицами и исследования болезни Тея-Сакса». Журнал биологической химии . 261 (18): 8407–13. PMID 3013851 . 
  6. ^ Proia RL, Soravia E (апрель 1987). «Организация гена, кодирующего альфа-цепь бета-гексозаминидазы человека». Журнал биологической химии . 262 (12): 5677–81. PMID 2952641 . 
  7. ^ Кнапп S, Vocadlo D, Z Гао, Кирк В, Лу Дж, Уитерс С. (1996). «NAG-тиазолин, ингибитор N-ацетилбета-гексозаминидазы, который предполагает участие ацетамидо». Варенье. Chem. Soc . 118 (28): 6804–6805. DOI : 10.1021 / ja960826u .
  8. ^ Марк BL, Mahuran DJ, Черное MM, Чжао D, Кнаппы S, Джеймс М. (апрель 2003). «Кристаллическая структура человеческой бета-гексозаминидазы B: понимание молекулярной основы болезни Сандхоффа и Тея-Сакса» . Журнал молекулярной биологии . 327 (5): 1093–109. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00216-X . PMC 2910754 . PMID 12662933 .  
  9. ↑ Lemieux MJ, Mark BL, Cherney MM, Withers SG, Mahuran DJ, James MN (июнь 2006 г.). «Кристаллографическая структура человеческой бета-гексозаминидазы A: интерпретация мутаций Тея-Сакса и потеря гидролиза ганглиозидов GM2» . Журнал молекулярной биологии . 359 (4): 913–29. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.04.004 . PMC 2910082 . PMID 16698036 .  
  10. ^ a b Ozand PT, Nyhan WL, Barshop BA (2005). «Часть тринадцатая расстройства накопления липидов: болезнь Тея-Сакса / дефицит гексозаминидазы A». Атлас болезней обмена веществ . Лондон: Ходдер Арнольд. С. 539–546. ISBN 0-340-80970-1.
  11. ^ Boles DJ, Proia RL (март 1995). «Молекулярная основа дефицита мРНК HEXA, вызванная наиболее распространенной мутацией болезни Тея-Сакса» . Американский журнал генетики человека . 56 (3): 716–24. PMC 1801160 . PMID 7887427 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Таниике, Масако; Яманака, Сёдзи; Proia, Ричард Л .; Лангаман, Кларита; Кость-Туррентин, Тереза; Судзуки, Кинуко (1995). «Невропатология мышей с направленным нарушением гена Hexa, модель болезни Тея-Сакса». Acta Neuropathologica . 89 (4): 296–304. DOI : 10.1007 / s004010050250 . PMID  7610760 .
  • Martino S, Marconi P, Tancini B, Dolcetta D, De Angelis MG, Montanucci P, Bregola G, Sandhoff K, Bordignon C, Emiliani C, Manservigi R, Orlacchio A (август 2005 г.). «Стратегия прямого переноса генов через внутреннюю капсулу мозга обращает вспять биохимический дефект при болезни Тея-Сакса». Молекулярная генетика человека . 14 (15): 2113–23. DOI : 10,1093 / HMG / ddi216 . PMID  15961412 .
  • Махуран ди-джей (февраль 1991 г.). «Биохимия мутаций генов HEXA и HEXB, вызывающих ганглиозидоз GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1096 (2): 87–94. DOI : 10.1016 / 0925-4439 (91) 90044-A . PMID  1825792 .
  • Myerowitz R (1997). «Болезненные мутации Тея-Сакса и нейтральный полиморфизм в гене Hex A». Мутация человека . 9 (3): 195–208. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 9: 3 <195 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-7 . PMID  9090523 .
  • Махуран DJ (октябрь 1999 г.). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1455 (2–3): 105–38. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5 . PMID  10571007 .
  • Гилберт Ф., Кучерлапати Р., Креган Р.П., Мурнейн М.Дж., Дарлингтон Г.Дж., Раддл Ф.Х. (январь 1975 г.). «Болезни Тея-Сакса и Сандхоффа: отнесение генов гексозаминидазы A и B к отдельным хромосомам человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 72 (1): 263–7. DOI : 10.1073 / pnas.72.1.263 . PMC  432284 . PMID  1054503 .
  • Trop I, Kaplan F, Brown C, Mahuran D, Hechtman P (1993). «Замена глицина 250 -> аспартатом в альфа-субъединице гексозаминидазы A вызывает болезнь Тея-Сакса у подростков в ливанско-канадской семье». Мутация человека . 1 (1): 35–9. DOI : 10.1002 / humu.1380010106 . PMID  1301189 .
  • Акалин Н., Ши Х.П., Вавугиос Г., Хехтман П., Ло В., Скривер С.Р., Махуран Д., Каплан Ф. (1993). «Новые мутации болезни Тея-Сакса из Китая». Мутация человека . 1 (1): 40–6. DOI : 10.1002 / humu.1380010107 . PMID  1301190 .
  • Акерман Б.Р., Зеленски Дж., Триггс-Рейн Б.Л., Пренс Э.М., Натович М.Р., Лим-Стил Дж. С., Кабак М.М., Мулес Э. Х., Томас Г. Х., Кларк Дж. Т. (1993). «Мутация, распространенная при нееврейской болезни Тея-Сакса: исследования частоты и РНК». Мутация человека . 1 (4): 303–9. DOI : 10.1002 / humu.1380010407 . PMID  1301938 .
  • Фернандес М., Каплан Ф., Натович М., Пренсе Е., Колодный Е., Кабак М., Хехтман П. (декабрь 1992 г.). «Новый аллель B1 болезни Тея-Сакса в экзоне 7 у двух сложных гетерозигот, каждая со второй новой мутацией». Молекулярная генетика человека . 1 (9): 759–61. DOI : 10.1093 / HMG / 1.9.759 . PMID  1302612 .
  • Макдауэлл Г.А., Мулз Е.Х., Фабахер П., Шапира Е., Блитцер М.Г. (ноябрь 1992 г.). «Наличие двух различных мутаций детской болезни Тея-Сакса в популяции каджунцев» . Американский журнал генетики человека . 51 (5): 1071–7. PMC  1682822 . PMID  1307230 .
  • Whitley CB, Anderson RA, McIvor RS (апрель 1992 г.). «Гетерозиготность по« аллелю DN »(G533-больше, чем A) гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы, идентифицированная прямым секвенированием ДНК в семье с вариантом B1 GM2-ганглиозидоза». Нейропедиатрия . 23 (2): 96–101. DOI : 10,1055 / с-2008-1071320 . PMID  1318511 .
  • Триггс-Рейн Б.Л., Мулс Э.Х., Кабак М.М., Лим-Стил Дж.С., Доулинг С.Э., Акерман Б.Р., Натович М.Р., Гребнер Е.Е., Навон Р., Велч Дж.П. «Аллель псевдодефицита, распространенный у нееврейских носителей Tay-Sachs: значение для скрининга носителей» . Американский журнал генетики человека . 51 (4): 793–801. PMC  1682803 . PMID  1384323 .
  • Hechtman P, Boulay B, De Braekeleer M, Andermann E, Melançon S, Larochelle J, Prevost C, Kaplan F (декабрь 1992 г.). «Переход интрона 7 донорского сайта сплайсинга: вторая мутация болезни Тея-Сакса во Французской Канаде». Генетика человека . 90 (4): 402–6. DOI : 10.1007 / bf00220467 . PMID  1483696 .
  • Мулс Э. Х., Хейфлик С., Миллер С. С., Рейнольдс Л. В., Томас Г. Х. (апрель 1992 г.). «Шесть новых вредных и три нейтральных мутации в гене, кодирующем альфа-субъединицу гексозаминидазы А у неевреев» . Американский журнал генетики человека . 50 (4): 834–41. PMC  1682641 . PMID  1532289 .
  • Weitz G, Proia RL (май 1992 г.). «Анализ гликозилирования и фосфорилирования альфа-субъединицы лизосомального фермента, бета-гексозаминидазы А, с помощью сайт-направленного мутагенеза». Журнал биологической химии . 267 (14): 10039–44. PMID  1533633 .
  • Navon R, Proia RL (февраль 1991 г.). «Болезнь Тея-Сакса у марокканских евреев: делеция фенилаланина в альфа-субъединице бета-гексозаминидазы» . Американский журнал генетики человека . 48 (2): 412–9. PMC  1683003 . PMID  1825014 .
  • Мулс Э. Х., Доулинг С. Е., Петерсен М. Б., Казазян Х. Х., Томас Г. Х. (июнь 1991 г.) «Новая мутация в инвариантном AG акцепторного сайта сплайсинга интрона 4 гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы у двух неродственных пациентов американского черного GM2-ганглиозидоза (болезнь Тея-Сакса)» . Американский журнал генетики человека . 48 (6): 1181–5. PMC  1683116 . PMID  1827945 .
  • Накаи Х., Байерс М.Г., Новак Нью-Джерси, показывает ТБ (1991). «Отнесение альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы A к хромосомной области человека 15q23 ---- q24». Цитогенетика и клеточная генетика . 56 (3-4): 164. DOI : 10,1159 / 000133077 . PMID  1829032 .
  • Нисимото Дж., Танака А., Нанба Е., Судзуки К. (август 1991 г.). «Экспрессия гена альфа-субъединицы бета-гексозаминидазы с четырехосновной вставкой детской еврейской болезни Тея-Сакса». Журнал биологической химии . 266 (22): 14306–9. PMID  1830584 .
  • душ Сантуш М. Р., Танака А., С. Миранда М. С., Рибейро М. Г., Майя М., Сузуки К. (октябрь 1991 г.). «Вариант GM2-ганглиозидоза B1: анализ мутаций гена бета-гексозаминидазы альфа у 11 пациентов из определенного региона Португалии» . Американский журнал генетики человека . 49 (4): 886–90. PMC  1683169 . PMID  1832817 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Гексозаминидаза А в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • EC 3.2.1.52
  • Национальный сайт болезни Тай-Сака