Гемодювелин ( HJV ), также известный как отталкивающая направляющая молекула C ( RGMc ) или белок гемохроматоза 2 типа ( HFE2 ), представляет собой мембраносвязанный и растворимый белок у млекопитающих, который отвечает за состояние перегрузки железом, известное как ювенильный гемохроматоз у людей. тяжелая форма гемохроматоза. В организме человека белок Hemojuvelin кодируется HFE2 гена . [5] [6] Гемоджувелин является членом семейства белков с отталкивающими направляющими молекулами . [7] [8] И RGMa, и RGMbнаходятся в нервной системе [9] [10], а гемоювелин - в скелетных мышцах и печени. [10] [11]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Связанные генные проблемы
3 Структура и транскрипция гена
4 изоформы
5 Структура
6 Механизм действия
7 Клиническое значение
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
10 Внешние ссылки
Функция [ править ]
Смотрите также: метаболизм железа человека
В течение многих лет пути передачи сигналов, регулирующие системный гомеостаз железа, были неизвестны. Однако было продемонстрировано, что гемоювелин взаимодействует с костным морфогенетическим белком (BMP), возможно, как корецептор, и может передавать сигналы через путь SMAD для регулирования экспрессии гепсидина . [12] Были описаны ассоциации с BMP2 и BMP4 . [13]
Модели нокаута по HJV у мышей подтвердили, что HJV является геном, ответственным за ювенильный гемохроматоз. У этих животных с нокаутом резко снижены уровни гепсидина в печени. [14] [15]
Растворимая форма HJV может представлять собой молекулу, подавляющую экспрессию гепсидина. [16]
RGM могут играть ингибирующую роль в раке простаты, подавляя рост, адгезию, миграцию и инвазию клеток. RGM могут координировать Smad-зависимую и Smad-независимую передачу сигналов BMP в раковых клетках простаты и молочной железы. [17] [18] Кроме того, аберрантная экспрессия RGM была показана при раке груди. Нарушение экспрессии было связано с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом. [19]
Связанные генные проблемы [ править ]
Синдром TAR
Синдром делеции 1q21.1
Синдром дупликации 1q21.1
Структура и транскрипция гена [ править ]
RGMc / HJV является 4- экзона гена у млекопитающих , который подвергается альтернативный РНК сплайсинг с получением 3 мРНКа с различными 5' - нетранслируемыми областями ( 5'UTRs ). [11] Транскрипция генов индуцируется во время дифференцировки миобластов , производя все 3 мРНК. Существует три критических промоторных элемента, ответственных за активацию транскрипции в скелетных мышцах (ткань, которая имеет самый высокий уровень экспрессии RGMc на вес), включая парные E-блоки , предполагаемый элемент Stat и / или Ets , а также сайт MEF2 и мышцу. факторы транскрипции миогенин и MEF2Cстимулировать функцию промотора RGMc в немышечных клетках. Поскольку эти элементы законсервированы в генах RGMc от многих видов, эти результаты предполагают, что RGMc был геном, обогащенным мышцами на протяжении всей своей эволюционной истории. [11]
RGMc / HJV транскрипционно регулируется во время дифференцировки мышц. [11]
Изоформы [ править ]
Два класса GPI- заякоренных и гликозилированных молекул HJV нацелены на мембрану и претерпевают разные судьбы. [20]
Полноразмерный HJV высвобождается с поверхности клетки и накапливается во внеклеточной жидкости, где его период полураспада превышает 24 часа. По-видимому, существуют две потенциально растворимые изоформы и две мембранно-ассоциированные изоформы. [20]
Преобладающая изоформа, связанная с мембраной, двухцепочечная форма с дисульфидной связью, состоящая из N- и C-концевых фрагментов, не обнаруживается во внеклеточной жидкости и является недолговечной, поскольку исчезает с поверхности клетки с наполовину. Срок службы <3 часов после прерывания синтеза белка. [20]
RGMc, по-видимому, подвергается сложному процессингу, в результате которого образуются 2 растворимые одноцепочечные формы и две мембраносвязанные формы, обнаруживаемые как (i) одноцепочечные, и (ii) двухцепочечные формы, которые, по-видимому, расщепляются на участке внутри частичная область факторов фон Виллебранда . [20]
Используя комбинацию биохимических и клеточных подходов, он продемонстрировал, что BMP-2 может взаимодействовать в биохимических анализах с одноцепочечными видами HJV, а также может связываться с ассоциированным с клетками HJV. Два мутанта с аминокислотной заменой мышиного HJV, D165E и G313V (соответствующие человеческим D172E и G320V), также могли связывать BMP-2, но менее эффективно, чем HJV дикого типа, в то время как G92V (человеческий G99V) не мог. Напротив, трансмембранный белок, неогенин, рецептор родственной молекулы, RGMa, преимущественно связывал мембранно-ассоциированный гетеродимерный RGMc и был способен взаимодействовать на клетках только с RGMc дикого типа и G92V. Эти результаты показывают, что различные изоформы RGMc / HJV могут играть уникальные физиологические роли посредством определенных взаимодействий с различными сигнальными белками, и демонстрируют, что у некоторых связанных с заболеванием мутантов HJV,эти взаимодействия неполноценны.[21]
Структура [ править ]
В 2009 году программа Rosetta ab initio для прогнозирования структуры белка была использована для создания трехмерной модели семейства белков RGM. [8] В 2011 году была завершена кристаллическая структура фрагмента связывания геможувелина с неогенином [22]. ]
демонстрируя структуры, аналогичные ab initio модели, и дополнительно информируя представление о семействе белков RGM.
Механизм действия [ править ]
Фурин -как пропротеин конвертаза (КППЫ) несут ответственность за преобразование 50 кДа HJV до 40 кДа белка с укороченным СООН-конце, при консервативном многоосновном сайте RNRR. Это свидетельствует о потенциальном механизме образования растворимых форм HJV / гемоювелина (s-гемоювелин), обнаруженных в крови грызунов и людей. [23] [24]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в HJV ответственны за подавляющее большинство пациентов с ювенильным гемохроматозом. У небольшого числа пациентов есть мутации в гене гепсидина ( HAMP ). Ген был позиционно клонирован. [6] Геможувелин сильно экспрессируется в скелетных мышцах и сердце и, в меньшей степени, в печени. Одним из открытий патогенеза ювенильного гемохроматоза является то, что пациенты имеют низкий или неопределяемый уровень гепсидина в моче , что позволяет предположить, что гемодювелин является положительным регулятором гепсидина, центрального гормона, регулирующего железо . В результате низкий уровень гепсидина приведет к увеличению всасывания железа в кишечнике. Таким образом, HJV / RGMc, по-видимому, играет критическую роль в метаболизме железа . [цитата необходима ]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000168509 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038403 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Roetto А, Тотаро А, Cazzola М, Cicilano М, Бозио С, Д Ascola G, Карелла М, Zelante л, Келли Л., Кокс ТМ, Gasparini Р, Camaschella С (май 1999 г.). «Локус ювенильного гемохроматоза отображается на хромосоме 1q» . Являюсь. J. Hum. Genet . 64 (5): 1388–93. DOI : 10.1086 / 302379 . PMC 1377875 . PMID 10205270 .
^ a b Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL, Dubé MP, Andres L, MacFarlane J, Sakellaropoulos N, Politou M, Nemeth E, Thompson J, Risler JK, Zaborowska C, Babakaiff R, Radomski CC , Pape TD, Davidas O, Christakis J, Brissot P, Lockitch G, Ganz T., Hayden MR, Goldberg YP (январь 2004 г.). «Мутации в HFE2 вызывают перегрузку железом при ювенильном гемохроматозе, сцепленном с хромосомой 1q» . Nat. Genet . 36 (1): 77–82. DOI : 10.1038 / ng1274 . PMID 14647275 .
^ Коррадини, Елена; Babitt, Jodie L .; Лин, Герберт Ю. (октябрь 2009 г.). «Семейство корецепторов BMP RGM / DRAGON» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 20 (5–6): 389–398. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2009.10.008 . PMC 3715994 . PMID 19897400 .
^ a b Severyn CJ, Shinde U, Rotwein P (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная биология, генетика и биохимия семейства отталкивающих молекул наведения» . Биохим. Дж . 422 (3): 393–403. DOI : 10.1042 / BJ20090978 . PMC 4242795 . PMID 19698085 .
^ Samad TA, Srinivasan A, Karchewski LA, Jeong SJ, Campagna JA, Ji RR, Fabrizio DA, Zhang Y, Lin HY, Bell E, Woolf CJ (февраль 2004 г.). «ДРАКОН: член семейства нейрональных и мышечных мембранных белков, связанных с отталкивающими направляющими молекулами, регулируется DRG11 и обладает нейрональными адгезивными свойствами» . J. Neurosci . 24 (8): 2027–36. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4115-03.2004 . PMC 6730385 . PMID 14985445 .
^ a b Schmidtmer J, Engelkamp D (январь 2004 г.). «Выделение и паттерн экспрессии трех мышиных гомологов куриного Rgm». Gene Expr. Узоры . 4 (1): 105–10. DOI : 10.1016 / S1567-133X (03) 00144-3 . PMID 14678836 .
^ a b c d Severyn CJ, Rotwein P (декабрь 2010 г.). «Консервативные проксимальные промоторные элементы контролируют транскрипцию гена c / hemojuvelin (Hfe2) молекулы-наведения отталкивания в скелетных мышцах» . Геномика . 96 (6): 342–51. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2010.09.001 . PMC 2988867 . PMID 20858542 .
Перейти ↑ Zhang AS, Yang F, Meyer K, Hernandez C, Chapman-Arvedson T, Bjorkman PJ, Enns CA (июнь 2008 г.). «Неогенин-опосредованное выделение гемоювелина происходит после того, как гемоювелин попадает в плазматическую мембрану» . J. Biol. Chem . 283 (25): 17494–502. DOI : 10.1074 / jbc.M710527200 . PMC 2427329 . PMID 18445598 .
^ Niederkofler В, Салье R, S Арбер (август 2005 г.). «Гемоджувелин необходим для определения железа в пище, и его мутация приводит к серьезной перегрузке железом» . J. Clin. Инвестируйте . 115 (8): 2180–6. DOI : 10.1172 / JCI25683 . PMC 1180556 . PMID 16075058 .
Перейти ↑ Lin L, Goldberg YP, Ganz T (октябрь 2005 г.). «Конкурентная регуляция мРНК гепсидина с помощью растворимого и ассоциированного с клетками гемоювелина» . Кровь . 106 (8): 2884–9. DOI : 10.1182 / кровь-2005-05-1845 . PMID 15998830 .
Перейти ↑ Li J, Ye L, Sanders AJ, Jiang WG (март 2012 г.). «Отталкивающая направляющая молекула B (RGMB) играет отрицательную роль в раке груди, координируя передачу сигналов BMP». J Cell Biochem . 113 (7): 2523–31. DOI : 10.1002 / jcb.24128 . PMID 22415859 . S2CID 35629616 .
↑ Li J, Ye L, Kynaston HG, Jiang WG (февраль 2012 г.). «Отталкивающие направляющие молекулы, новые корецепторы костного морфогенетического белка, являются ключевыми регуляторами роста и агрессивности клеток рака простаты» . Int. J. Oncol . 40 (2): 544–50. DOI : 10.3892 / ijo.2011.1251 . PMID 22076499 .
↑ Li J, Ye L, Mansel RE, Jiang WG (май 2011 г.). «Возможное прогностическое значение отталкивающих направляющих молекул при раке груди». Anticancer Res . 31 (5): 1703–11. PMID 21617229 .
^ a b c d Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Кузмицкас Р., Ротвейн П. (август 2006 г.). «Комплексный биосинтез обогащенного мышцами регулятора железа RGMc» . J. Cell Sci . 119 (Pt 16): 3273–83. DOI : 10,1242 / jcs.03074 . PMID 16868025 .
^ Кунс-Хасимото R, Kuninger D, Нили M, Rotwein P (апрель 2008). «Селективное связывание RGMc / hemojuvelin, ключевого белка в системном метаболизме железа, с BMP-2 и неогенином». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 294 (4): C994 – C1003. DOI : 10,1152 / ajpcell.00563.2007 . PMID 18287331 .
^ Ян, Фан; Уэст, Энтони П .; Бьоркман, Памела Дж. (2011). «Кристаллическая структура гемоювелин-связывающего фрагмента неогенина при 1,8 Å» . Журнал структурной биологии . 174 (1): 239–244. DOI : 10.1016 / j.jsb.2010.10.005 . ISSN 1047-8477 . PMC 3074981 . PMID 20971194 .
↑ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате опосредованного пропротеинконвертазой расщепления в консервативном многоосновном сайте RNRR» . Blood Cells Mol. Дис . 40 (1): 122–31. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2007.06.023 . PMC 2211380 . PMID 17869549 .
