История диабета

Фредерик Бантинг (справа) и Чарльз Бест в офисе, 1924 год.

Считается, что состояние, известное сегодня как диабет (обычно относящееся к сахарному диабету ), было описано в папирусе Эберса (ок. 1550 г. до н.э.). Аюрведические врачи (5-6 века до н.э.) впервые отметили сладкий вкус диабетической мочи и назвали это состояние мадхумеха («медовая моча»). Термин «диабет» восходит к Деметрию Апамейскому (1 век до н.э.). Долгое время это состояние описывалось и лечилось в традиционной китайской медицине как xiāo kě (消渴; «истощающая жажда»). Врачи средневекового исламского мира , в том числе Авиценна, также писали о диабете. Ранние источники часто называли диабет болезнью почек. В 1674 году Томас Уиллис предположил, что диабет может быть заболеванием крови. Иоганну Питеру Франку приписывают различение сахарного диабета и несахарного диабета в 1794 году.

Что касается сахарного диабета , Джозефу фон Мерингу и Оскару Минковскому обычно приписывают формальное открытие (1889 г.) роли поджелудочной железы в возникновении этого состояния. ^[1] В 1893 году Эдуард Лагес предположил, что островковые клетки поджелудочной железы, описанные Полом Лангергансом в 1869 году как «маленькие груды клеток», могут играть регулирующую роль в пищеварении. Эти клетки были названы островками Лангерганса в честь первооткрывателя. В начале 20 века врачи выдвинули гипотезу о том, что островки выделяют вещество (называемое «инсулин»), которое метаболизирует углеводы. Открытие и очистка инсулина для клинического использования в период с 1921 по 1922 год группой исследователей в Торонто - Фредерик Бантинг., Дж. Дж. Р. Маклауд , Чарльз Бест и Джеймс Коллип - проложили путь к лечению. Патент на инсулин был передан Университету Торонто в 1923 году на символический доллар, чтобы лечение было доступным.

Что касается несахарного диабета , лечение стало доступным до выяснения причин заболевания. Открытие антидиуретического вещества, выделенного из гипофиза , исследователями в Италии (А. Фарини и Б. Чеккарони) и Германии (Р. Фон ден Фельден) в 1913 г. открыло путь к лечению. К 1920-м годам накопленные данные определили несахарный диабет как заболевание гипофиза. Главный вопрос теперь заключался в том, лежит ли причина несахарного диабета в гипофизе или в гипоталамусе , учитывая их тесную связь. В 1954 году Берта и Эрнст Шаррер пришли к выводу, что гормоны вырабатываются ядрами клеток гипоталамуса.

Ранние аккаунты [ править ]

Древний Египет (ок. 1550 г. до н.э.) [ править ]

Ebers Папирус является одним из старейших и наиболее важных медицинских папирусов из Древнего Египта . ^[2] Написанный около 1550 г. до н.э., он, вероятно, был скопирован с ряда гораздо более ранних текстов и содержит отрывок из Первой династии (около 3400 г. до н.э.). ^[3] Документ назван в честь Георга Эберса , который приобрел его в 1872 году в городе Луксор , на месте Фив (известного древним египтянам как Васет). ^[4] Фивы были самым почитаемым городом Древнего Египта в период его расцвета во времена Среднего и Нового царства .

Папирус Эберса, как полагают, содержит первое известное медицинское упоминание о диабете, содержащее фразу: «... для удаления слишком ашей мочи ». Ключевое слово аша может означать как «изобилие», так и «часто». Неясно, было ли описанное состояние чрезмерным количеством мочи ( полиурия ), которое могло быть симптомом диабета, или учащенным мочеиспусканием , очень часто из-за инфекции мочевыводящих путей . ^{[5] [6]}

Для лечения была назначена следующая смесь: «Мерный стакан, наполненный водой из пруда с птицами, бузиной, волокнами растения асит, свежим молоком, пивом, цветком огурца и зелеными финиками». Проблемы с мочеиспусканием у взрослых также были исправлены с помощью «ректальных инъекций оливкового масла, меда, сладкого пива, морской соли и семян чудесного фрукта». ^[3]

Аюрведа (5-6 века до н.э.) [ править ]

Аюрведа - это индуистская система медицины, имеющая исторические корни в Индийском субконтиненте . Некоторые из его концептуальных истоков восходят к цивилизации долины Инда . ^[7] Он значительно развился в ведический период .

Полиурия при диабете была связана со сладким вкусом в санскритских текстах V / VI веков до нашей эры, во времена двух известных врачей Сушруты и Чараки . ^[8] Они описали несколько заболеваний полиурической природы, под общим названием Prameha («течь»). В этой группе заболеваний является эквивалентом сахарного диабета , madhumeha ( «медовой мочи»), названный так потому , что сладкая моча больных привлечет муравьев и мух. Сообщается, что эти пациенты страдали от сильной жажды и неприятного запаха изо рта. ^{[9] [10] [11]}

Аюрведические тексты содержат диетические рецепты при этом заболевании. Они представляют собой самые ранние известные упоминания о наличии сахара в моче ( глюкозурии ) и диетических средствах, по крайней мере, за тысячу лет до того, как современные европейские описания начали более всесторонне концептуализировать болезнь. Сушрута и Чарака также определили два типа сахарного диабета, позже названные диабетом I и II типа. ^{[3] [9] [10] [11] [12]}

Древний Китай [ править ]

Современный диабет связан с двумя терминами в китайском языке . Традиционный термин xiāo kě (消渴) означает «изнуряющая жажда» и во многих случаях исторического описания тесно коррелирует с диабетом. Более современный термин táng niǎo bìng (糖尿病) означает «сахарная болезнь мочи» и эквивалентен сахарному диабету . ^[13] Было высказано предположение, что современный термин произошел из разговоров с аюрведическими практикующими, которые назвали это состояние мадхумеха («медовая моча»). ^[14] Внутри синосферы (регионы Восточной и Юго-Восточной Азии, исторически находящиеся под влиянием языковых и литературныхтрадиции Китайской империи ), ^[a] эта этимология также была заимствована из корейского ( tang nyo byeong [당뇨병]) и японского ( tou nyo byou [と う に ょ う び ょ う]). ^{[9] [14]}

Обзоры истории диабетологии в традиционной китайской медицине классифицируют диагностику и лечение xiāo kě (消渴) на четыре периода, которые кратко описаны ниже. ^{[15] [16] В} классических текстах представлена ​​типология состояния и изложены различные рекомендации по диагностике, развитию, лечению и профилактике. ^{[b] [c]} Знание о жажде истощения было объединено со знанием диабета во времена династии Цин .

Классик внутренней медицины Желтого императора (475 г. до н.э. - 8 г. н.э.) [ править ]

Хуанди Нэйчжин (黃帝內經), или «Классика внутренней медицины Желтого императора» , - это фундаментальный древний текст по китайской медицине и основная книга по даосской философии и образу жизни. Обычно он датируется концом периода Сражающихся царств (475–221 гг. До н.э.) и династией Западная Хань (206 г. до н.э. - 8 г.

Текст назвал условие xiāo kě (消渴; «истощение-жажда») и развил его в 25 пунктах. Были зафиксированы такие симптомы, как «три увеличения [избыток] и одно уменьшение [потеря]»: чрезмерная жажда ( полидипсия ), чрезмерный голод ( полифагия ), чрезмерное количество мочи ( полиурия ) и потеря веса. Были даны три подфазы xiāo kě , характеризующиеся их доминирующими симптомами. Это примерно соответствует прогрессирующим стадиям диабета в современной западной медицине . ^[17]

Трактат о повреждениях холодом и различных болезнях (9-280 гг. Н.э.) [ править ]

Shānghán Zábìng Lùn (傷寒 雜 病 論), или «Трактат о холодовой травме и других заболеваниях»  [ ZH ] , является первой китайской монографией Чжан Чжунцзина о болезнях . Оригинальная работа утеряна, но большая часть ее содержания сохранилась в двух дошедших до нас сочинениях под названием Shānghán Lùn (傷寒 論; «Трактат о повреждениях холодом ») и Jīnguì Yàolüè (金匱 要略; «Основные рецепты из Золотой палаты»). Первая работа в первую очередь касается условий, запускаемых извне, а вторая работа описывает условия, генерируемые внутри.

Специализированная глава Чжана о сяо кэ находится в Шангхан Лун и Джингуй Яолуэ . Были зарегистрированы девять подразделов и девять формул (лечебных трав) от истощения. В тексте предложена теория «трех жажды истощения»: верхней (связанной с легкими), средней (связанной с желудком) и нижней (связанной с почками), все три из которых разделяют чрезмерную мочу и жажду. как симптомы. Позднее эта теория была расширена в работах Лю Вансу (1120–1200 гг.) И Ван Кентана (1549–1613 гг.). По словам Лю, «снижение жажды истощения», связанное с «почечной недостаточностью инь », было связано со сладкой мочой ( глюкозурия ). ^[17]Это может указывать на дифференциацию, аналогичную современной дифференциации сахарного диабета и несахарного диабета .

Широкое развитие «истощения-жажды» (265–1368) [ править ]

Диагностика и лечение xiāo kě были значительно расширены за счет династий Суй (581–618) и Тан (618–907). Цзэн Лиянь (545–649) разъяснил диагноз современного сахарного диабета по наличию сахара в моче ( глюкозурия ). Эта характеристика была поддержана другими врачами в последующие века. Примечательно, что в Wàitái Mìyào (外 臺 秘要; «Медицинские секреты чиновника»), написанном в 752 году, Ван Тао ( fl. 8 век нашей эры) включил подробный отчет о сладкой мочи и краткое изложение истории диабетологии до династии Тан. . ^{[15] [18]}

Сунь Симиао (581–682 гг. Н.э.) развил подходы к лечению, профилактике, регулированию, уходу и выздоровлению . Формулы утоления жажды выросли с одной в «Классике внутренней медицины желтого императора» до девяти в работах Чжан Чжунцзина и до 73 в сочинении Сунь Симиао . Выбор трав вырос от одной ( Eupatorium Fortunei ) до десятков, используемых Чжаном, до более сотни, используемых Сунь. ^{[15] [19]}

Интеграция китайской и западной медицины (1368–1949) [ править ]

Во время династий Мин (1368–1644) и Цин (1644–1912) медицинские открытия замедлились, но практикующие врачи добились значительной интеграции знаний из разных культур. Было подготовлено более ста всеобъемлющих медицинских монографий, многие из которых синтезировали достижения в изучении истощения и диабета. ^[15]

Чжан Сичунь (1860–1933), известный интегратор медицинских знаний, создал (среди других работ) Yīxué zhōng zhōng cānxī lù (医学 衷 中 参 西; «Интеграция традиционной китайской и западной медицины»). В специальной главе под названием « Терапия сяо-ке » он обсудил следующие аспекты, объединяющие истощение-жажду и диабет: номенклатура , теории (патологии), первичные формулы, лекарства ( гербология и фармакология ), уход (диета и поддержание), медицинские случаи. , а также комплексный анализ (белок и эссенция; ци и жидкости).

Юй Юньсю (1879–1954), получивший японское образование практикующий врач западной медицины, связанный с модернизирующим лагерем Министерства здравоохранения Китая , попытался запретить практику китайской медицины в 1929 году. ^{[20] [21]} В 1939 году он писал о грубом эквиваленте истощения и диабета. ^[15]

Классическая древность [ править ]

Греко-римские описания того, что мы теперь называем диабетом, в основном описывают чрезмерное мочеиспускание ( полиурию ). В ранних греко-римских представлениях о болезни нет известного объяснения сладости. Учитывая непреходящее наследие классической медицины, эти описания оставались очень влиятельными в средние века в Европе.

Греческие писатели [ править ]

Предполагается, что в Корпусе Гиппократа нет прямого упоминания о том, что мы теперь называем диабетом. Однако ряд косвенных утверждений, относящихся к чрезмерному количеству и «водянистой моче», предполагает, что писатели Гиппократа могли быть знакомы с этим состоянием. ^{[3] [22]}

Термин «диабет» происходит от Ionic для « сифон », что означает «проходить или проходить через». Он отражает преобладающее в то время представление о том, что жидкости, потребляемые пациентом с диабетом, проходят через тело без изменений, как если бы они текли по трубке или сифону . ^[23] Ряд противоречивых счетов существуют как в первом использовании этого термина, помещая виновника или как Аполлония Мемфис ( эт. 3 век до н.э.), Димитрий Апамейский ( эт. 100 до н.э.), или Aretaeus Каппадокии ( фл . в начале второго века н.э.) . ^{[9] [22] [24] [25]}Углубленные исследования греческой этимологии согласны с тем, что термин пришел от Деметрия Апамейского. ^{[22] [25]} CL Gemmill (1972) утверждает: ^[22]

Целий Аврелиан подготовил латинскую версию произведений Сорана . В указателе издания Драбкина есть предметная рубрика «Диабет», но при рассмотрении текста этот раздел не обнаружен (сноска 3, с. 776), кроме короткого абзаца. В этом абзаце Целий цитирует Аполлония Мемфисского как разделителя двух форм водянки , одна из которых характеризуется задержкой жидкости, а другая - неспособностью удерживать жидкость; пациент выпускает все, что он пьет, как если бы это было пропущено через трубку. Аполлоний жил во второй половине третьего века до нашей эры. Целий Аврелиан продолжает утверждать, что Деметрий Апамейскийотличает это заболевание от водянки, при которой любая выпитая жидкость выделяется в виде мочи. Деметриус называет это состояние диабетом.. Временем Деметрия Апамейского считается первый век до нашей эры. Ни одна из его работ не дошла до нас; у нас есть только цитаты более поздних авторов. Целий Аврелиан, очевидно, выделил отдельную главу для обсуждения диабета, но эта глава, похоже, была утеряна. Я безуспешно искал его в издании 1529 года, отредактированном Джоннесом Сихартом. Я попытался восстановить этот отрывок о диабете более поздних авторов, известных своей способностью копировать, но не смог его найти. Первые печатники выбросили рукописи после того, как их публикации были напечатаны; поэтому маловероятно, что этот недостающий раздел будет найден. Главный факт заключается в том, что представление о диабете восходит к Деметрию, жившему в I веке до нашей эры.

В своем классическом описании диабета Аретей из Каппадокии ( примерно в начале 2 века нашей эры) отметил чрезмерное количество мочи, прошедшей через почки. Он также отметил его редкость («Диабет - прекрасное заболевание, не очень частое среди мужчин ...»). Он описал болезнь как «растворение плоти и конечностей в моче» и приписал это мочевому пузырю и почкам, комментируя, что «жизнь (с диабетом) коротка, отвратительна и болезненна». ^{[3] [26] [27] [28]}

Современник Аретея Гален (129-200 н.э.) подчеркнул, что диабет является заболеванием почек, и подтвердил его редкость, наблюдая его «только дважды» в то время, когда он писал « О пораженных частях» . ^{[9] [27] [29]}

Аретей и другие обсуждаемые авторы не делали различия между сахарным диабетом и несахарным диабетом . ^[22] Предполагается, что они имели в виду сахарный диабет, хотя шведский врач Ф. Хеншен предположил, что Аретей и Гален могли вместо этого иметь в виду несахарный диабет. ^[28] Однако с практической точки зрения несахарный диабет оставался нераспознанным вплоть до 17 века. ^[23]

Римские писатели [ править ]

Авл Корнелий Цельс ( фл. 30 г. до н.э. - 50 г. н.э.), который интерпретировал греческие труды на латыни, дал раннее клиническое описание диабета в своей восьмитомной работе под названием De Medicina . ^[9] Он писал, что «моча превышает количество взятой жидкости, даже если она проходит безболезненно». Эта концепция дисбаланса между потребляемым и выделенным количеством жидкости повторялась многими авторами в средние века . ^[22]

Руф Эфесский ( fl . 98–117 нашей эры), врач, известный своими работами о вариациях пульса, описал симптомы диабета как «непрекращающуюся жажду» и немедленное мочеиспускание после питья, которое он назвал «диареей при мочеиспускании». ^[30]

Византийские писатели [ править ]

Византийская империя была продолжением Римской империи в ее восточных провинциях после падения Западной Римской империи . Столицей был Константинополь (современный Стамбул , бывшая Византия ). Он был завоеван по османами в 1453 году.

Врач Орибасиус (ок. 320–403), личный врач императора и философа Юлиана , собрал все известные древние медицинские тексты своего времени по темам в медицинскую энциклопедию. Он цитирует Галена и Руфуса о диабете, считая его полиурическим заболеванием почек. Даны различные описательные названия для этого состояния, в том числе: водянка ночного горшка, диарея мочи (понос мочеиспускания) и болезнь, связанная с жаждой. ^[30]

Эти описания, наряду с рядом других названий состояния («liuria», «сильная жажда или dipsacus»), были повторены более поздними византийскими авторами в ключевых энциклопедических текстах. ^[30]

Средневековый исламский мир [ править ]

Во время исламского Золотого века под халифатом Аббасидов , ^[г] видные мусульманские врачи сохранили, систематизированы и разработаны древние медицинские знания со всего Евразийским континентом. Они синтезировали концепции классической античности ( см .: Древняя Греция , Древний Рим ), Персии , Аюрведы и Китая . Эта работа заложила основы для более поздних достижений средневековой европейской медицины, когда европейские врачи вошли в контакт с исламскими авторами в эпоху Возрождения XII века .

Разес (ок. 854–925), или Мухаммад ибн Закария ар-Рази, включил сочинения о диабете в более чем 230 книг, которые он написал за свою жизнь. ^[31]

Авиценна (980–1037), или Ибн Сина, был придворным врачом халифов Багдада и ключевой фигурой в медицине, составившей исчерпывающую медицинскую энциклопедию под названием «Канон медицины» . Его отчет подробно описал клинические признаки диабета и назвал болезнь албулаб («водяное колесо») и залх эль-кулиа («понос почек»). ^[27] Он задокументировал «ненормальный аппетит и коллапс сексуальных функций » и сладкий вкус диабетической мочи, а также дифференцировал диабет, связанный с истощением, от других причин полиурии . ^[27] Он также подробно остановился на диабетической гангрене.и лечили диабет с помощью смеси люпина , тригонеллы ( пажитника ) и семян зедоари . ^[32] Как сообщается, лечение, назначенное по рекомендации французского директора Туниса, было эффективным в 5 случаях. ^{[27] [33]}

Было отмечено, что упоминания о диабете расширились в медицинских текстах этого периода. ^[27] Экноян и Надь (2005) предполагают, что это указывает на растущую распространенность болезни. Возможны и другие интерпретации, в том числе то, что увеличение количества ссылок является результатом более систематической практики обмена знаниями.

Маймонид (ок. 1135–1204), известный философ и эрудит той эпохи как в еврейском, так и в исламском мире, утверждал, что видел более 20 случаев (в отличие от двух случаев Галена ). ^[27]

Абд аль-Латиф аль-Багдади (1162–1231), также философ и эрудит, написал трактат, посвященный диабету ( On Diabetes , Fols. 140v-149r). ^{[27] [34]}

Современная Европа [ править ]

В 16 веке Парацельс (1493–1541) описал диабет как конституционное заболевание, которое «раздражает почки» и вызывает обильное мочеиспускание. Он сообщил, что испаряющаяся моча больного диабетом оставила чрезмерный осадок, который он назвал «солями». ^[9] Однако было отмечено, что он советовал пробовать сладость мочи в другом контексте. ^[27]

В 1674 году Томас Уиллис упомянул сладкий вкус диабетической мочи в « Фармацевтика рационально» . ^{[35] [36]} Хотя это повторяет древние наблюдения со всего Евразийского континента, в целом считается, что это первое явное упоминание о сахаросодержащих диабетических жидкостях в современном европейском контексте. Однако вопреки некоторым утверждениям о том, что термин « сахарный диабет» был добавлен Томасом Уиллисом для обозначения состояния по его глюкозурии , это слово нигде не встречается в его главе о диабете. ^[36] Поддающееся проверке утверждение, которое может быть получено из соответствующих источников, состоит в том, что Уиллис подробно остановился на глюкозурии.но не различали разные типы диабета. Примечательно, что Уиллис не согласился с распространенной идеей о том, что заболевание возникло в почках («Поводья»), предполагая вместо этого, что это «болезнь крови, а не поводьев [почек]». Он также отметил связь между состоянием и определенными диетическими привычками, «главным образом усердным и неумеренным употреблением сидра, пива или острых вин». ^[35]

Присутствие сахара в моче ( глюкозурия ) и в крови ( гипергликемия ) было продемонстрировано в работе ряда врачей в конце 18 века, включая Роберта Вятта (1774 г.) и Мэтью Добсона (1776 г.). ^{[31] [37]}

В 1769 году Уильям Каллен обратил внимание на диабетическую мочу, которая была «безвкусной»: ^[38]

Я сам действительно думаю, что встречался с одним случаем диабета, при котором моча была совершенно безвкусной; и, похоже, подобное наблюдение произошло с доктором Мартином Листером. Однако я убежден, что такие случаи очень редки; и что другой встречается гораздо чаще и, возможно, почти повсеместно. Поэтому я сужу, что наличие такого сахаристого вещества можно рассматривать как главное обстоятельство при идиопатическом диабете.

В 1788 году Томас Коули опубликовал в « Лондонском медицинском журнале» исследование, основанное на вскрытии трупа больного диабетом. Он предположил связь между поджелудочной железой и диабетом после наблюдения камней и признаков повреждения ткани в поджелудочной железе пациента. ^{[39] [40] [41]} Значение этого открытия оставалось незамеченным еще сто лет.

В 1794 году Иоганн Петер Франк из Университета Павии обнаружил, что его пациенты характеризуются «длительным аномально повышенным выделением несахариновой мочи, которое не вызвано болезнью почек». ^[42] Он ввел термин insipidus , производный от латинского («безвкусный»). Фрэнка часто считают первым врачом, описавшим клинические различия между сахарным диабетом и несахарным диабетом . ^[31]Это утверждение, однако, требует дальнейшего изучения с учетом предшествующих примеров сопоставимого описания (например, Уильяма Каллена). Было отмечено, что 1792 год, по-видимому, был годом, когда «однозначный» несахарный диабет был впервые описан в медицинской литературе. ^[38]

Можно наблюдать сохраняющуюся двусмысленность в общем понятии «диабет», особенно потому, что он очень по-разному проявляется при сахарном диабете и несахарном диабете . В 1843 году Уильям Праут точно резюмировал общее представление о диабете того времени следующим образом: ^{[38] [43]}

Термин диабет, означающий просто увеличение потока мочи, применим к любому заболеванию, при котором этот симптом присутствует в значительной степени. Однако такое общее использование термина вызвало большую путаницу; как множество болезней, совершенно различающихся по своей природе, за исключением случайных обстоятельств, когда они сопровождаются диурезом или обильным выделением мочи, в результате смешиваются друг с другом. Чтобы предотвратить эту путаницу в будущем, я бы рекомендовал ограничить этот термин теми заболеваниями, при которых моча содержит сахарин . Поэтому я определяю диабет как заболевание, характерным симптомом которого является сахаристость мочи .

Патофизиология [ править ]

Патофизиология относится к физиологическим процессам, связанным с заболеванием или травмой. В истории медицины болезни стали лучше изучаться по мере того, как стала лучше изучена анатомия человека . Развитие аутопсии в 15-м и 16-м веках было ключом к этому познанию. По мере того как анатомы детализировали сложные структуры человеческого тела , они начали уделять больше внимания патологическим структурам, связанным с заболеваниями, их причинам и последствиям, а также механизмам развития. К 18 веку многие такие патологические наблюдения публиковались в учебниках и журналах. ^[44] Эта работа заложила важные основы для достижений в области лечения и вмешательства.

Исторически сложилось так, что различные представления о современном «диабете» описывали некоторую общую смесь чрезмерного количества мочи ( полиурия ), чрезмерной жажды ( полидипсия ) и потери веса (см .: История диабета # Ранние отчеты ). За последние несколько столетий эти симптомы были связаны с обновленным пониманием того, как работает болезнь и как она по-разному проявляется в разных случаях. ^{[45] В} этом разделе описываются эти изменения по мере того, как стали лучше изучаться различные диабетические состояния.

Сахарный диабет [ править ]

Сегодня термин «диабет» чаще всего относится к сахарному диабету. Сахарный диабет сам по себе является обобщающим термином для ряда различных заболеваний, связанных с проблемами переработки потребляемых сахаров ( метаболизм глюкозы ). Исторически сложилось так, что это «диабет», связанный с сахарной мочой ( глюкозурия ).

Роль поджелудочной железы [ править ]

В 1683 году хирургический эксперимент Иоганна Конрада Бруннера едва не привел к прорыву в медицине. Он вырезал поджелудочную железу у соседской охотничьей собаки, что вызвало полиурию и полидипсию . Бруннер очень четко описал эти классические симптомы у собак с удаленным поджелудочным железом, но не связал их с диабетом. ^{[31] [46]}

В 1788 году Томас Коули опубликовал в « Лондонском медицинском журнале» исследование случая, основанное на вскрытии пациента с диабетом. Он наблюдал камни и признаки повреждения тканей в поджелудочной железе пациента , отметив, что «правая конечность поджелудочной железы была очень твердой и выглядела скиррозной ». ^[40] Рассматривая идею о том, что диабет «не является заболеванием почек», он предположил, что «лечение могло быть осуществлено ... при условии, что желудок и органы, подчиненные пищеварению, сохранили свою пищеварительную способность». ^{[39] [40] [41]}В последующие десятилетия Ричард Брайт (1831) и Фон Реклинхаузен (1864) также сообщили о серьезных изменениях в поджелудочной железе у пациентов с диабетом. ^[47] Клод Бернар продемонстрировал функцию панкреатического сока в пищеварении между 1849 и 1856 годами, прояснив важное звено в патофизиологии диабета. ^[48]

В 1889 году Йозеф фон Меринг и Оскар Минковский удалили поджелудочную железу собаки, у которой вскоре развились симптомы диабета. По некоторым данным, Минковский научил своего руководителя Бернхарда Наунина проверять наличие сахара в моче всякий раз, когда он замечал полиурию. ^[49] Согласно некоторым другим источникам, лаборант указал, что мух привлекала только моча собак, подвергшихся удалению поджелудочной железы, что побудило исследователей проверить содержание сахара. В конце концов, пара проверила уровень сахара в моче и подтвердила связь с сахарным диабетом. Это событие обычно считается официальным открытием роли поджелудочной железы при диабете. ^{[48] [50]}Пока исследователи продолжали работать над получением экстракта поджелудочной железы, им не удалось получить предполагаемое антидиабетическое вещество. ^[9]

В 1893 году Эдуард Хедон в Монпелье провел резекцию поджелудочной железы в два этапа. В первом он удалил почти всю поджелудочную железу, полностью перекрыв подачу панкреатического сока. Затем он оставил небольшой остаток поджелудочной железы, пересаженный под кожу собаки. Собака не заболела диабетом до тех пор, пока оставшийся трансплантат также не был вырезан, что привело Хедона к выводу, что поджелудочная железа должна выполнять две функции: пищеварение через внешнюю секрецию и метаболизм углеводов через некоторую внутреннюю секрецию, которая попадает непосредственно в кровоток. Дж. Дж. Р. МакЛауд из группы Торонто, которая позже выделила и очистила инсулин для клинического использования, в своей книге 1913 года « Диабет: его патологическая физиология» назвал это открытие наиболее убедительным доказательством наличия внутренней секреции.. ^[51]

Также в 1893 году Эдуард Лагес предположил, что островковые клетки поджелудочной железы, описанные Полом Лангергансом в 1869 году как «маленькие груды клеток» ^[52], могут играть регулирующую роль в пищеварении. Эти клетки были названы островками Лангерганса в честь первооткрывателя. ^[48] Вскоре после этого было установлено, что роль поджелудочной железы в метаболизме углеводов может быть локализована на островках; Юджин Линдси Опи (1901) подтвердил эту связь в отношении сахарного диабета. ^{[53] [54] [55]} В 1909 году бельгийский врач Жан де Майерпредположил, что островки выделяют вещество, которое играет эту метаболическую роль, и назвал его «инсулин» от латинского insula («остров»). Сэр Эдвард Альберт Шарпи-Шафер независимо предложил то же самое в 1916 году, не зная в то время, что де Мейер сделал то же самое за несколько лет до этого. ^[56]

Эндокринную роль поджелудочной железы в обмене веществ, и в самом деле наличие инсулина, дополнительно выяснены между 1921-1922 , когда группа исследователей в Торонто, в том числе Фредерик Грант Бантинг , Чарльз Герберт Бест , Jjr Маклеода и Джеймс Коллип , были в состоянии выделить и очистить экстракт. ^{[57] [58]}

Типы сахарного диабета [ править ]

Между 1850 и 1875 годами французские исследователи Аполлинер Бушардат и Э. Лансере признали необходимость классификации. Они проводили различие между теми диабетиками, которые были худыми, с тяжелыми симптомами, неблагоприятными исходами и поражениями поджелудочной железы при вскрытии ( основной диабет ), и теми, у которых был избыточный вес, у которых в более позднем возрасте наблюдалась более легкая форма заболевания и у которых был лучший прогноз, если поставить диагноз. на низкокалорийной диете ( сахарный диабет ). ^[59] Эти описания сопоставимы с двумя типами, идентифицированными аюрведическими врачами Сушрутой и Чаракой.(400–500 гг. Н.э.), причем один тип ассоциируется с молодостью, а другой - с избыточным весом. ^[9]

Гарольд Персиваль Химсворт установил более четкое различие в 1936 году, дифференцируя два типа диабета на основе чувствительности к инсулину (как инъекционному, так и панкреатическому). ^[60] В 1950 году Р. Д. Лоуренс заметил, что у некоторых диабетиков наблюдается дефицит инсулина, а у некоторых - нет. Филип Хью-Джонс , работая на Ямайке в 1955 году, уточнил классификацию Лоуренса и ввел термины «диабет типа 1» и «типа 2». Он также отметил более редкое разнообразие, наблюдаемое у инсулинорезистентной молодежи (состояние которой нельзя разделить на два типа). Он назвал эту третью группу «тип J», где J обозначало Ямайку. ^{[61] [62] [63] [64] [65] [66]}

Термины типа 1 и 2 на некоторое время были забыты. В 1976 году они были возрождены и популяризированы Эндрю Кадвортом после того, как он обнаружил связь между диабетом 1 типа и конкретным генетическим маркером . ^{[63] [67]}

Несахарный диабет [ править ]

В 1794 году Иоганн Петер Франк дал относительно четкое описание несахарного диабета, как «длительное ненормально повышенное выделение несахариновой мочи, которое не вызвано болезнью почек». ^[68] Это оставалось общим состоянием знаний еще на столетие. Уильям Ослер в первом издании своего учебника (1892 г.) резюмировал патофизиологию этого состояния следующим образом: «Природа этого заболевания неизвестна. Несомненно, оно имеет нервное происхождение. Наиболее разумное мнение состоит в том, что оно является результатом вазомоторной системы. нарушение почечных сосудов ... приводящее к постоянной почечной заложенности ". ^[69]

В 1912 году Альфред Эрик Франк , работавший тогда над сахарным диабетом в отделении Оскара Минковского в Бреслау , сообщил о конкретной связи с гипофизом при наблюдении за человеком, который выжил после того, как выстрелил себе в висок. Моррис Симмондс установил ту же самую связь в 1913 году. После этого в многочисленных отчетах задокументированы случаи несахарного диабета, связанного с поражениями гипофиза, и постоянно накапливаются доказательства, подтверждающие предполагаемую связь. ^{[23] [70]}

Джордж Оливер и Эдвард Альберт Шафер были одними из первых исследователей, документировавших его эндокринные функции. ^[71] Однако в первые два десятилетия 20-го века ряд противоречивых отчетов о диуретических и антидиуретических свойствах экстракта гипофиза вызвали путаницу в этой области. ^{[72] [73]} Было достигнуто общее согласие о том, что некоторые результаты, свидетельствующие о диурезе, были связаны с повышенным давлением и кровотоком в почках , в то время как экстракт задней доли гипофиза имел антидиуретический эффект. ^[74]К 1920-м годам накопленные данные определили несахарный диабет как заболевание гипофиза. ^[23]

Главный вопрос теперь заключался в том, лежит ли причина несахарного диабета в гипофизе или в гипоталамусе , учитывая их тесную связь. В 1920 году Жан Камю и Гюстав Русси обобщили результаты нескольких лет исследований, сообщив, что они вызвали полиурию у собак путем прокола гипоталамуса при сохранении гипофиза. ^[75] Эти результаты позже были воспроизведены многими другими. В течение следующих нескольких десятилетий возникли различные конкурирующие гипотезы относительно того, где и как «гормоны задней доли» производятся, транспортируются и хранятся. Наконец, в 1954 году Берта и Эрнст Шаррерыпришли к выводу, что гормоны вырабатываются ядрами клеток гипоталамуса . ^[70]

Типы несахарного диабета [ править ]

Примерно с 1850 года было известно, что несахарный диабет может быть наследственным заболеванием. В 1945 году было отмечено, что вазопрессин не влиял на лечение некоторых пациентов с семейным диабетом. На основе этой подсказки вскоре выяснилось, что существует два типа наследственного несахарного диабета. В 1947 году разновидность, нечувствительная к антидиуретическим гормонам (ADH), была названа нефрогенным несахарным диабетом (NDI) и была связана с дефектом петли Генле и дистального извитого канальца . С тех пор были выявлены приобретенные формы НДИ, которые были связаны с широким спектром причин.

Несахарный гестационный диабет также был идентифицирован как редкое заболевание, которое проявляется в третьем триместре беременности и в раннем послеродовом периоде . ^[76]

Лечение и вмешательство [ править ]

Сахарный диабет [ править ]

Диетическое вмешательство [ править ]

Лекарства от диабета до середины 1800-х годов часто состояли из смесей ингредиентов, кровотечения и опиума (о котором все еще упоминал Уильям Ослер в 1915 году). Еще одно лечение, которое преобладало в 20 веке, заключалось в том, чтобы дать пациенту дополнительное питание, чтобы компенсировать потерю питательных веществ с мочой. Пациентам, соблюдающим этот режим, рекомендовалось есть как можно больше; иногда есть очень большое количество сахара. Это был ошибочный совет, который привел к преждевременной смерти. Между тем, был достигнут больший успех в борьбе с диабетом, поскольку врачи начали замечать, что голодание, а не перекармливание, похоже, улучшает симптомы диабета. Об успешном ограничении диеты сообщили Джон Ролло (1706 г.) и Аполлинер Бушардат., который наблюдал исчезновение глюкозурии у своих пациентов во время нормирования, в то время как Париж был осажден немцами в 1870 году. Все более популярными становились разнообразные диеты без сахара и с низким содержанием углеводов (иногда включающие физическое ограничение пациентов, не обладающих самодисциплиной). ^{[57] [77]}

Среди прочего, «голодная диета» Фредерика Мэдисона Аллена была заведомо спартанской, но, как было показано, увеличивала продолжительность жизни. Среди пациентов Аллена была Элизабет Хьюз Госсетт , которая позже стала одним из первых людей, получивших лечение инсулином . ^{[57] [78]}

Экстракты поджелудочной железы перед инсулином [ править ]

Ограничение раннего контроля диабета было частично связано с здравым предположением о том, что желудок полностью отвечает за метаболизм питательных веществ . Когда физиологи стали лучше понимать метаболическую роль других органов, они начали выдвигать гипотезы об альтернативных причинах заболевания. Накопив доказательства, было установлено, что «причина» диабета может быть локализована в поджелудочной железе, а затем в ее внутренней секреции (см .: История диабета # Патофизиология # Роль поджелудочной железы ). По словам историка Майкла Блисса, эти открытия послужили толчком к попыткам лечения диабета у животных и людей прямыми экстрактами из поджелудочной железы не менее чем 400 исследователями . ^[79]

В начале 1900-х годов Георг Людвиг Зуэльцер активно экспериментировал с экстрактами поджелудочной железы. После первоначальных тестов на кроликах он вводил свои экстракты (которые он называл «акоматол») людям для устранения, но непостоянного успеха и серьезных побочных эффектов. ^{[80] [81] [82] [83]} Он, тем не менее, получил американский патент на свои все же проблемные выдержки. ^{[80] [84]} К сожалению, Зуэльцер в конечном итоге не смог очистить экстракт из-за трудностей с получением поджелудочной железы, отсутствия финансирования и прерывания Первой мировой войны . ^{[85] [86] [87]} Эрнест Лайман Скотт , учится в Чикагском университете.между 1911–12 годами также были получены некоторые многообещающие результаты, но продолжать его не поощряли. ^{[80] [88] [89] [90]}

В 1913 году Джон Джеймс Рикард МакЛауд , в то время несколько лет занимавшийся исследованиями в области углеводного обмена и поведения сахара в крови, обобщил состояние исследований в книге «Диабет: его патологическая физиология» . Он пришел к выводу, что существует внутренняя секреция поджелудочной железы, но предложил несколько причин, по которым она никогда не может быть уловлена ​​в экстракте поджелудочной железы. ^[91] Между 1910 и 1920 годами методы измерения уровня сахара в крови ( тест на глюкозу ) были быстро усовершенствованы, что позволило проводить эксперименты с большей эффективностью и точностью. ^[92] Эти разработки также помогли установить представление о том, что высокий уровень сахара в крови ( гипергликемия ), а неглюкозурия была важным условием, которое нужно было облегчить.

Работая в Институте медицинских исследований Рокфеллера в период с 1915 по 1919 год, Исраэль Кляйнер сообщил убедительные результаты о влиянии измельченных растворов поджелудочной железы на уровень сахара в крови, используя строгий экспериментальный контроль, который «теоретически ... поддерживает гипотезу внутренней секреции. происхождение диабета »и« практически ... предполагают [ред] возможное терапевтическое применение ». ^{[92] [93] [94] [95] [96]} Он прекратил эту работу, покинув институт Рокфеллера в 1919 году, по неизвестным причинам. ^[97] Румынский ученый Николае Паулеску, еще одна заметная фигура в поисках антидиабетического фактора, начала экспериментировать в 1916 году с использованием слегка солевого раствора поджелудочной железы, подобного Кляйнеру. После того, как его прервали битва при Бухаресте и послевоенные беспорядки, он опубликовал свои первые результаты на французском языке в 1920 и 1921 годах. ^{[98] [99] [100] [101] [102]} Его экстракты привели к явному уменьшению количества крови и мочи. сахар у испытуемых собак, но не оказал немедленного эффекта на его пациентов-людей (через ректальную инъекцию), которые нельзя было воспроизвести только дозами физиологического раствора. Паулеску получил румынский патент на свое решение (которое он назвал «pancréine») и метод производства, но в течение следующего года не добился дальнейшего прогресса в своей работе из-за отсутствия финансирования. ^[103]

Инсулин [ править ]

В октябре 1920 года Фредерик Бантинг заинтересовался углеводным обменом, когда готовился к лекции, которую он должен был сделать своим студентам-физиологам в Западном университете в Лондоне, Онтарио . Он натолкнулся на статью Мозеса Бэррона, в которой сообщалось о вскрытии трупа пациента, у которого камень поджелудочной железы заблокировал главный проток поджелудочной железы, но большинство островковых клеток сохранились нетронутыми. ^[104] После этой встречи Бантингу пришла в голову идея: «Перевязать протоки поджелудочной железы собаки. Поддерживать жизнь собак до тех пор, пока ацинусы не выйдут из островков. Попытайтесь изолировать их внутреннюю секрецию, чтобы избавиться от гликозуреи [ sic ]» ^[105][106] 8 ноября 1920 года Бантинг встретился с Дж. Дж. Р. Маклеодом , старшим профессором физиологии в Университете Торонто , чтобы спросить, может ли он начать исследовательский проект по внутренней секреции поджелудочной железы. Бантингу не хватало опыта в физиологических исследованиях и поверхностных познаний в этом вопросе. Тем не менее, Маклауд проявил некоторый интерес и принял просьбу Бантинга поработать в его лаборатории. В связи с тем, что могло заинтересовать Маклаода, Майкл Блисс считает следующее: ^[107]

Спекуляции здесь уместны и допустимы, потому что мы имеем некоторое представление о знании литературы Маклеодом. Обсуждали ли он и Бантинг трансплантацию или извлечение, Маклеоду, должно быть, понравилось, что «никогда раньше не пробовали» ^[e], была идея кого-то экспериментировать с дегенерированной или атрофированной поджелудочной железой. Теперь не было ничего нового в идее вызвать дегенерацию или атрофию ацинарных тканей путем лигирования.протоки поджелудочной железы - этим занимались всевозможные исследователи. Их интерес, однако, был почти полностью связан с измерением относительной степени дегенерации, которая имела место в различных компонентах поджелудочной железы, особенно относительных изменений в ацинарных и островковых клетках ... Никто не пытался ни приготовить трансплантат, ни ввести экстракт из полностью дегенерированной поджелудочной железы. И все же теоретически, если была внутренняя секреция, и если она действительно исходила с островков Лангерганса, и если бы после лигирования протоков дегенерировали ацинарные клетки, а не островки, и если бы два или три других состояния оставались удовлетворительными, то, возможно, последовали бы некоторые интересные результаты. Даже если результаты были отрицательными, это был эксперимент, который следовало бы провести давно, хотя бы для полноты картины.

Бантинг, Маклауд и ассистент Чарльз Бест начали первый эксперимент 17 мая 1921 года. ^{[F] [108] [109]} 14 июня Маклауд уехал в Шотландию и летом давал консультации удаленно, вернувшись 21 сентября. ^{[G ]} За это время Бантинг и Бест получили смешанные, но обнадеживающие результаты. Поскольку они начали с гипотезы (спустя несколько месяцев опровергнутой их собственной работой) о том, что необходимо избегать внешней секреции для получения внутренней секреции, они сначала использовали дегенерированную поджелудочную железу, а затем использовали поджелудочную железу плода, полученную на бойнях. ^[час]Прогресс ускорился до декабря 1921 года, когда стало ясно, что экстракты поджелудочной железы можно использовать без удаления внешней (пищеварительной) секреции. ^[110]

Когда группа готовилась к клиническим испытаниям, биохимик Джеймс Б. Коллип присоединился к команде по просьбе Бантинга, чтобы помочь очистить экстракт для инъекций человеку. 23 января 1922 года Леонард Томпсон успешно прошел курс лечения экстрактом Коллипа в больнице общего профиля Торонто . К февралю 1922 г. прошли лечение еще шесть пациентов, и их уровень жизни быстро улучшился. ^[111] Среди других известных первых получателей инсулина были Элизабет Хьюз , ^{[112] [113] [114] [115]} Констанс Коллиер , ^{[116] [117]} Джеймс Д. Хэвенс , ^{[118] [119]} и Тед Райдер.^[120] В апреле 1922 года группа из Торонто совместно написала статью, в которой резюмировала всю работу, проделанную до настоящего времени, и официально предложила назвать экстракт «инсулином». ^[121] В октябре 1923 года Бантинг и Маклауд были удостоены Нобелевской премии по физиологии на основании номинации Августа Крога за «открытие инсулина и исследование его клинических и физиологических характеристик». ^{[122] [123] [124]} Бантинг и Маклауд публично разделили приз с Бестом и Коллипом соответственно. ^{[125] [126] [127] [128]}

Тем летом в больнице общего профиля Торонто была открыта диабетическая клиника , чтобы расширить возможности лечения для Бантинга и сотрудничающих с ним врачей. ^{[129] [130]} Некоммерческие лаборатории Connaught Laboratories сотрудничали с исследователями для масштабного производства. ^[131] После того, как пределы были достигнуты, Торонто заключил контракт с Eli Lilly and Company, начиная с мая 1922 г., с некоторой осторожностью в отношении коммерческого характера фирмы (см. Инсулин # История исследования # Патент ). ^{[132] [133] [134]}

Споры о Нобелевской премии [ править ]

Нобелевская премия по физиологии 1923 года, присужденная Фредерику Бантингу и Дж. Дж. Р. Маклауду - публично разделенная с Чарльзом Бестом и Джеймсом Коллипом , соответственно, - вызвала споры относительно того, кому принадлежит «заслуга в открытии инсулина». ^{[135] [136]} Ранние массово воспроизводимые отчеты об открытии часто подчеркивали роль работы Бантинга и Беста, отодвигая на второй план вклады Маклеода и Коллипа. ^{[137] [138]} Это однобокоенарратив сохранился из-за ограниченной доступности документальных свидетельств и устойчивых различий в отношении исследователей к заявлению о признании. В течение своей жизни Бантинг (ум. 1941) и Бест (ум. 1978) были более активными - и, в некотором смысле, более очевидными, - чем Маклаод (ум. 1935) и Коллип (ум. 1965), подчеркивая свой вклад в развитие общества. работай. ^[139] Однако критерии, выдвинутые для определения приоритетности одной только ранней работы пары (до того, как экстракт был очищен), сами столкнулись с проблемами в 1960-х и 1970-х годах, поскольку внимание было привлечено к успехам в том же году ( Николае Паулеску ) или ранее ( Джордж Людвиг Зуэльцер , Исраэль Кляйнер ). ^[135]

Как обычно бывает в любом научном направлении, «открытие препарата инсулина, который можно было бы использовать в лечении» ^[140] стало возможным благодаря совместным усилиям членов команды и основывалось на понимании исследователей, которые пришли сюда. до них. В 1954 году американский врач Джозеф Х. Пратт, чей всю жизнь интересовался диабетом и поджелудочной железой задолго до открытия в Торонто, опубликовал «переоценку» вклада Маклауда и Коллипа в уточнение ошибочных экспериментов Бантинга и Беста и грубый экстракт. ^[140] После смерти Чарльза Беста в 1978 году полная документация (включая документы Бантинга и отчет Маклаода о событиях) стала доступной через Библиотеку редких книг Томаса Фишера ,историк Майкл Блисссоставил исчерпывающий отчет о событиях, связанных с открытием инсулина. ^{[57] [141] [142]} Примечательно, что в отчете Блисс рассматриваются номинации и собственные исследования комитета Нобелевской премии, кульминацией которых стало решение 1923 года. ^[143]

Метформин [ править ]

В 1922 году был разработан метформин для лечения сахарного диабета 2 типа.

Дальнейшее развитие [ править ]

Другие важные открытия, сделанные с момента разработки инсулина и метформина, включают: ^[144]

• Разработка инсулина длительного действия NPH в 1940-х годах компанией Novo Nordisk ^[145]
• Идентификация первой сульфонилмочевины в 1942 г.
• Возобновление использования бигуанидов при диабете 2 типа в конце 1950-х годов. Первоначальный фенформин был отменен во всем мире (в США в 1977 году) из-за его способности вызывать иногда фатальный лактоацидоз, а метформин впервые появился на рынке во Франции в 1979 году, но только в 1994 году в США.
• Определение аминокислотной последовательности инсулина (сэром Фредериком Сэнгером , за что он получил Нобелевскую премию). Инсулин был первым белком, аминокислотная структура которого была определена. ^[146]
• Радиоиммуноанализ на инсулин, как обнаружил Розалин Яего и Соломон Берсон (получение Яего 1977 Нобелевской премии по физиологии и медицине) ^[147]
• Трехмерная структура инсулина ( PDB : 2INS )
• Определение доктором Джеральдом Ривеном совокупности симптомов, ныне называемых метаболическим синдромом, в 1988 году.
• Демонстрация того, что интенсивный гликемический контроль при диабете 1 типа уменьшает хронические побочные эффекты больше как уровни глюкозы приближается «нормальными» в большом продольном исследовании , ^[148] , а также в диабете 2 типа в других крупных исследованиях
• Идентификация первого тиазолидиндиона как эффективного сенсибилизатора инсулина в 1990-е годы

В 1980 году американская биотехнологическая компания Genentech разработала биосинтетический человеческий инсулин. Инсулин был выделен из генетически измененных бактерий (бактерии содержат человеческий ген для синтеза синтетического человеческого инсулина), которые производят большие количества инсулина. Очищенный инсулин распространяется в аптеки для использования больными диабетом. Первоначально это развитие не рассматривалось медицинскими работниками как клинически значимое. Однако к 1996 году появление аналогов инсулина, которые имели значительно улучшенные характеристики абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME), которые имели клиническое значение на основе этого раннего развития биотехнологии.

В 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило новый препарат для лечения диабета 2 типа, полученный из монстра Gila . ^[149] Яд ящерицы содержит эксендин 4, который запускает один из путей высвобождения инсулина. ^[150]

Несахарный диабет [ править ]

В 1913 г. исследователи из Италии (А. Фарини и Б. Чеккарони) и Германии (Р. Фон ден Фельден) сообщили об антидиуретическом действии вещества, извлеченного из задней доли гипофиза . Гормон, ответственный за этот эффект, был позже выделен и назван вазопрессином . Даже когда патофизиология несахарного диабета продолжала уточняться, эти открытия сделали возможным относительно простое и эффективное лечение, позволяющее врачам начать контролировать болезнь. Различные препараты экстракта производились и поступали в продажу фармацевтической промышленностью в течение 20 века. ^[70]

В 1928 году Оливер Камм и его коллеги установили в экстракте гипофиза два активных компонента: одно с антидиуретическим и прессорным свойствами ( вазопрессин ), а другое - с утеротоническими свойствами ( окситоцин ). В серии знаменательных достижений между 1947 и 1954 годами, кульминацией которых стала Нобелевская премия по химии (1955), Винсент дю Виньо выделил, секвенировал и синтезировал окситоцин и вазопрессин. ^[76] Сегодня для лечения этого состояния используется синтезированный и модифицированный вазопрессин. ^[70]

Заметки [ править ]

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• Открытие и ранняя разработка инсулина - Коллекция Регистра ЮНЕСКО «Память мира» в Университете Торонто

Дальнейшее чтение [ править ]

• Полонский, К.С. (2012). «Последние 200 лет диабета». Медицинский журнал Новой Англии . 367 (14): 1332–1340. DOI : 10.1056 / NEJMra1110560 . PMID  23034021 .
• Рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов по образу жизни типа II