Вменение в генетике относится к статистическому выводу ненаблюдаемых генотипов . [1] Это достигается за счет использования известных гаплотипов в популяции, например, из HapMap или проекта « 1000 геномов» у людей, что позволяет проверить связь между представляющим интерес признаком (например, болезнью) и экспериментально нетипизированными генетическими вариантами, но чьи генотипы были выведены статистически («условно»). [2] Вменение генотипа обычно выполняется по SNP , наиболее распространенному типу генетической изменчивости.
Таким образом, вменение генотипа очень помогает сузить местоположение возможных причинных вариантов в общегеномных ассоциативных исследованиях , поскольку увеличивает плотность SNP (размер генома остается постоянным, но количество генетических вариантов увеличивается), таким образом, уменьшает расстояние между двумя соседними SNP.
Контекст
В области генетической эпидемиологии и количественной генетики исследователи стремятся определить места генома, в которых вариации между людьми связаны с вариациями в интересующих их чертах . Следовательно, такие исследования требуют доступа к генетическому составу группы людей. Секвенирование всего генома каждого человека в исследовании часто бывает слишком дорогостоящим, поэтому можно измерить только часть генома. Это часто означает, во-первых, рассмотрение только однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и пренебрежение вариантами числа копий , а, во-вторых, измерение только тех SNP, которые, как известно, достаточно вариабельны в популяции, так что они, вероятно, будут также изменчивы в наборе индивидуумов ниже рассмотрение. Наиболее информативное подмножество SNP выбирается на основе распределения общих генетических вариаций по геному, например, произведенных HapMap или 1000 Genomes Project у людей. Эти SNP затем используются для создания микромассивов , что позволяет каждому человеку в исследовании быть генотипированным по всем этим SNP одновременно.
Мотивация
Массивы генотипов, используемые для полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), основаны на маркировке SNP и, следовательно, не позволяют напрямую генотипировать все вариации в геноме. Внесение генотипов в контрольную панель, которая была генотипирована для большего числа вариантов, увеличивает охват геномных вариаций по сравнению с исходными генотипами. Как следствие, можно оценить влияние большего количества SNP, чем на исходный микромассив. Важно отметить, что вменение облегчило метаанализ наборов данных, которые были генотипированы на разных массивах, за счет увеличения перекрытия вариантов, доступных для анализа между массивами.
Инструменты
Существует несколько пакетов программного обеспечения для вменения генотипов из массива генотипов в контрольные панели, например, гаплотипов «1000 Genomes Project». Эти инструменты включают MaCH [3] Minimac, IMPUTE2 [4] и Beagle. [5] У каждого инструмента есть свои плюсы и минусы с точки зрения скорости и точности. [6] Дополнительные инструменты фазирования, такие как SHAPEIT2 [7], позволяют выполнять предварительную фазировку входных гаплотипов для повышения точности вменения и производительности вычислений.
На ранних этапах использования вменения гаплотипы из популяций HapMap использовались в качестве контрольной панели, однако на смену этому пришли гаплотипы из проекта 1000 Genomes [8] в качестве контрольных панелей, с большим количеством образцов, среди более разнообразных популяций и с большая плотность генетических маркеров . По состоянию на середину 2014 года данные о последовательности всего генома общедоступны на веб-сайте проекта «1000 геномов» [9] для 2535 человек из 26 различных популяций по всему миру.
Статистические модели
Создание точных статистических моделей для вменения генотипов во многом связано с проблемой оценки гаплотипов («фазирования») и является активной областью исследований. [10]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ Шит, Пол; Стивенс, Мэтью (2006). «Быстрая и гибкая статистическая модель для крупномасштабных данных о популяционном генотипе: приложения для определения отсутствующих генотипов и гаплотипической фазы» . Американский журнал генетики человека . 78 (4): 629–644. DOI : 10.1086 / 502802 . PMC 1424677 . PMID 16532393 .
- ^ Marchini, J .; Хауи, Б. (2010). «Вменение генотипа для полногеномных ассоциативных исследований». Природа Обзоры Генетики . 11 (7): 499–511. DOI : 10.1038 / nrg2796 . PMID 20517342 .
- ^ Ли, У; Виллер, CJ; Дин, Дж; Scheet, P; Abecasis, GR (декабрь 2010 г.). «MaCH: использование данных о последовательности и генотипе для оценки гаплотипов и ненаблюдаемых генотипов» . Генетическая эпидемиология . 34 (8): 816–34. DOI : 10.1002 / gepi.20533 . PMC 3175618 . PMID 21058334 .
- ^ Хауи, B; Fuchsberger, C; Стивенс, М; Марчини, Дж; Abecasis, GR (22 июля 2012 г.). «Быстрое и точное вменение генотипа в полногеномных ассоциативных исследованиях посредством предварительной фазы» . Генетика природы . 44 (8): 955–9. DOI : 10.1038 / ng.2354 . PMC 3696580 . PMID 22820512 .
- ^ Браунинг, Брайан Л .; Браунинг, Шэрон Р. (2009). «Единый подход к вменению генотипа и выводу фазы гаплотипа для больших наборов данных о трио и неродственных лицах» . Американский журнал генетики человека . 84 (2): 210–223. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.01.005 . PMC 2668004 . PMID 19200528 .
- ^ Хауи, Брайан; Фуксбергер, Кристиан; Стивенс, Мэтью; Маркини, Джонатан; Абекасис, Гонсало Р. (22 июля 2012 г.). «Быстрое и точное вменение генотипа в полногеномных ассоциативных исследованиях посредством предварительной фазы» . Генетика природы . 44 (8): 955–959. DOI : 10.1038 / ng.2354 . PMC 3696580 . PMID 22820512 .
- ^ Делано, Оливье; Маркини, Джонатан; Загури, Жан-Франсуа (4 декабря 2011 г.). «Метод фазирования линейной сложности для тысяч геномов». Методы природы . 9 (2): 179–181. DOI : 10.1038 / nmeth.1785 . PMID 22138821 .
- ^ Дурбин, Ричард М .; Альтшулер, Дэвид Л .; Дурбин, Ричард М .; Abecasis, Gonçalo R .; Бентли, Дэвид Р .; Чакраварти, Аравинда; Кларк, Эндрю Дж .; Коллинз, Фрэнсис С. (28 октября 2010 г.). «Карта вариаций генома человека от секвенирования в масштабе популяции» . Природа . 467 (7319): 1061–1073. DOI : 10,1038 / природа09534 . PMC 3042601 . PMID 20981092 .
- ^ «1000 геномов - глубокий каталог генетических вариаций человека» . Проверено 17 июля 2014 года .
- ^ Хауи, Брайан; Доннелли, Питер; Маркини, Джонатан (2009). «Гибкий и точный метод вменения генотипа для следующего поколения исследований общегеномной ассоциации» . PLoS Genetics . 5 (6): e1000529. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000529 . PMC 2689936 . PMID 19543373 .