Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Интерлейкина-2 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
IL2
IL2 Crystal Structure.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1IRL , 1M47 , 1M48 , 1M49 , 1M4A , 1M4B , 1M4C , 1NBP , 1PW6 , 1PY2 , 1QVN , 1Z92 , 2B5I , 2ERJ , 3QAZ , 3QB1 , 3INK , 4NEJ , 4NEM

Идентификаторы
ПсевдонимыIL2 , IL-2, TCGF, ​​лимфокин, интерлейкин 2
Внешние идентификаторыOMIM : 147680 MGI : 96548 HomoloGene : 488 GeneCards : IL2
Расположение гена ( человек )
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человека) [1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение IL2
Геномное расположение IL2
Группа4q27Начинать122 451 470 п.н. [1]
Конец122 456 725 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Группа3 B | 3 18,3 смНачинать37 120 523 п.н. [2]
Конец37 125 959 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• активность цитокин
• связывание рецептора интерлейкина-2
• гликосфинголипида связывание
• киназы активатор активность
• активность фактора роста
• каппа-опиоидных типа связывания рецептора
• углеводного связывания
• Ras гуанил-нуклеотид фактор обмена активности
• GO: 0001948 связывание белка
Сотовый компонент• внеклеточная область
• внутриклеточная
• внеклеточная
Биологический процесс• позитивная регуляция дифференцировки Т-клеток
• негативная регуляция фосфорилирования белка
• сигнальный путь рецептора, связанный с G-протеином
• позитивная регуляция фосфорилирования протеина
• позитивная регуляция воспалительного ответа
• адаптивный иммунный ответ
• негативная регуляция сердечных сокращений
• процессы иммунной системы
• позитивная регуляция концентрации ионов кальция в цитозоле
• положительное регулирование дифференцировки регуляторных Т-клеток
• передача сигналов между клетками
• положительное регулирование выработки гамма-интерферона
• активации природных клеток - киллеров
• негативная регуляция апоптоза процесса
• положительное регулирование развития дендритного позвоночника
• негативная регуляция пролиферации лимфоцитов
• МАРК каскад
• регуляция Т - клеточный гомеостаз пролиферации
• дифференцировки Т - клеток
• положительного регулирование клеточного роста
• протеинкиназа С-активирующая G -белковый путь передачи сигналов рецептора
• адгезия клеток
• положительная регуляция пролиферации В-клеток
• положительная регуляция ремоделирования тканей
• положительная регуляция пролиферации Т-клеток
• иммунный ответ
• положительная регуляция клеточной пролиферации
• внешний апоптотический сигнальный путь в отсутствие лиганда
• отрицательная регуляция процесса апоптоза В-клеток
• положительная регуляция переключения изотипа на изотипы IgG
• положительная регуляция продукции интерлейкина-17
• реакция на этанол
• положительная регуляция секреция иммуноглобулина
• негативная регуляция воспалительного ответа
• позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II
• позитивная регуляция пролиферации активированных Т-клеток
• отрицательная регуляция дифференцировки Т-хелперов 17
• активация лейкоцитов, участвующих в иммунном ответе
• позитивная регуляция фосфорилирования тирозина белка STAT
• регуляция регуляторной дифференцировки Т-клеток
• регуляция активности рецепторов
• опосредованный цитокинами сигнальный путь
• передача сигналов, опосредованная интерлейкином-2 Путь
• положительная регуляция киназной активности
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3558

16183

Ансамбль

ENSG00000109471

ENSMUSG00000027720

UniProt

P60568

P04351

RefSeq (мРНК)

NM_000586

NM_008366

RefSeq (белок)

NP_000577

NP_032392

Расположение (UCSC)Chr 4: 122.45 - 122.46 МбChr 3: 37.12 - 37.13 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Интерлейкин-2 ( ИЛ-2 ) представляет собой интерлейкин , тип цитокиновой сигнальной молекулы в иммунной системе . Это белок 15,5–16 кДа [5], который регулирует активность белых кровяных телец (лейкоцитов, часто лимфоцитов ), ответственных за иммунитет. IL-2 является частью естественной реакции организма на микробную инфекцию и помогает различать чужеродные («чужие») и «собственные». IL-2 опосредует свои эффекты путем связывания с рецепторами IL-2 , которые экспрессируются лимфоцитами. Основными источниками IL-2 являются активированные CD4 +Т-клетки и активированные CD8 + Т-клетки . [6]

Рецептор ИЛ-2 [ править ]

IL-2 является членом семейства цитокинов, каждый член которого имеет пучок из четырех альфа-спиралей ; это семейство также включает IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . IL-2 передает сигнал через рецептор IL-2 , комплекс, состоящий из трех цепей, называемых альфа ( CD25 ), бета ( CD122 ) и гамма ( CD132 ). Гамма-цепочка разделяется всеми членами семьи. [6]

Субъединица рецептора IL-2 (IL-2R) связывает IL-2 с низким сродством (K d ~ 10 -8 M). Взаимодействие только IL-2 и CD25 не приводит к передаче сигнала из-за его короткой внутриклеточной цепи, но имеет способность (при связывании с β- и γ-субъединицами) увеличивать аффинность IL-2R в 100 раз. [7] [5] Гетеродимеризация β и γ субъединиц IL-2R важна для передачи сигналов в Т-клетках . [8] IL-2 может передавать сигнал либо через димерный CD122 / CD132 с промежуточной аффинностью, IL-2R (K d ~ 10 -9 M), либо через тримерный CD25 / CD122 / CD132 IL-2R с высоким сродством (K d ~ 10 -11 M ). [7]Димерный IL-2R экспрессируется CD8 + Т-клетками памяти и NK-клетками , тогда как регуляторные Т-клетки и активированные Т-клетки экспрессируют высокие уровни тримерного IL-2R. [5]

Пути передачи сигналов и регуляция IL-2 [ править ]

В плейотропных эффектах IL-2 включены в связи с тем , что IL-2 , сигнал может быть трансдуцированными с помощью 3 -х различных сигнальных путей ; Путь JAK-STAT , PI3K / Akt / mTOR и MAPK / ERK . [5] После связывания IL-2 со своим рецептором цитоплазматические домены CD122 и CD132 гетеродимеризуются . Это приводит к активации киназ Janus JAK1 и JAK3, которые впоследствии фосфорилируют T338 на CD122 . Это фосфорилирование задействует факторы транскрипции STAT , преимущественно STAT5., которые димеризуются и мигрируют в ядро клетки, где связываются с ДНК . [9]

Регуляция экспрессии генов IL-2 может происходить на нескольких уровнях или разными способами. Одна из контрольных точек - передача сигналов через TCR, антигенный рецептор Т-лимфоцитов после распознавания комплекса MHC-пептид. Сигнальный путь от TCR затем проходит через зависимый от фосфолипазы-C (PLC) путь. PLC активирует 3 основных фактора транскрипции и их пути: NFAT , NFkB и AP-1 . После костимуляции от CD28 индуцируется оптимальная активация экспрессии IL-2 и этих путей.

При этом выражается Oct-1 . Помогает активация. Oct1 экспрессируется в Т-лимфоцитах, а Oct2 индуцируется после активации клеток.

NFAT имеет несколько членов семейства, все они расположены в цитоплазме, и передача сигналов проходит через кальциневрин, NFAT дефосфорилируется и, следовательно, перемещается в ядро.

AP-1 представляет собой димер и состоит из белков c-Jun и c-Fos. Он взаимодействует с другими факторами транскрипции, включая NFkB и Oct.

NFkB перемещается в ядро ​​после костимуляции через CD28. NFkB является гетеродимером и имеет два сайта связывания на промоторе IL-2.

Функция [ править ]

IL-2 играет важную роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитета , прежде всего за счет прямого воздействия на Т-клетки . В тимусе , где созревают Т-клетки, он предотвращает аутоиммунные заболевания , способствуя дифференцировке определенных незрелых Т-клеток в регуляторные Т-клетки , которые подавляют другие Т-клетки, которые в противном случае настроены атаковать нормальные здоровые клетки организма. IL-2 усиливает вызванную активацией гибель клеток (AICD) . [5] IL-2 также способствует дифференцировке Т-клеток в эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти.когда первоначальная Т-клетка также стимулируется антигеном , помогая организму бороться с инфекциями. [6] Вместе с другими поляризующими цитокинами ИЛ-2 стимулирует дифференцировку наивных CD4 + Т-клеток в лимфоциты Th1 и Th2, в то же время препятствуя дифференцировке в лимфоциты Th17 и фоликулярные Th. [10]

Его экспрессия и секреция жестко регулируются и функционируют как часть транзиторных положительных и отрицательных петель обратной связи, вызывая и подавляя иммунные ответы. Благодаря своей роли в развитии иммунологической памяти Т-клеток, которая зависит от увеличения числа и функции антиген-отобранных клонов Т-клеток, он играет ключевую роль в поддержании опосредованного клетками иммунитета . [6] [11]

Роль в болезни [ править ]

Хотя причины зуда плохо изучены, некоторые данные указывают на то, что IL-2 участвует в возникновении зудящего псориаза . [12]

Медицинское использование [ править ]

Фармацевтические аналоги [ править ]

Альдеслейкин - это форма рекомбинантного интерлейкина-2. Он производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК и продается как терапевтический протеин под торговой маркой «Пролейкин». Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и в нескольких европейских странах для лечения рака ( злокачественная меланома , почечно-клеточный рак ) в больших прерывистых дозах и широко используется в непрерывных дозах. [13] [14] [15]

Интеркинг представляет собой рекомбинантный ИЛ-2 с серином в остатке 125, продаваемый Shenzhen Neptunus. [16]

Neoleukin 2/15 - это имитатор IL-2, созданный с помощью вычислений, который был разработан, чтобы избежать общих побочных эффектов. [17] В настоящее время он коммерциализируется в терапевтическом. [18]

Дозировка [ править ]

В Соединенных Штатах и во всем мире используются различные дозы IL-2 . Эффективность и побочные эффекты различных дозировок часто вызывают разногласия.

Коммерческий интерес к местной терапии ИЛ-2 был очень низким. Поскольку используются только очень низкие дозы ИЛ-2, лечение пациента будет стоить около 500 долларов коммерческой стоимости запатентованного ИЛ-2. Коммерческая отдача от инвестиций слишком мала, чтобы стимулировать дополнительные клинические исследования для регистрации внутриопухолевой терапии ИЛ-2.

Соединенные Штаты [ править ]

Обычно в США используется вариант с более высокой дозировкой в ​​зависимости от типа рака, реакции на лечение и общего состояния здоровья пациента. Пациентов обычно лечат в течение пяти дней подряд, трижды в день, по пятнадцать минут. Следующие примерно 10 дней помогают пациенту восстановиться между процедурами. ИЛ-2 вводится внутривенно в стационаре, чтобы обеспечить надлежащий мониторинг побочных эффектов. [19]

Режим более низких доз включает инъекцию IL-2 под кожу, как правило, в амбулаторных условиях. В качестве альтернативы его можно назначать в стационаре в течение 1–3 дней, аналогично химиотерапии и часто включая ее . [19]

Внутрипочвенный IL-2 обычно используется для лечения транзитных метастазов меланомы и имеет высокую частоту полного ответа. [20]

Локальное приложение [ править ]

В доклинических и ранних клинических исследованиях было показано, что местное применение ИЛ-2 в опухоли клинически более эффективно в противоопухолевой терапии, чем системная терапия ИЛ-2, в широком диапазоне доз без серьезных побочных эффектов. [21]

Кровеносные сосуды опухоли более уязвимы, чем нормальные кровеносные сосуды, для действия ИЛ-2. При введении внутрь опухоли, то есть при местном применении, процесс, механистически похожий на синдром сосудистой утечки, происходит только в ткани опухоли. Нарушение кровотока внутри опухоли эффективно разрушает опухолевую ткань. [22]

При местном применении системная доза IL-2 слишком мала, чтобы вызывать побочные эффекты, поскольку общая доза примерно в 100-1000 раз ниже. Клинические исследования показали, что наиболее важным побочным эффектом, о котором сообщили пациенты, являются болезненные инъекции в месте облучения. В случае облучения карциномы носоглотки пятилетняя безрецидивная выживаемость увеличилась с 8% до 63% при местной терапии ИЛ-2 [23]

Токсичность [ править ]

Системный ИЛ-2 имеет узкое терапевтическое окно , и уровень дозировки обычно определяет тяжесть побочных эффектов. [24] В случае местного применения ИЛ-2 терапевтическое окно охватывает несколько порядков. [21]

Некоторые общие побочные эффекты: [19]

  • грипп -как симптомы ( лихорадка , головная боль , мышцы и боли в суставах , усталость )
  • тошнота / рвота
  • сухая, зудящая кожа или сыпь
  • слабость или одышка
  • понос
  • низкое кровяное давление
  • сонливость или спутанность сознания
  • потеря аппетита

Иногда наблюдаются более серьезные и опасные побочные эффекты, такие как проблемы с дыханием , серьезные инфекции , судороги , аллергические реакции , проблемы с сердцем , почечная недостаточность или множество других возможных осложнений. [19] Наиболее частым побочным эффектом терапии высокими дозами ИЛ-2 является синдром утечки сосудов (VLS; также называемый синдромом утечки капилляров ). Это вызвано эндотелиальными клетками легких, экспрессирующими высокоаффинный IL-2R. Эти клетки в результате связывания IL-2 вызывают повышенную проницаемость сосудов. Таким образом, внутрисосудистая жидкость проникает в органы, преимущественно в легкие, что приводит к опасному для жизни отеку легких или головного мозга.[25]

Другими недостатками иммунотерапии рака IL-2 являются его короткий период полужизни в кровотоке и его способность преимущественно увеличивать количество регуляторных Т-клеток при высоких дозах. [5] [6]

Внутрипочвенный IL-2, используемый для лечения транзитных метастазов меланомы, обычно хорошо переносится. [20] То же самое и с IL-2 внутри очага поражения при других формах рака, таких как карцинома носоглотки. [23]

Фармацевтическая производная [ править ]

Eisai продает препарат под названием денилейкин дифтитокс (торговое название Ontak), который представляет собой рекомбинантный слитый белок лиганда человеческого IL-2 и дифтерийного токсина . [26] Этот препарат связывается с рецепторами ИЛ-2 и вводит токсин дифтерии в клетки, которые экспрессируют эти рецепторы, убивая клетки. При некоторых лейкозах и лимфомах злокачественные клетки экспрессируют рецептор IL-2, поэтому денилейкин дифтитокс может их убить. В 1999 году Ontak был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL). [27]

Доклинические исследования [ править ]

ИЛ-2 не следует классической кривой доза-ответ химиотерапевтических средств. Иммунологическая активность высоких и низких доз ИЛ-2 резко контрастирует. Это может быть связано с различным распределением рецепторов IL-2 (CD25, CD122, CD132) в разных популяциях клеток, в результате чего разные клетки активируются высокими и низкими дозами IL-2. Как правило, высокие дозы подавляют иммунитет, тогда как низкие дозы могут стимулировать иммунитет 1 типа. [28] Сообщается, что низкие дозы ИЛ-2 уменьшают инфицирование гепатитом C и B. [29]

IL-2 использовался в клинических испытаниях для лечения хронических вирусных инфекций и в качестве бустера (адъюванта) для вакцин. В двух крупных клинических испытаниях, опубликованных в 2009 г. , было обнаружено, что использование больших доз ИЛ-2 каждые 6–8 недель в терапии ВИЧ , как и в терапии рака, неэффективно для предотвращения прогрессирования до диагноза СПИД . [30 ]

Совсем недавно низкие дозы ИЛ-2 показали ранний успех в модуляции иммунной системы при таких заболеваниях, как диабет 1 типа и васкулит. [31] Есть также многообещающие исследования, направленные на использование низких доз ИЛ-2 при ишемической болезни сердца. [32]

Иммунные комплексы IL-2 / анти-IL-2 mAb (IL-2 ic) [ править ]

IL-2 не может выполнять свою роль в качестве многообещающего иммунотерапевтического агента из-за существенных недостатков, перечисленных выше. Некоторые проблемы можно решить с помощью Ил-2 ic. Они состоят из IL-2 и некоторых его моноклональных антител (mAb) и могут усиливать биологическую активность IL-2 in vivo . Основной механизм этого явления in vivo связан с продлением периода полужизни цитокинов в кровотоке. В зависимости от клона mAb к IL-2, IL-2 ic может избирательно стимулировать клетки с высоким уровнем CD25 (комплексы IL-2 / JES6-1) или клетки с высоким уровнем CD122 (IL-2 / S4B6). Иммунные комплексы IL-2 / S4B6 обладают высокой стимулирующей активностью в отношении NK-клеток и памяти.CD8 + Т-клетки, и, таким образом, они могут заменить обычный IL-2 в иммунотерапии рака . С другой стороны, IL-2 / JES6-1 очень избирательно стимулируют регуляторные Т-клетки, и они могут быть потенциально полезны для трансплантации и лечения аутоиммунных заболеваний . [33] [5]

История [ править ]

Согласно учебнику иммунологии: «IL-2 особенно важен исторически, поскольку это первый цитокин типа I, который был клонирован, первый цитокин типа I, для которого был клонирован рецепторный компонент, и был первым короткоцепочечным цитокином типа I. структура рецептора которого была решена. Многие общие принципы были выведены из исследований этого цитокина, включая то, что он является первым цитокином, который, как было продемонстрировано, действует подобно фактору роста через специфические высокоаффинные рецепторы, аналогично факторам роста, изучаемым эндокринологами и биохимики ». [34] : 712

В середине 1960-х годов исследования сообщили об «активности» в среде, обусловленной лейкоцитами, которая способствовала пролиферации лимфоцитов . [35] : 16 В середине 1970-х было обнаружено, что Т-клетки могут избирательно пролиферировать, если нормальные клетки костного мозга человека культивировали в кондиционированной среде, полученной из нормальных лимфоцитов человека, стимулированных фитогемагглютинином . [34] : 712 Ключевой фактор был выделен из культивируемых клеток мыши в 1979 году и из культивируемых клеток человека в 1980 году. [36] Ген человеческого IL-2 был клонирован в 1982 году после интенсивной конкуренции. [37] : 76

Коммерческая деятельность по выводу на рынок препарата ИЛ-2 была интенсивной в 1980-х и 90-х годах. К 1983 году Cetus Corporation создала запатентованную рекомбинантную версию IL-2 (альдеслейкин, позже названный пролейкин), в котором аланин удален с его N-конца, а остаток 125 заменен серином. [37] : 76–77 [38] : 201 [39] Позднее Amgen вышла на рынок со своим собственным патентованным, мутированным, рекомбинантным белком, а Cetus и Amgen вскоре стали конкурировать в научном и судебном порядке; Цет выиграл юридические баталии и вытеснил Амджена с поля боя. [37] : 151 К 1990 году Cetus получил одобрение альдеслейкина в девяти европейских странах, но в том же году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отказалось одобрить заявку Cetus на продажу IL-2. [15] Провал привел к краху Cetus, и в 1991 году компания была продана Chiron Corporation . [40] [41] Хирон продолжил разработку IL-2, который был окончательно одобрен FDA в качестве пролейкина для лечения метастатической карциномы почек в 1992 году. [42]

К 1993 году альдеслейкин был единственной одобренной версией ИЛ-2, но Рош также разрабатывала патентованный, модифицированный, рекомбинантный ИЛ-2, названный тецелейкин, с добавлением метионина на N-конце, а Glaxo разрабатывала версию, названную биолейкин, с на N-конце добавлен метионин, а остаток 125 заменен на аланин. Были проведены десятки клинических испытаний рекомбинантного или очищенного ИЛ-2 в отдельности, в сочетании с другими лекарствами или с использованием клеточной терапии, в которых клетки брали у пациентов, активировали ИЛ-2, а затем повторно вводили. [39] [43] Novartis приобрела Chiron в 2006 году [44] и передала лицензию на производство альдеслейкина в США компании Prometheus Laboratories в 2010 году [45] до того, как в 2018 и 2019 годах компания Clinigen приобрела глобальные права на пролейкин.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000109471 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027720 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b c d e f g Аренас-Рамирес Н., Войчак Дж., Бойман О. (декабрь 2015 г.). «Интерлейкин-2: биология, дизайн и применение» (PDF) . Тенденции в иммунологии . 36 (12): 763–777. DOI : 10.1016 / j.it.2015.10.003 . PMID 26572555 .  
  6. ^ а б в г д Ляо В., Линь Дж. Х, Леонард В. Дж. (октябрь 2011 г.). «Цитокины семейства IL-2: новое понимание сложных ролей IL-2 как широкого регулятора дифференцировки Т-хелперных клеток» . Текущее мнение в иммунологии . 23 (5): 598–604. DOI : 10.1016 / j.coi.2011.08.003 . PMC 3405730 . PMID 21889323 .  
  7. ^ a b Wang X, Rickert M, Garcia KC (ноябрь 2005 г.). «Структура четвертичного комплекса интерлейкина-2 с его рецепторами альфа, бета и гаммак». Наука . 310 (5751): 1159–63. DOI : 10.1126 / science.1117893 . PMID 16293754 . S2CID 85394260 .  
  8. ^ Gaffen SL, Лю KD (ноябрь 2004). «Обзор функции, производства и клинического применения интерлейкина-2». Цитокин . 28 (3): 109–23. DOI : 10.1016 / j.cyto.2004.06.010 . PMID 15473953 . 
  9. ^ Фридмана MC, Migone TS, Рассел С.М., Леонард WJ (март 1996). «Различные тирозины бета-цепи рецептора интерлейкина 2 связываются по меньшей мере с двумя сигнальными путями и синергетически опосредуют пролиферацию, индуцированную интерлейкином 2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (5): 2077–82. Bibcode : 1996PNAS ... 93.2077F . DOI : 10.1073 / pnas.93.5.2077 . PMC 39912 . PMID 8700888 .  
  10. Перейти ↑ Liao W, Lin JX, Leonard WJ (январь 2013 г.). «Интерлейкин-2 на перекрестке эффекторных ответов, толерантности и иммунотерапии» . Иммунитет . 38 (1): 13–25. DOI : 10.1016 / j.immuni.2013.01.004 . PMC 3610532 . PMID 23352221 .  
  11. ^ Малек TR, Castro I (август 2010). «Передача сигналов рецептора интерлейкина-2: на границе между толерантностью и иммунитетом» . Иммунитет . 33 (2): 153–65. DOI : 10.1016 / j.immuni.2010.08.004 . PMC 2946796 . PMID 20732639 .  
  12. ^ Reich A, Szepietowski JC (2007). «Медиаторы кожного зуда при псориазе» . Медиаторы воспаления . 2007 : 1–6. DOI : 10.1155 / 2007/64727 . PMC 2221678 . PMID 18288273 .  
  13. ↑ Noble S, Goa KL (май 1997). «Альдеслейкин (рекомбинантный интерлейкин-2)». BioDrugs . 7 (5): 394–422. DOI : 10.2165 / 00063030-199707050-00007 . PMID 18031103 . S2CID 34226322 .  
  14. ^ Bhatia S, Tykodi SS, Thompson JA (май 2009). «Лечение метастатической меланомы: обзор» . Онкология . 23 (6): 488–96. PMC 2737459 . PMID 19544689 .  
  15. ^ a b Pollack A (31 июля 1990 г.). «Cetus Drug заблокирован FDA» New York Times . В этом источнике упоминается одобрение в 9 странах Европы.
  16. ^ Bloombert BusinessWeek. Последнее обновление: 3 марта 2014 г., Shenzhen Neptunus Interlng-H
  17. ^ Silva DA, Yu S, Ulge UY, Spangler JB, Jude KM, Labão-Almeida C, Ali LR, Quijano-Rubio A, Ruterbusch M, Leung I, Biary T, Crowley SJ, Marcos E, Walkey CD, Weitzner BD, Пардо-Авила Ф., Кастелланос Дж., Картер Л., Стюарт Л., Ридделл С. Р., Пеппер М., Бернардес Дж. Дж., Дуган М., Гарсия К. С., Бейкер Д. (январь 2019 г.). «De novo разработка мощных и селективных имитаторов IL-2 и IL-15» . Природа . 565 (7738): 186–191. Bibcode : 2019Natur.565..186S . DOI : 10.1038 / s41586-018-0830-7 . PMC 6521699 . PMID 30626941 .  
  18. ^ "Neoleukin Therapeutics" . neoleukin.com . Проверено 14 января 2019 .
  19. ^ a b c d Американское онкологическое общество. Интерлейкин-2 (Альдеслейкин) . Дата обращения: 07 ноября, 10.
  20. ^ а б Ши В.Ю., Тран К., Патель Ф., Левенталь Дж., Кония Т., Фунг М.А., Уилкен Р., Гарсия М.С., Фицморис С.Д., Джу Дж., Монжазеб А.М., Буррал Б.А., Кинг Б., Мартинес С. (Октябрь 2015 г.). «100% полный ответ у пациентов с метастатической меланомой кожи, получавших лечение интерлейкином (ИЛ) -2, имиквимодом и местным ретиноидом в очаге поражения: результаты серии случаев» . Журнал Американской академии дерматологии . 73 (4): 645–54. DOI : 10.1016 / j.jaad.2015.06.060 . PMID 26259990 . 
  21. ^ а б Ден Оттер В., Джейкобс Дж. Дж., Баттерманн Дж. Дж., Хордейк Дж. Дж., Крастев З., Моисеева Е. В., Стюарт Р. Дж., Зикман П. Г., Котен Дж. В. (июль 2008 г.). «Местная терапия рака свободным ИЛ-2» . Иммунология рака, иммунотерапия . 57 (7): 931–50. DOI : 10.1007 / s00262-008-0455-Z . PMC 2335290 . PMID 18256831 .  
  22. ^ Джейкобс JJ, Sparendam D, Ден Оттер Вт (июль 2005 г.). «Местная терапия интерлейкином 2 наиболее эффективна против рака при внутриопухолевом введении». Иммунология рака, иммунотерапия . 57 (7): 931–50. DOI : 10.1007 / s00262-004-0627-4 . PMID 15685449 . S2CID 41522233 .  
  23. ^ a b Якобс Дж. Дж., Хордийк Дж. Дж., Юргенлимк-Шульц И. М., Терхаард С. Н., Котен Дж. В., Баттерманн Дж. Дж., Ден Оттер В. (август 2005 г.). «Лечение карциномы носоглотки III-IV стадии с помощью внешнего лучевого облучения и местных низких доз ИЛ-2». Cancer Immunol Immunother . 57 (8): 792–8. DOI : 10.1007 / s00262-004-0627-4 . PMID 15685449 . S2CID 41522233 .  
  24. Перейти ↑ Shaker MA, Younes HM (июль 2009 г.). «Интерлейкин-2: оценка путей введения и современных систем доставки в терапии рака». Журнал фармацевтических наук . 98 (7): 2268–98. DOI : 10.1002 / jps.21596 . PMID 19009549 . 
  25. ^ «Коррекция Крига и др., Улучшенная иммунотерапия IL-2 путем селективной стимуляции рецепторов IL-2 на лимфоцитах и ​​эндотелиальных клетках» . Труды Национальной академии наук . 109 (1): 345. 28 декабря 2011 г. DOI : 10.1073 / pnas.1119897109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3252892 .  
  26. ^ Figgitt DP, Lamb HM, Goa KL (2000). «Денилейкин дифтитокс». Американский журнал клинической дерматологии . 1 (1): 67–72, обсуждение 73. doi : 10.2165 / 00128071-200001010-00008 . PMID 11702307 . S2CID 195358361 .  
  27. ^ "Изменения в Онтаке (денилейкин дифтиокс)" . Вкладыш в пакет с описанием побочных эффектов в офтальмологии . FDA. 11 мая 2009 года.
  28. ^ Томова Р., Помаков Дж., Джейкобс Дж. Дж., Аджаров Д., Попова С., Альтанкова И., Ден Оттер В., Крастев З. (май – июнь 2006 г.). «Изменения цитокинового профиля при местной терапии ИЛ-2 у онкологических больных». Противораковые исследования . 26 (3A): 2037–47. PMID 16827142 . 
  29. ^ Томовый Р, Антонов К, Иванова А, Jacobs JJ, Котен JW, Ден Оттер Вт, Крыстев Z (декабрь 2009). «Терапия IL-2 низкой дозой снижает РНК HCV и ДНК HBV: отчет о болезни». Противораковые исследования . 29 (12): 5241–4. PMID 20044643 . 
  30. ^ «Иммунотерапия IL-2 не приносит пользу ВИЧ-инфицированным людям, уже принимающим антиретровирусные препараты» . Выпуск новостей . Национальные институты здоровья (NIH). 10 февраля 2009 г.
  31. ^ Hartemann А, Бенсимон G, Пайан СА, Jacqueminet S, Буррон О, Николас N, Fonfrede М, Rosenzwajg М, Бернарда С, D Klatzmann (декабрь 2013 г. ). «Низкие дозы интерлейкина 2 у пациентов с диабетом 1 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 1/2 фазы». Ланцет. Диабет и эндокринология . 1 (4): 295–305. DOI : 10.1016 / S2213-8587 (13) 70113-X . PMID 24622415 . 
  32. ^ Номер клинического испытания NCT03113773 для «Низкая доза интерлейкина-2 у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (LILACS)» на ClinicalTrials.gov
  33. ^ Boyman O, Ковар M, Rubinstein MP, Сурх CD, Sprent J (март 2006). «Селективная стимуляция субпопуляций Т-клеток иммунными комплексами антитело-цитокин». Наука . 311 (5769): 1924–7. Bibcode : 2006Sci ... 311.1924B . DOI : 10.1126 / science.1122927 . PMID 16484453 . S2CID 42880544 .  
  34. ^ а б Пол УЕ (2008). Фундаментальная иммунология (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клувер / Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  35. ^ Chavez AR, Buchser W, Басс PH, Лян X, Appleman LJ, Maranchie JK, Zeh Н де Вера ME, Лотце MT (декабрь 2009). «Фармакологическое введение интерлейкина-2». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1182 (1): 14–27. Bibcode : 2009NYASA1182 ... 14С . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2009.05160.x . PMID 20074271 . S2CID 1100312 .  
  36. ^ Вельт K, Ван CY, Mertelsmann R, S Venuta, Фельдман С.П., Мур М.А. (август 1982). «Очистка человеческого интерлейкина 2 до видимой гомогенности и его молекулярной гетерогенности» . Журнал экспериментальной медицины . 156 (2): 454–64. DOI : 10,1084 / jem.156.2.454 . PMC 2186775 . PMID 6980256 .  
  37. ^ a b c Rabinow P (1997). Создание ПЦР: история биотехнологии (изд. В мягкой обложке). Чикаго, Иллинойс, США: University of Chicago Press. ISBN 978-0226701479.
  38. ↑ Almeida H (апрель – июнь 2011 г.). «Лекарства, полученные путем биотехнологической обработки» (PDF) . Бразильский журнал фармацевтических наук . 47 (2): 199–207. DOI : 10.1590 / s1984-82502011000200002 .
  39. ^ a b Уиттингтон Р., Фолдс Д. (сентябрь 1993 г.). «Интерлейкин-2. Обзор его фармакологических свойств и терапевтического применения у онкологических больных». Наркотики . 46 (3): 446–514. DOI : 10.2165 / 00003495-199346030-00009 . PMID 7693434 . S2CID 209143485 .  
  40. ↑ Pollack A (23 июля 1991 г.). "2 пионера биотехнологии объединятся" . Нью-Йорк Таймс .
  41. ^ Lehrman S (20 января 1992). - A-Collision-Course-With-Failure / «Cetus: A-Collision-Course-With-Failure» Контрольное значение ( справка ) . Журнал "Ученый" .|url=
  42. ^ Датчер JP (ноябрь 2002 г.). «Текущее состояние терапии интерлейкином-2 метастатической почечно-клеточной карциномы и метастатической меланомы». Онкология . 16 (11 Дополнение 13): 4–10. PMID 12469934 . 
  43. ^ "D02749 (Teceleukin)" . КЕГГ препарат .
  44. ^ "Акционеры Chiron одобряют сделку Novartis" . SWI swissinfo.ch . 19 апреля 2006 г.
  45. ^ «Новартис продает права на Пролекин в США Прометею; получает лицензию на вакцину от IIG; и признает себя виновным в отношении Трилептала» . Pharmaletter . 27 января 2010 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • Сайт Пролекина
  • Сигнальный путь IL-2
  • Розенберг С.А. (июнь 2014 г.). «ИЛ-2: первая эффективная иммунотерапия рака человека» . Журнал иммунологии . 192 (12): 5451–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.1490019 . PMC  6293462 . PMID  24907378 .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P60568 (Интерлейкин-2) в PDBe-KB .