Внутримембранных протеаза ( IMPS ), также известная как внутримембранные расщепляющие протеазы ( I-клипса ), являются ферментами , которые обладают свойством расщеплять трансмембранные домены из интегральных мембранных белков . [1] [2] [3] Все известные внутримембранные протеазы сами по себе являются интегральными мембранными белками с множеством трансмембранных доменов, и их активные центры расположены внутри липидного бислоя клеточных мембран . [4] Интрамембранные протеазы ответственны за протеолитическое расщепление в процессе передачи сигналов в клетке, известном какрегулируемый внутримембранный протеолиз (RIP). [1] [5]
Интрамембранные протеазы не связаны эволюционно с классическими растворимыми протеазами , так как их каталитические сайты развились в результате конвергентной эволюции . [6] [7] [8]
Хотя внутримембранные протеазы были обнаружены совсем недавно, они представляют значительный исследовательский интерес из-за их основных биологических функций и их значимости для лечения заболеваний человека. [5]
Классификация
Существует четыре группы внутримембранных протеаз, различающихся по их каталитическому механизму : [5]
- Металлопротеазы : протеаза Site-2 (S2P) и S2P-подобные протеазы [9]
- Аспартилпротеазы : в эту группу входят пресенилин , активная субъединица гамма-секретазы [10] [11] и сигнальные пептидные пептидазы (SPP) и SPP-подобные протеазы, которые отдаленно родственны пресенилину, но имеют противоположную ориентацию мембран [12] [13]
- Сериновые протеазы : ромбовидные протеазы [14]
- Глутамилпротеазы : известен только один пример, Rce1 . [15] [16]
Состав
Интрамембранные протеазы представляют собой интегральные мембранные белки, которые представляют собой политопные трансмембранные белки с множественными трансмембранными спиралями . [5] [17] Их активные центры расположены внутри трансмембранных спиралей и образуют водную среду внутри гидрофобного липидного бислоя . Считается, что большинство внутримембранных протеаз функционируют как мономеры, за заметным исключением пресенилина, который активен только в составе белкового комплекса гамма-секретаза . [17]
Примеры всех четырех групп внутримембранных протеаз были структурно охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии или криоэлектронной микроскопии . [17]
Ферментативная активность
Три из четырех групп внутримембранных протеаз расщепляют свои субстраты внутри трансмембранных доменов, и ножницеобразная связь располагается внутри мембраны. Оставшаяся группа, Rce1 глутамиловые протеазы, расщепляет С-концом из СА белков . [17] В Кинетика из внутримембранных протеаз , как правило , медленнее , чем растворимые протеаз. [18] [19] Субстратная специфичность недостаточно изучена и значительно различается между ферментами, при этом комплекс гамма-секретаза, в частности, известен своей неразборчивостью субстратов. [18] [20] Сообщалось, что как ромбовидная протеаза, так и гамма-секретаза обладают необычным механизмом распознавания субстратов, отличая субстраты от несубстратов только после образования белкового комплекса , что приводит к их медленной ферментативной кинетике. [19]
Распределение
Интрамембранные протеазы встречаются во всех сферах жизни , и все четыре группы широко распространены. [5] У эукариот все мембраносвязанные органеллы, кроме пероксисом, имеют по крайней мере одну внутримембранную протеазу. [5]
Открытие
Хотя растворимые протеазы являются одними из самых ранних и лучше всего охарактеризованных ферментов, внутримембранные протеазы были открыты относительно недавно. [21] [18] Интрамембранный протеолиз был предложен в 1990-х годах исследователями, изучающими болезнь Альцгеймера , такими как Деннис Селько , в качестве возможного механизма процессинга белка-предшественника амилоида . [22] Возможность гидролиза внутри гидрофобной мембраны изначально была спорной. [21] [18] Первой внутримембранной протеазой, которая была экспериментально идентифицирована, была протеаза сайта 2 в 1997 году. [9]
Рекомендации
- ^ а б Браун, MS; Ye, J; Роусон, РБ; Гольдштейн, JL (18 февраля 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохраняющийся от бактерий к человеку». Cell . 100 (4): 391–8. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80675-3 . PMID 10693756 .
- ^ Городской, S; Фриман, М. (октябрь 2002 г.). «Интрамембранный протеолиз контролирует различные пути передачи сигналов на протяжении всей эволюции». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (5): 512–8. DOI : 10.1016 / s0959-437x (02) 00334-9 . PMID 12200155 .
- ^ Wolfe, MS; Копан, Р. (20 августа 2004 г.). «Внутрамембранный протеолиз: тема и варианты». Наука . 305 (5687): 1119–23. DOI : 10.1126 / science.1096187 . PMID 15326347 .
- ^ Erez, E; Фасс, Д; Биби, Э (21 мая 2009 г.). «Как внутримембранные протеазы скрывают гидролитические реакции в мембране». Природа . 459 (7245): 371–8. DOI : 10,1038 / природа08146 . PMID 19458713 .
- ^ а б в г д е Кюнле, Натали; Дедерер, Верена; Лемберг, Мариус К. (15 августа 2019 г.). «Краткий обзор внутримембранного протеолиза: от передачи сигналов до деградации белка» . Журнал клеточной науки . 132 (16): jcs217745. DOI : 10,1242 / jcs.217745 .
- ^ Кунин, Э.В. Макарова, К.С.; Рогозин И.Б .; Давыдович, L; Letellier, MC; Пеллегрини, L (2003). «Ромбовидные тела: почти повсеместное семейство внутримембранных сериновых протеаз, которые, вероятно, эволюционировали в результате множественных древних горизонтальных переносов генов» . Геномная биология . 4 (3): R19. DOI : 10.1186 / GB-2003-4-3-R19 . PMC 153459 . PMID 12620104 .
- ^ Лемберг, МК; Фриман, М. (1 ноября 2007 г.). «Функциональные и эволюционные последствия расширенного геномного анализа ромбовидных внутримембранных протеаз» . Геномные исследования . 17 (11): 1634–1646. DOI : 10.1101 / gr.6425307 . PMC 2045146 . PMID 17938163 .
- ^ Wolfe, MS (3 февраля 2009 г.). «Протеазы, расщепляющие мембраны» . Журнал биологической химии . 284 (21): 13969–13973. DOI : 10.1074 / jbc.R800039200 . PMC 2682844 . PMID 19189971 .
- ^ а б Роусон, РБ; Зеленский, Н.Г .; Nijhawan, D; Ye, J; Сакаи, Дж; Hasan, MT; Чанг, штат Нью-Йорк; Браун, MS; Гольдштейн, JL (декабрь 1997 г.). «Комплементационное клонирование S2P, гена, кодирующего предполагаемую металлопротеиназу, необходимую для внутримембранного расщепления SREBP». Молекулярная клетка . 1 (1): 47–57. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80006-4 . PMID 9659902 .
- ^ Wolfe, MS; Ся, Вт; Осташевский, Б.Л .; Diehl, TS; Кимберли, Вашингтон; Селькое, ди-джей (8 апреля 1999 г.). «Два трансмембранных аспартата в пресенилине-1 необходимы для эндопротеолиза пресенилина и активности гамма-секретазы». Природа . 398 (6727): 513–7. DOI : 10.1038 / 19077 . PMID 10206644 .
- ^ Де Строопер, B; Аннаерт, Вт; Куперс, П; Saftig, P; Craessaerts, K; Мамм, JS; Schroeter, EH; Schrijvers, V; Wolfe, MS; Рэй, WJ; Бородка, А; Копан, Р. (8 апреля 1999 г.). «Пресенилин-1-зависимая гамма-секретаза-подобная протеаза опосредует высвобождение внутриклеточного домена Notch». Природа . 398 (6727): 518–22. DOI : 10,1038 / 19083 . PMID 10206645 .
- ^ Weihofen, A; Биннс, К; Лемберг, МК; Ашман, К; Мартольо, B (21 июня 2002 г.). «Идентификация сигнальной пептидной пептидазы, аспарагиновой протеазы пресенилинового типа». Наука . 296 (5576): 2215–8. DOI : 10.1126 / science.1070925 . PMID 12077416 .
- ^ Фридман, Э; Hauben, E; Maylandt, K; Schleeger, S; Vreugde, S; Lichtenthaler, SF; Kuhn, PH; Stauffer, D; Ровелли, G; Мартольо, B (август 2006 г.). «SPPL2a и SPPL2b способствуют внутримембранному протеолизу TNFalpha в активированных дендритных клетках, чтобы запустить продукцию IL-12». Природа клеточной биологии . 8 (8): 843–8. DOI : 10.1038 / ncb1440 . PMID 16829952 .
- ^ Городской, S; Ли, младший; Фриман, М. (19 октября 2001 г.). «Drosophila rhomboid-1 определяет семейство предполагаемых внутримембранных сериновых протеаз». Cell . 107 (2): 173–82. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (01) 00525-6 . PMID 11672525 .
- ^ Hampton, Shahienaz E .; Дор, Тимоти М .; Шмидт, Вальтер К. (4 марта 2018 г.). «Rce1: механизм и торможение» . Критические обзоры в биохимии и молекулярной биологии . 53 (2): 157–174. DOI : 10.1080 / 10409238.2018.1431606 .
- ^ Маноларидис, Иоаннис; Кулкарни, Киран; Додд, Роджер Б .; Огасавара, Сатоши; Чжан, Цзыго; Бинева, Ганка; О'Рейли, Никола; Ханрахан, Сара Дж .; Томпсон, Эндрю Дж .; Кронин, Нора; Ивата, Итак; Барфорд, Дэвид (декабрь 2013 г.). «Механизм процессинга фарнезилированного белка CAAX внутримембранной протеазой Rce1» . Природа . 504 (7479): 301–305. DOI : 10,1038 / природа12754 . PMC 3864837 .
- ^ а б в г Солнце, Линьфэн; Ли, Сяочунь; Ши, Игун (апрель 2016 г.). «Структурная биология внутримембранных протеаз: понимание механизмов от ромбовидных и S2P к γ-секретазе». Текущее мнение в структурной биологии . 37 : 97–107. DOI : 10.1016 / j.sbi.2015.12.008 .
- ^ а б в г Beard, Hester A .; Барниол-Шикота, Марта; Ян, Цзянь; Верхелст, Стивен Х.Л. (15 ноября 2019 г.). «Открытие клеточной роли интрамембранных протеаз». ACS Химическая биология . 14 (11): 2372–2388. DOI : 10.1021 / acschembio.9b00404 .
- ^ а б Сандерс, Чарльз Р.; Хатчисон, Джеймс М. (август 2018 г.). «Мембранные свойства, определяющие эволюцию мембранных ферментов» . Текущее мнение в структурной биологии . 51 : 80–91. DOI : 10.1016 / j.sbi.2018.03.013 . PMC 6158105 . PMID 29597094 .
- ^ Güner G, Lichtenthaler SF (сентябрь 2020 г.). «Репертуар субстратов γ-секретазы / пресенилина» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 105 : 27–42. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2020.05.019 . PMID 32616437 .
- ^ а б Пащковский, Сандра; Сяо, Жаклин Мелисса; Янг, Джейсон С.; Мюнтер, Лиза Мари (июнь 2019 г.). «Открытие протеаз и внутримембранного протеолиза». Биохимия и клеточная биология . 97 (3): 265–269. DOI : 10,1139 / BCB-2018-0186 .
- ^ Селькое, Деннис Дж. (Август 1996 г.). «Амилоидный β-белок и генетика болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 271 (31): 18295–18298. DOI : 10.1074 / jbc.271.31.18295 .