Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
JAK3
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4RIO , 1YVJ , 3LXK , 3LXL , 3PJC , 3ZC6 , 3ZEP , 4HVD , 4HVG , 4HVH , 4HVI , 4I6Q , 4QPS , 4QT1 , 4V0G , 4Z16

Идентификаторы
ПсевдонимыJAK3 , JAK-3, JAK3_HUMAN, JAKL, L-JAK, LJAK, киназа Януса 3
Внешние идентификаторыOMIM : 600173 MGI : 99928 HomoloGene : 181 GeneCards : JAK3
Расположение гена ( человек )
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человека) [1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение JAK3
Геномное расположение JAK3
Группа19п13.11Начинать17824780 п.о. [1]
Конец17 848 071 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 8 (мышь)
Chr.Хромосома 8 (мышь) [2]
Хромосома 8 (мышь)
Геномное расположение JAK3
Группа8 B3.3 | 8 34,43 смНачинать71 676 296 п.н. [2]
Конец71 690 575 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• активность трансферазы
• связывание нуклеотидов
• активность протеинкиназы
• немембранная активность протеинтирозинкиназы
• активность киназы
• связывание белка GO: 0001948
• активность протеинтирозинкиназы
• связывание протеинфосфатазы
• связывание сигнального рецептора
• связывание АТФ
Сотовый компонент• цитоплазма
• мембрана
• внешний компонент цитоплазматической стороны плазматической мембраны
• цитоскелет
• эндомембранная система
• цитозоль
• эндосома
• плазматическая мембрана
Биологический процесс• негативная регуляция продукции FasL
• негативная регуляция продукции интерлейкина-10
• сигнальный путь рецептора гормона роста с помощью JAK-STAT
• ответ на интерлейкин-15
• передача внутриклеточного сигнала GO: 0007243
• адаптивный иммунный ответ
• ответ на интерлейкин-4
• фосфорилирование
• сигнальный путь, опосредованный интерлейкином-4
• процесс иммунной системы
• ответ на интерлейкин-2
• отрицательная регуляция апоптотического процесса тимоцитов
• каскад MAPK
• гомеостаз Т-клеток
• фосфорилирование тирозина белка STAT
• фосфорилирование белка
• отрицательного регулирование Т-хелперы дифференцировки 1 клеток
• отрицательного регулирование дендритных клеток цитокин производство
• регуляции апоптоза процесс Т - клеток
• положительного регулирование пролиферации Т - клеток
• пептидили-тирозин автофосфорилирование
• пептидил-фосфорилирование тирозина
• Дифференцировка В-клеток
• негативная регуляция активации Т-клеток
• сигнальный путь белков рецепторов, связанных с ферментами
• миграция клеток
• ответ на интерлейкин-9
• отрицательная регуляция выработки интерлейкина-12
• врожденный иммунный ответ
• воспалительный ответ
• дифференцировка эритроцитов
• регуляция апоптотического процесса
• опосредованный интерлейкином-7 сигнальный путь
• опосредованный интерлейкином-15 сигнальный путь
• опосредованный интерлейкином-9 сигнальный путь
• опосредованный цитокинами сигнальный путь
• опосредованный интерлейкином-2 сигнальный путь
• опосредованный интерлейкином-21 сигнальный путь
• регулирование сигнального пути рецептора с помощью JAK-STAT
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3718

16453

Ансамбль

ENSG00000105639

ENSMUSG00000031805

UniProt

P52333

Q62137

RefSeq (мРНК)

NM_000215

NM_001190830
NM_010589

RefSeq (белок)

NP_000206

NP_001177759
NP_034719

Расположение (UCSC)Chr 19: 17,82 - 17,85 МбChr 8: 71.68 - 71.69 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тирозинпротеинкиназный JAK3 является тирозинкиназа фермента , который у человека кодируется JAK3 геном . [5] [6]

Janus kinases [ править ]

Янус-киназа 3 - это тирозинкиназа, принадлежащая к семейству киназ янус. Другие члены семейства Janus включают JAK1 , JAK2 и TYK2 . Киназы Януса (JAK) представляют собой относительно большие киназы, состоящие примерно из 1150 аминокислот с кажущейся молекулярной массой 120-130 кДа. [7] Это цитозольные тирозинкиназы, которые специфически связаны с рецепторами цитокинов. Поскольку белки рецепторов цитокинов не обладают ферментативной активностью, они зависят от JAK, чтобы инициировать передачу сигналов при связывании их лигандов (например, цитокинов). Рецепторы цитокинов можно разделить на пять основных подгрупп на основе их различных доменов и мотивов активации. JAK3 необходим для передачи сигналов рецепторам типа I, которые используют общую гамма-цепь.Исследования показывают, что Jak3 играет важную роль в физиологии иммунных и неиммунных клеток. Эпителиальный Jak3 важен для регуляции эпителиально-мезенхимального перехода, выживания клеток, роста, развития и дифференцировки клеток. Факторы роста и цитокины, продуцируемые клетками гемопоэтического происхождения, используют киназы Jak для передачи сигналов как в иммунных, так и в неиммунных клетках. Среди Jaks, Jak3 широко экспрессируется как в иммунных клетках, так и в эпителиальных клетках кишечника (IEC) как человека, так и мышей. Мутации, которые отменяют функции Jak3, вызывают аутосомное тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (SCID), в то время как активация мутаций Jak3 приводит к развитию гематологического и эпителиального рака.Селективный ингибитор Jak3 CP-690550 (Xeljanz), одобренный FDA для определенных хронических воспалительных состояний, демонстрирует иммуносупрессивную активность при ревматоидном артрите, псориазе и отторжении трансплантата органов. Однако препараты, направленные на Jak3, также вызывают побочные эффекты из-за своей важной роли в функциях эпителия слизистых оболочек. Также объясняются структурные последствия доменов Jak3 за пределами иммунных клеток. Поскольку информация о роли Jak3 в функциях желудочно-кишечного тракта и связанных с ними заболеваниях только появляется, его значение в заживлении желудочно-кишечных ран, воспалительных заболеваниях кишечника, метаболическом синдроме, связанном с ожирением, и эпителиальных раках расшифровываются в литературе.Препараты, направленные на Jak3, также вызывают побочные эффекты из-за своей важной роли в функциях эпителия слизистой оболочки. Также объясняются структурные последствия доменов Jak3 за пределами иммунных клеток. Поскольку информация о роли Jak3 в функциях желудочно-кишечного тракта и связанных с ними заболеваниях только появляется, его значение для заживления желудочно-кишечных ран, воспалительных заболеваний кишечника, метаболического синдрома, связанного с ожирением, и эпителиального рака расшифровываются в литературе.Препараты, направленные на Jak3, также вызывают побочные эффекты из-за их важной роли в функциях эпителия слизистых оболочек. Также объясняются структурные последствия доменов Jak3 за пределами иммунных клеток. Поскольку информация о роли Jak3 в функциях желудочно-кишечного тракта и связанных с ними заболеваниях только появляется, его значение в заживлении желудочно-кишечных ран, воспалительных заболеваниях кишечника, метаболическом синдроме, связанном с ожирением, и эпителиальных раках расшифровываются в литературе.и эпителиальный рак расшифровывается в литературе.и эпителиальный рак расшифровывается в литературе.[8]

Некоторые цитокиновые рецепторы и их участие в киназах JAK [9]
ТипПодгруппаЦитокиновый рецепторJAK киназа
ягомодимерныйЭПО , ТПО , GH , G-CSFJAK2
использует обычную бета-цепочку (CSF2RΒ)ИЛ-3 , ИЛ-5 , GM-CSFJAK2
использует цепь gp130Ил-6 , Ил-11JAK1, JAK2, Tyk2
использует обычную гамма-цепочку (γc)ИЛ-2 , ИЛ-4 , ИЛ-7 , ИЛ-9 , ИЛ-15 , ИЛ-21JAK1, JAK3
IIIFN-α , IFN-β , IFN-γJAK1, JAK2, Tyk2

Функция [ править ]

Поскольку JAK3 экспрессируется в гематопоэтических и эпителиальных клетках, его роль в передаче сигналов цитокинов, как полагают, более ограничена, чем у других JAK. Это наиболее часто выражается в Т - клетках и клетках NK , [7] , но также было найдено в кишечных эпителиальных клетках. [10] [11] [12] JAK3 участвует в передаче сигнала рецепторами, которые используют общую гамма-цепь (γc) семейства рецепторов цитокинов типа I (например, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R , IL-15R и IL-21R). [13] Мутации, которые отменяют функцию Янус-киназы 3, вызывают аутосомный ТКИД ( тяжелый комбинированный иммунодефицит ),[14] при активации Янус-киназы 3 мутации приводят к развитию лейкемии. [15]

В дополнение к своей хорошо известной роли в Т-клетках и NK-клетках , JAK3, как было обнаружено, опосредует стимуляцию IL-8 в нейтрофилах человека . ИЛ-8 в первую очередь функции , чтобы вызвать хемотаксис в нейтрофилах и лимфоцитах , и JAK3 глушителей сильно ингибирует IL-8-опосредованной хемотаксис. [16]

Эпителиальные клетки кишечника [ править ]

Jak3 взаимодействует с актин-связывающим белком виллином, тем самым облегчая ремоделирование цитоскелета и заживление ран слизистой оболочки. [12] Структурные детерминанты, которые регулируют взаимодействия между Jak3 и белками цитоскелета семейства villin / gelsolin , также были охарактеризованы. Функциональное восстановление киназной активности с помощью рекомбинантного Jak3 с использованием Jak3-wt или villin / gelsolin-wt в качестве субстрата показало, что аутофосфорилирование Jak3 является лимитирующей стадией во время взаимодействий между Jak3 и белками цитоскелета. Кинетические параметры показали, что фосфорилированный (P) Jak3 связывается с P- виллином с константой диссоциации (K d) 23 нМ и коэффициент Хилла 3,7. Попарное связывание между мутантами Jak3 и виллином показало, что домена FERM Jak3 было достаточно для связывания с P-виллином с K d 40,0 нМ. Однако домен SH2Jak3 предотвращает связывание P-виллина с доменом FERM нефосфорилированного белка. Внутримолекулярное взаимодействие между доменами FERM и SH2 нефосфорилированного Jak3 предотвращает связывание Jak3 с виллином, а аутофосфорилирование тирозина Jak3 в домене SH2 снижает эти внутримолекулярные взаимодействия и облегчает связывание домена FERM с виллином. Они демонстрируют молекулярный механизм взаимодействий между Jak3 и белками цитоскелета, где фосфорилирование тирозина домена SH2 действует как внутримолекулярный переключатель для взаимодействий между Jak3 и белками цитоскелета. [10]

Устойчивое повреждение слизистой оболочки у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) способствует транслокации кишечных микробов в подслизистые иммунные клетки, что приводит к хроническому воспалению. ИЛ-2 играет роль в эпителиальных клетках кишечника.(IEC) гомеостаз за счет зависимой от концентрации регуляции пролиферации IEC и гибели клеток. Активация IL-2 приводит к зависимым от фосфорилирования тирозину взаимодействиям между Jak3 и p52ShcA только при более низких концентрациях. Более высокие концентрации IL-2 снижали фосфорилирование Jak3, нарушали его взаимодействия с p52ShcA, перераспределяли Jak3 в ядро ​​и индуцировали апоптоз в IEC. IL-2 также индуцировал дозозависимое подавление мРНК jak3. Исследования конститутивной сверхэкспрессии и mir-shRNA-обусловленного нокдауна показали, что экспрессия Jak3 необходима для индуцированной IL-2 пролиферации IEC. Кроме того, индуцированное IL-2 подавление jak3-мРНК было ответственным за более высокий индуцированный IL-2 апоптоз в IEC. Таким образом, IL-2-индуцированный гомеостаз слизистой оболочки посредством посттрансляционной и транскрипционной регуляции Jak3.[11]

Jak3 также участвует в дифференцировке слизистых оболочек и предрасположенности к воспалительным заболеваниям кишечника на модели мышей. Эти исследования показывают, что Jak3 экспрессируется в слизистой оболочке толстой кишки мышей, а потеря экспрессии в слизистой оболочке Jak3 приводит к снижению экспрессии маркеров дифференцировки для клеток как энтероцитарного, так и секреторного клонов. Мыши Jak3 KO продемонстрировали сниженную экспрессию ворсин ободочной кишки, карбоангидразы, секреторного муцина muc2 и усиление базального воспаления ободочной кишки, отраженное повышенными уровнями провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-17A в толстой кишке наряду с повышенной активностью миелопероксидазы толстой кишки. Воспаления у мышей KO были связаны с укорочением длины толстой кишки, длиной слепой кишки, уменьшением высоты крипт и увеличением степени тяжести колита, вызванного декстрансульфатом натрия.В дифференцированных эпителиальных клетках толстой кишки человека Jak3 перераспределяется на базолатеральные поверхности и взаимодействует с β-catenin белком слипчивого соединения (AJ). Экспрессия Jak3 в этих клетках важна для локализации β-catenin в AJ и поддержания функций эпителиального барьера. В совокупности эти результаты демонстрируют существенную роль Jak3 в толстой кишке, где он способствует дифференцировке слизистой оболочки, способствуя экспрессии маркеров дифференцировки и усиливая барьерные функции толстой кишки за счет локализации β-catenin в AJ.Эти результаты демонстрируют важную роль Jak3 в толстой кишке, где он способствует дифференцировке слизистой оболочки, способствуя экспрессии маркеров дифференцировки и усиливая барьерные функции толстой кишки за счет локализации β-катенина в AJ.Эти результаты демонстрируют важную роль Jak3 в толстой кишке, где он способствует дифференцировке слизистой оболочки, способствуя экспрессии маркеров дифференцировки и усиливая барьерные функции толстой кишки за счет локализации β-катенина в AJ.[17]

Хотя конститутивная активация Janus kinase 3 (Jak3) приводит к различным видам рака, о механизме трансмолекулярной регуляции активации Jak3 сообщается только недавно. Это исследование показало, что автофосфорилирование Jak3 было этапом, ограничивающим скорость во время трансфосфорилирования Jak3 Shc, где Jak3 непосредственно фосфорилировал (P) два остатка тирозина в SH-2-домене и по одному остатку тирозина в CH-1 и PID доменах. Shc. Прямые взаимодействия между мутантами Jak3 и Shc показали, что хотя FERM домена Jak3 было достаточно для связывания с Shc, CH-1 и PID домены Shc были ответственны за связывание с Jak3. Функционально Jak3 подвергался аутофосфорилированию при стимуляции IL-2 в эпителиальных клетках. Однако Shc привлекает тирозинфосфатазу SHP-2 и PTP-1B к Jak3 и тем самым дефосфорилирует Jak3.Таким образом, исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с Shc, но также продемонстрировало механизм внутриклеточной регуляции активации Jak3, где взаимодействия Jak3 с Shc действовали как регулятор дефосфорилирования Jak3 посредством прямого взаимодействия Shc как с Jak3, так и с тирозинфосфатазами.[18]

Хроническое воспаление средней степени тяжести (CLGI) играет ключевую роль в ухудшении метаболизма у людей с ожирением. Экспрессия и активация Jak3 обеспечивают защиту от развития CLGI и связанных с ним осложнений со здоровьем. Исследования на модели грызунов показывают, что потеря Jak3 приводит к увеличению массы тела, базальному системному CLGI, нарушению гликемического гомеостаза, гиперинсулинемии и ранним симптомам стеатоза печени. Недостаток Jak3 также приводит к усилению симптомов метаболического синдрома из-за западной диеты с высоким содержанием жиров. Механически показано, что Jak3 необходим для снижения экспрессии и активации толл-подобных рецепторов (TLR) в слизистой оболочке кишечника мышей и эпителиальных клетках кишечника человека, где Jak3 взаимодействует и активирует p85, регуляторную субъединицу PI3K,через фосфорилирование тирозина адапторного белка субстрата рецептора инсулина (IRS1). Эти взаимодействия приводили к активации оси PI3K-Akt, которая была важна для снижения экспрессии TLR и связанной с TLR активации NF-κB. В целом, Jak3 играет важную роль в обеспечении толерантности слизистых оболочек за счет подавления экспрессии и ограничения активации TLR, тем самым предотвращая кишечный и системный CLGI и связанное с ним ожирение и MetS.[19]

Нарушение спаек (AJs) связано с несколькими хроническими воспалительными заболеваниями. Функциональная характеристика показала, что аутофосфорилирование Jak3 является лимитирующей стадией во время трансфосфорилирования Jak3 β-катенина, где Jak3 непосредственно фосфорилирует три остатка тирозина, а именно. Tyr30, Tyr64 и Tyr86 в N-концевом домене (NTD) β-катенина. Однако предшествующее фосфорилирование β-catenin по Tyr654 было важным для дальнейшего фосфорилирования β-catenin с помощью Jak3. Исследования взаимодействия показали, что фосфорилированный Jak3 связывается с фосфорилированным β-катенином с константой диссоциации 0,28 мкм, и хотя киназный и FERM (Band 4.1, эзрин, радиксин и моэзин) домены Jak3 взаимодействуют с β-катенином, доменом NTD. β-катенина облегчает его взаимодействие с Jak3. Физиологически,Jak3-опосредованное фосфорилирование β-catenin подавляет EGF-обеспечиваемый эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и облегчает функции эпителиального барьера за счет локализации AJ фосфорилированного β-catenin посредством его взаимодействий с α-catenin. Более того, потеря Jak3-опосредованных сайтов фосфорилирования в β-catenin устраняет его локализацию в AJ и нарушает функции эпителиального барьера. Вместе это исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с β-catenin, но также продемонстрировало механизм молекулярного взаимодействия между динамикой AJ и EMT с помощью Jak3-опосредованного NTD фосфорилирования β-catenin.потеря Jak3-опосредованных сайтов фосфорилирования в β-catenin устраняет его локализацию в AJ и нарушает функции эпителиального барьера. Вместе это исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с β-catenin, но также продемонстрировало механизм молекулярного взаимодействия между динамикой AJ и EMT с помощью Jak3-опосредованного NTD фосфорилирования β-catenin.потеря Jak3-опосредованных сайтов фосфорилирования в β-catenin устраняет его локализацию в AJ и нарушает функции эпителиального барьера. Вместе это исследование не только охарактеризовало взаимодействие Jak3 с β-catenin, но также продемонстрировало механизм молекулярного взаимодействия между динамикой AJ и EMT с помощью Jak3-опосредованного NTD фосфорилирования β-catenin.[20]

Белок устойчивости к раку груди (BCRP) является членом белков-переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC), основная функция которых заключается в оттоке субстратов, связанных с плазматической мембраной. Нарушение функции кишечного барьера играет важную роль в ожирении, связанном с хроническим воспалением низкой степени (CLGI), но регуляция BCRP во время ожирения и его роль в поддержании барьерной функции кишечника во время ожирения, связанного с CLGI, были неизвестны. Используя несколько подходов, включая анализы оттока, иммунопреципитацию / блоттинг / гистохимию, анализ параклеточной проницаемости, сортировку активированных флуоресценцией клеток, анализ цитокинов и иммунофлуоресцентную микроскопию, недавние исследования показывают, что у людей с ожирением нарушены функции кишечного BCRP и что ожирение у мышей вызвано диетой резюмируйте эти результаты.Также было продемонстрировано, что нарушение функций BCRP во время ожирения было связано с потерей опосредованного Janus-киназой 3 (JAK3) фосфорилирования тирозина BCRP. Результаты исследований показали, что JAK3-опосредованное фосфорилирование BCRP способствует его взаимодействию с локализованным на мембране β-катенином, необходимым не только для экспрессии BCRP и поверхностной локализации, но также для поддержания BCRP-опосредованного оттока лекарственного средства из кишечника и барьерных функций. Было обнаружено, что снижение экспрессии JAK3 в кишечнике во время ожирения у человека или нокаут JAK3 у мышей или siRNA-опосредованный нокдаун β-катенина в эпителиальных клетках кишечника человека приводят к значительной потере экспрессии BCRP в кишечнике и нарушению оттока лекарственного средства из толстой кишки и барьерных функций.Эти результаты раскрывают механизм BCRP-опосредованного оттока лекарств из кишечника и барьерные функции и устанавливают роль BCRP в предотвращении CLGI-связанного ожирения как у людей, так и у мышей. Эти исследования имеют более широкое значение не только для нашего понимания физиологических и патофизиологических механизмов барьерных функций кишечника и хронических воспалительных заболеваний, связанных с CLGI, но и для фармакокинетических и фармакодинамических характеристик пероральных лекарственных форм, опосредованных белком.Эти исследования имеют более широкое значение не только для нашего понимания физиологических и патофизиологических механизмов барьерных функций кишечника и хронических воспалительных заболеваний, связанных с CLGI, но и для фармакокинетических и фармакодинамических характеристик пероральных лекарственных форм, опосредованных белком.Эти исследования имеют более широкое значение не только для нашего понимания физиологических и патофизиологических механизмов барьерных функций кишечника и хронических воспалительных заболеваний, связанных с CLGI, но и для фармакокинетических и фармакодинамических характеристик пероральных лекарственных форм, опосредованных белком.[21]

Модель передачи сигнала [ править ]

Активация JAK3 рецепторами цитокинов, которые содержат общую гамма-цепь (γc)

JAK3 активируется только цитокинами , рецепторы которых содержат субъединицу общей гамма-цепи (γc): IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21 . Связывание цитокинов вызывает ассоциацию отдельных субъединиц цитокинового рецептора и активацию рецептор-ассоциированных JAK. В отсутствие цитокина JAK лишены активности протеинтирозинкиназы . После активации JAK создают стыковочные сайты для факторов транскрипции STAT.фосфорилированием специфических остатков тирозина на субъединицах цитокинового рецептора. STAT (сигнальная трансдукция и активаторы транскрипции) являются членами семейства факторов транскрипции и имеют домены src-гомологии 2 ( SH2 ), которые позволяют им связываться с этими фосфорилированными остатками тирозина. После прохождения JAK-опосредованного фосфорилирования факторы транскрипции STAT димеризуются, перемещаются в ядро, связывают ДНК в определенных элементах и ​​вызывают экспрессию определенных генов. [7] Цитокиновые рецепторы избирательно активируют определенные пути JAK-STAT, чтобы индуцировать транскрипцию различных генов. IL-2 и IL-4 активируют JAK1, JAK3 и STAT5 . [22]

Актуальность болезни [ править ]

Активирующие мутации JAK3 обнаруживаются у 16% пациентов с острым лимфобластным лейкозом Т-клеток (T-ALL). [23] Кроме того, онкогенные мутации JAK3 были идентифицированы при остром мегакариобластном лейкозе, Т-клеточном пролимфоцитарном лейкозе, ювенильном миеломоноцитарном лейкозе и Т-клеточной лимфоме с естественными киллерами (NK / Т-лимфома). Большинство мутаций находится в псевдокиназном и киназном домене белка JAK3. Большинство мутаций JAK3 зависят от активности киназы JAK1 для их трансформирующей способности. [15]

Инактивирующие мутации JAK3 являются известными причинами иммунодефицита. [24] Мутации в общей гамма-цепи (γc) приводят к X-сцепленному тяжелому комбинированному иммунодефициту ( X-SCID ). Поскольку γc специфически связывается с JAK3, мутации в JAK3 также приводят к SCID . [25] Дефицит JAK3 блокирует передачу сигналов следующих цитокинов и их эффектов: [9]

  • IL-2 - пролиферация Т-клеток и поддержание периферической толерантности
  • IL-4 - дифференцировка клеток Th2
  • ИЛ-7 - развитие тимоцитов в тимусе
  • IL-9 - сигнал выживания для различных кроветворных клеток
  • IL-15 - развитие NK-клеток
  • IL-21 - регуляция переключения класса иммуноглобулинов в B-клетках

В целом, дефицит JAK3 приводит к фенотипу SCID, характеризующемуся T - B + NK - , что указывает на отсутствие T-клеток и NK-клеток . [26] Хотя В-клетки присутствуют, они нефункциональны из-за дефектной активации В-клеток и нарушения переключения классов антител.

Поскольку JAK3 необходим для развития иммунных клеток, нацеливание на JAK3 может быть полезной стратегией для создания нового класса иммунодепрессантов . Более того, в отличие от других JAK, JAK3 в первую очередь экспрессируется в гемопоэтических клетках, поэтому высокоспецифичный ингибитор JAK3 должен иметь точные эффекты на иммунные клетки и минимальные плейотропные дефекты. [9] Селективность ингибитора JAK3 также будет иметь преимущества по сравнению с широко используемыми в настоящее время иммунодепрессантами, которые имеют множество мишеней и различные побочные эффекты. Ингибитор JAK3 может быть полезен для лечения аутоиммунных заболеваний , особенно тех, при которых конкретный цитокиновый рецептор играет непосредственную роль в патогенезе заболевания. Например, сигнализация через ИЛ-15рецептора , как известно, важную роль в развитии ревматоидного артрита , [27] и рецепторы для IL-4 и IL-9 играют роль в развитии аллергических реакций. [28]

Селективный ингибитор JAK3, обозначенный как CP-690550 , был разработан и показал себя многообещающим в клинических испытаниях. Этот препарат обладает наномолярной активностью в отношении JAK3 и показал свою эффективность в предотвращении отторжения трансплантата на модели трансплантата почки приматов, отличных от человека. [9] CP-690550 также продемонстрировал иммуносупрессивную активность в фазах I и II клинических испытаний ревматоидного артрита , псориаза и отторжения трансплантата органов . [29] CP-690550 ( тофацитиниб ) в настоящее время продается компанией Pfizer под названием Xeljanz для лечения ревматоидного артрита. [30]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что янус-киназа 3 взаимодействует с CD247 , [31], TIAF1 [32] и IL2RG . [33] [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000105639 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031805 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Riedy МС, Датра А.С., Блейк Т.Б., Моди Вт, Лал Б.К., Дэвис Дж, Боссе А, О'Ши JJ, Джонстон JA (октябрь 1996 г.). «Геномная последовательность, организация и хромосомная локализация человеческого JAK3» . Геномика . 37 (1): 57–61. DOI : 10.1006 / geno.1996.0520 . PMID 8921370 . 
  6. ^ Хоффман С.М., Lai К.С., Tomfohrde J, Bowcock A, Гордон Л.А., Mohrenweiser HW (июль 1997). «JAK3 отображается на хромосоме 19p12 человека в кластере протоонкогенов и факторов транскрипции» . Геномика . 43 (1): 109–11. DOI : 10.1006 / geno.1997.4792 . PMID 9226382 . 
  7. ^ a b c Леонард WJ, О'Ши JJ (1998). «Джейкс и СТАТ: биологические последствия» . Ежегодный обзор иммунологии . 16 : 293–322. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.293 . PMID 9597132 . 
  8. ^ Кумар, Нарендра; Куанг, Лунсян; Вилла, Райан; Кумар, Приям; Мишра, Джейшри (17 марта 2021 г.). «Слизистые эпителиальные Jak киназы в области здравоохранения и болезней» . Медиаторы воспаления . DOI : 10.1155 / 2021/6618924 . Проверено 18 марта 2021 .
  9. ^ a b c d О'Ши Дж. Дж., Парк Х, Песу М., Бори Д., Чангелиан П. (май 2005 г.). «Новые стратегии иммуносупрессии: вмешательство в цитокины путем воздействия на путь Jak / Stat» . Текущее мнение в ревматологии . 17 (3): 305–11. DOI : 10,1097 / 01.bor.0000160781.07174.db . PMID 15838241 . S2CID 25413202 .  
  10. ^ a b Мишра Дж., Каранки СС, Кумар Н. (ноябрь 2012 г.). «Идентификация молекулярного переключателя регулирующих взаимодействий киназы Janus 3 с белками цитоскелета» . Журнал биологической химии . 287 (49): 41386–91. DOI : 10.1074 / jbc.C112.363507 . PMC 3510836 . PMID 23012362 .  
  11. ^ a b Мишра Дж., Уотерс К.М., Кумар Н. (март 2012 г.). «Молекулярный механизм интерлейкин-2-индуцированного гомеостаза слизистой оболочки» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 302 (5): C735-47. DOI : 10,1152 / ajpcell.00316.2011 . PMC 3311301 . PMID 22116305 .  
  12. ^ a b Кумар Н., Мишра Дж, Наранг В.С., Уотерс К.М. (октябрь 2007 г.). «Янус-киназа 3 регулирует индуцированное интерлейкином 2 заживление ран слизистой оболочки посредством фосфорилирования тирозина виллина» . Журнал биологической химии . 282 (42): 30341–5. DOI : 10.1074 / jbc.C600319200 . PMID 17537734 . 
  13. ^ Джонстон JA, КАВАМУРА M, Kirken RA, Чэнь Уо, Блейк TB, Shibuya K, Ortaldo JR, Маквикэр DW, О'Ши JJ (июль 1994). «Фосфорилирование и активация киназы Jak-3 Janus в ответ на интерлейкин-2» . Природа . 370 (6485): 151–3. DOI : 10.1038 / 370151a0 . PMID 8022485 . S2CID 4363750 .  
  14. ^ Фужимото М, Нака Т, Р Накагава, Kawazoe Y, Y Морита, Tateishi А, Okumura К, Наразаки М, Kishimoto Т (август 2000 г.). «Дефектное развитие тимоцитов и нарушенный гомеостаз Т-клеток у STAT-индуцированных STAT-ингибитор-1 / супрессоров цитокиновых сигналов-1 трансгенных мышей» . Журнал иммунологии . 165 (4): 1799–806. DOI : 10.4049 / jimmunol.165.4.1799 . PMID 10925257 . 
  15. ^ a b Degryse S, de Bock CE, Cox L, Demeyer S, Gielen O, Mentens N, Jacobs K, Geerdens E, Gianfelici V, Hulselmans G, Fiers M, Aerts S, Meijerink JP, Tousseyn T, Cools J (ноябрь 2014). «Мутанты JAK3 трансформируют гемопоэтические клетки посредством активации JAK1, вызывая Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз на модели мышей» . Кровь . 124 (20): 3092–100. DOI : 10,1182 / кровь 2014-04-566687 . PMID 25193870 . 
  16. ^ Henkels KM, Frondorf K, Гонсалес-Мехия ME, Doseff AL, Гомес-Cambronero J (январь 2011). «Индуцированный ИЛ-8 хемотаксис нейтрофилов опосредуется Янус-киназой 3 (JAK3)» . Письма FEBS . 585 (1): 159–66. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.11.031 . PMC 3021320 . PMID 21095188 .  
  17. Перейти ↑ Mishra J, Verma RK, Alpini G, Meng F, Kumar N (ноябрь 2013 г.). «Роль киназы Janus 3 в дифференцировке слизистой оболочки и предрасположенности к колиту» . Журнал биологической химии . 288 (44): 31795–806. DOI : 10.1074 / jbc.M113.504126 . PMC 3814773 . PMID 24045942 .  
  18. Перейти ↑ Mishra J, Kumar N (июнь 2014 г.). «Адаптерный белок Shc регулирует фосфорилирование киназы 3 Janus» . Журнал биологической химии . 289 (23): 15951–6. DOI : 10.1074 / jbc.C113.527523 . PMC 4047368 . PMID 24795043 .  
  19. Перейти ↑ Mishra J, Verma RK, Alpini G, Meng F, Kumar N (декабрь 2015 г.). «Роль Janus Kinase 3 в предрасположенности к метаболическому синдрому, связанному с ожирением» . Журнал биологической химии . 290 (49): 29301–12. DOI : 10.1074 / jbc.M115.670331 . PMC 4705936 . PMID 26451047 .  
  20. ^ Мишра, Джейшри; Дас, Джугал Кишор; Кумар, Нарендра (2017). «Янус-киназа 3 регулирует слипчивые соединения и эпителиальный мезенхимальный переход через β-катенин» . Журнал биологической химии . 292 (40): 16406–16419. DOI : 10.1074 / jbc.M117.811802 . PMC 5633104 . PMID 28821617 .  
  21. ^ Мишра, Джейшри; Симонсен, Рэндалл; Кумар, Нарендра (2019). «Белку устойчивости к раку молочной железы кишечника (BCRP) требуется активность киназы Janus 3 для оттока лекарств и барьерных функций при ожирении» . Журнал биологической химии . 294 (48): 18337–18348. DOI : 10.1074 / jbc.RA119.007758 . PMC 6885638 . PMID 31653704 .  
  22. ^ Witthuhn Б.А., Силвеннойнен О, Миура О, Лай К. С., Cwik С, Лю ДВ, Иле Ю.Н. (июль 1994 года). «Участие киназы Jak-3 Janus в передаче сигналов интерлейкинами 2 и 4 в лимфоидных и миелоидных клетках». Природа . 370 (6485): 153–7. DOI : 10.1038 / 370153a0 . PMID 8022486 . S2CID 11711979 .  
  23. ^ Висенте C, Шваб C, Broux M, Geerdens E, Degryse S, Demeyer S, Lahortiga I, Elliott A, Chilton L, La Starza R, Mecucci C, Vandenberghe P, Goulden N, Vora A, Moorman AV, Soulier J, Харрисон CJ, Clappier E, Cools J (октябрь 2015 г.). «Целевое секвенирование выявляет ассоциации между мутациями IL7R-JAK и эпигенетическими модуляторами при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток» . Haematologica . 100 (10): 1301–10. DOI : 10,3324 / haematol.2015.130179 . PMC 4591762 . PMID 26206799 .  
  24. Перейти ↑ Cox L, Cools J (март 2011 г.). «Ингибиторы JAK3-специфической киназы: когда специфичности недостаточно» . Химия и биология . 18 (3): 277–8. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2011.03.002 . PMID 21439469 . 
  25. Перейти ↑ Suzuki K, Nakajima H, Saito Y, Saito T, Leonard WJ, Iwamoto I (февраль 2000 г.). «Янус-киназа 3 (Jak3) важна для общей гамма-цепи рецептора цитокинов (гамма (с)) - зависимой передачи сигналов: сравнительный анализ гамма (с), Jak3 и гамма (с) мышей с двойным дефицитом» . Международная иммунология . 12 (2): 123–32. DOI : 10.1093 / intimm / 12.2.123 . PMID 10653847 . 
  26. ^ О'Ши JJ, Gadina M, Schreiber RD (апрель 2002). «Цитокиновая передача сигналов в 2002 году: новые сюрпризы в пути Jak / Stat». Cell . 109 (Прил.): S121-31. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00701-8 . PMID 11983158 . S2CID 8251837 .  
  27. ^ Ferrari-Lacraz S, Zanelli E, Neuberg M, Donskoy E, Kim YS, Zheng XX, Hancock WW, Maslinski W, Li XC, Strom TB, Moll T (ноябрь 2004 г.). «Нацеливание на клетки, несущие рецептор IL-15, с помощью мутантного белка IL-15 / Fc-антагониста предотвращает развитие и прогрессирование артрита, индуцированного коллагеном у мышей» . Журнал иммунологии . 173 (9): 5818–26. DOI : 10.4049 / jimmunol.173.9.5818 . PMID 15494535 . 
  28. ^ Townsend JM, Fallon GP, Matthews JD, Смит P, Джолин EH, McKenzie NA (октябрь 2000). «Мыши с дефицитом ИЛ-9 определяют фундаментальную роль ИЛ-9 в легочном мастоцитозе и гиперплазии бокаловидных клеток, но не в развитии Т-клеток» (PDF) . Иммунитет . 13 (4): 573–83. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 00056-X . hdl : 2262/82420 . PMID 11070175 .  
  29. ↑ West K (май 2009 г.). «CP-690550, ингибитор JAK3 в качестве иммунодепрессанта для лечения ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, псориаза и других иммуноопосредованных расстройств». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 10 (5): 491–504. PMID 19431082 . 
  30. ^ «Долгосрочная эффективность и безопасность CP-690,550 для лечения ревматоидного артрита» . ClinicalTrials.gov. 29 февраля 2012 . Проверено 1 марта 2012 года .
  31. ↑ Tomita K, Saijo K, Yamasaki S, Iida T, Nakatsu F, Arase H, Ohno H, Shirasawa T, Kuriyama T, O'Shea JJ, Saito T (июль 2001 г.). «Цитокин-независимая активация Jak3 при стимуляции Т-клеточного рецептора (TCR) посредством прямой ассоциации Jak3 и комплекса TCR» . Журнал биологической химии . 276 (27): 25378–85. DOI : 10.1074 / jbc.M011363200 . PMID 11349123 . 
  32. ↑ Ji H, Zhai Q, Zhu J, Yan M, Sun L, Liu X, Zheng Z (апрель 2000). «Новый белок MAJN связывается с Jak3 и ингибирует апоптоз, индуцированный лишением IL-2». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 270 (1): 267–71. DOI : 10.1006 / bbrc.2000.2413 . PMID 10733938 . 
  33. ↑ Миядзаки Т., Кавахара А., Фудзи Х, Накагава Ю., Минами Ю., Лю З. Дж., Оиси И., Сильвеннойнен О, Виттун Б. А., Ихле Дж. Н. (ноябрь 1994 г.). «Функциональная активация Jak1 и Jak3 путем селективной ассоциации с субъединицами рецептора IL-2». Наука . 266 (5187): 1045–7. DOI : 10.1126 / science.7973659 . PMID 7973659 . 
  34. ^ Рассел С.М., Джонстон Дж. А., Ногучи М., Кавамура М., Бэкон С. М., Фридман М., Берг М., Маквикар Д. В., Виттун Б. А., Сильвеннойнен О. (ноябрь 1994 г.). «Взаимодействие бета- и гамма-цепей IL-2R с Jak1 и Jak3: последствия для XSCID и XCID» . Наука . 266 (5187): 1042–5. DOI : 10.1126 / science.7973658 . PMID 7973658 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Notarangelo LD, Mella P, Jones A, de Saint Basile G, Savoldi G, Cranston T., Vihinen M, Schumacher RF (октябрь 2001 г.). «Мутации при тяжелом комбинированном иммунодефиците (SCID) из-за дефицита JAK3». Мутация человека . 18 (4): 255–63. DOI : 10.1002 / humu.1188 . PMID  11668610 . S2CID  45086588 .
  • Рассел С.М., Тайеби Н., Накадзима Х., Риди М.К., Робертс Дж.Л., Аман М.Дж., Мигоне Т.С., Ногучи М., Маркерт М.Л., Бакли Р.Х., О'Ши Дж.Дж., Леонард В.Дж. «Мутация Jak3 у пациента с SCID: существенная роль Jak3 в развитии лимфоидных» . Наука . 270 (5237): 797–800. DOI : 10.1126 / science.270.5237.797 . PMID  7481768 . S2CID  23503088 .
  • Джонстон Дж. А., Ван Л. М., Хэнсон Е. П., Сан XJ, Уайт М. Ф., Оукс С. А., Пирс Дж. Х., О'Ши Дж. Дж. (Декабрь 1995 г.). «Интерлейкины 2, 4, 7 и 15 стимулируют фосфорилирование тирозина субстратов 1 и 2 рецептора инсулина в Т-клетках. Возможная роль киназ JAK» . Журнал биологической химии . 270 (48): 28527–30. DOI : 10.1074 / jbc.270.48.28527 . PMID  7499365 .
  • Муссо Т., Джонстон Дж. А., Линнекин Д., Варесио Л., Роу Т. К., О'Ши Дж. Дж., Маквикар Д. В. (апрель 1995 г.). «Регулирование экспрессии JAK3 в моноцитах человека: фосфорилирование в ответ на интерлейкины 2, 4 и 7» . Журнал экспериментальной медицины . 181 (4): 1425–31. DOI : 10,1084 / jem.181.4.1425 . PMC  2191962 . PMID  7535338 .
  • Rolling C, Treton D, Beckmann P, Galanaud P, Richard Y (май 1995). «JAK3 связывается с рецептором интерлейкина 4 человека и фосфорилируется тирозином после срабатывания рецептора». Онкоген . 10 (9): 1757–61. PMID  7538655 .
  • Лай К.С., Джин И, Грэм Д.К., Виттун Б.А., Ихле Дж.Н., Лю Э.Т. (октябрь 1995 г.). «Киназодефицитный вариант сплайсинга человеческого JAK3 экспрессируется в гематопоэтических и эпителиальных раковых клетках» . Журнал биологической химии . 270 (42): 25028–36. DOI : 10.1074 / jbc.270.42.25028 . PMID  7559633 .
  • Macchi P, Villa A, Giliani S, Sacco MG, Frattini A, Porta F, Ugazio AG, Johnston JA, Candotti F, O'Shea JJ (сентябрь 1995 г.). «Мутации гена Jak-3 у пациентов с тяжелым аутосомным комбинированным иммунодефицитом (ТКИД)». Природа . 377 (6544): 65–8. DOI : 10.1038 / 377065a0 . PMID  7659163 . S2CID  4329874 .
  • Рассел С.М., Джонстон Дж. А., Ногучи М., Кавамура М., Бэкон С. М., Фридман М., Берг М., Маквикар Д. В., Виттун Б. А., Сильвеннойнен О. (ноябрь 1994 г.). «Взаимодействие бета- и гамма-цепей IL-2R с Jak1 и Jak3: последствия для XSCID и XCID» . Наука . 266 (5187): 1042–5. DOI : 10.1126 / science.7973658 . PMID  7973658 .
  • Миядзаки Т., Кавахара А., Фуджи Х., Накагава Ю., Минами Ю., Лю З. Дж., Оиси И., Сильвеннойнен О., Виттхун Б. А., Ихле Дж. Н. (ноябрь 1994 г.). «Функциональная активация Jak1 и Jak3 путем селективной ассоциации с субъединицами рецептора IL-2». Наука . 266 (5187): 1045–7. DOI : 10.1126 / science.7973659 . PMID  7973659 .
  • Джонстон Дж. А., Кавамура М., Киркен Р. А., Чен Ю. К., Блейк Т. Б., Шибуя К., Ортальдо Дж. Р., Маквикар Д. В., О'Ши Дж. Дж. (Июль 1994 г.). «Фосфорилирование и активация киназы Jak-3 Janus в ответ на интерлейкин-2» . Природа . 370 (6485): 151–3. DOI : 10.1038 / 370151a0 . PMID  8022485 . S2CID  4363750 .
  • Виттхун Б.А., Сильвеннойнен О., Миура О., Лай К.С., Цвик С., Лю Э. Т., Иле Дж. Н. (июль 1994 г.). «Участие киназы Jak-3 Janus в передаче сигналов интерлейкинами 2 и 4 в лимфоидных и миелоидных клетках». Природа . 370 (6485): 153–7. DOI : 10.1038 / 370153a0 . PMID  8022486 . S2CID  11711979 .
  • Кавамура М., Маквикар Д. В., Джонстон Дж. А., Блейк Т. Б., Чен YQ, Лал Б. К., Ллойд А. Р., Кельвин Д. Д., Стейплз Дж. Э., Ортальдо Дж. Р. (июль 1994 г.). «Молекулярное клонирование L-JAK, протеин-тирозинкиназы семейства Янус, экспрессируемой в естественных клетках-киллерах и активированных лейкоцитах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (14): 6374–8. DOI : 10.1073 / pnas.91.14.6374 . PMC  44204 . PMID  8022790 .
  • Вербски Дж. В., Бах Е. А., Фанг Ю. Ф., Ян Л., Рэндольф Д. А., Филдс Л. Е. (июнь 1996 г.). «Экспрессия киназы Janus 3 в человеческих эндотелиальных и других нелимфоидных и немиелоидных клетках» . Журнал биологической химии . 271 (24): 13976–80. DOI : 10.1074 / jbc.271.24.13976 . PMID  8662778 .
  • Фусаки Н., Ивамацу А., Ивашима М., Фудзисава Д. И. (март 1997 г.). «Взаимодействие между Sam68 и тирозинкиназами семейства Src, Fyn и Lck, в передаче сигналов Т-клеточного рецептора» . Журнал биологической химии . 272 (10): 6214–9. DOI : 10.1074 / jbc.272.10.6214 . PMID  9045636 .
  • Fujitani Y, Hibi M, Fukada T., Takahashi-Tezuka M, Yoshida H, Yamaguchi T., Sugiyama K, Yamanaka Y, Nakajima K, Hirano T. (февраль 1997 г.). «Альтернативный путь активации STAT, который опосредуется прямым взаимодействием между JAK и STAT» . Онкоген . 14 (7): 751–61. DOI : 10.1038 / sj.onc.1200907 . PMID  9047382 .
  • Safford MG, Levenstein M, Tsifrina E, Amin S, Hawkins AL, Griffin CA, Civin CI, Small D (май 1997 г.). «JAK3: экспрессия и отображение на хромосоме 19p12-13.1». Экспериментальная гематология . 25 (5): 374–86. PMID  9168059 .
  • Шарф Н., Дади Х. К., О'Ши Дж. Дж., Ройфман К. М. (июнь 1997 г.). «Активация Jak3 в клетках-предшественниках лимфоцитов человека» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 108 (3): 552–6. DOI : 10.1046 / j.1365-2249.1997.4001304.x . PMC  1904698 . PMID  9182906 .
  • Candotti F, Oakes SA, Johnston JA, Giliani S, Schumacher RF, Mella P, Fiorini M, Ugazio AG, Badolato R, Notarangelo LD, Bozzi F, Macchi P, Strina D, Vezzoni P, Blaese RM, O'Shea JJ, Вилла А (ноябрь 1997 г.). «Структурно-функциональные основы тяжелого комбинированного иммунодефицита с дефицитом JAK3» . Кровь . 90 (10): 3996–4003. DOI : 10.1182 / blood.V90.10.3996 . PMID  9354668 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Janus + Kinase + 3 в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P52333 (тирозин-протеинкиназа JAK3) в PDBe-KB .