Джудит Кампизи - американский биохимик и клеточный биолог. Она является профессором биогеронтологии в Институте исследований старения Бака . Она также является членом Консультативного совета SENS Research Foundation и советником Lifeboat Foundation . Вместе с Михаилом Благосклонным и Дэвидом Синклером она является соредактором журнала Aging Journal , а также основателем фармацевтической компании Unity Biotechnology . Она внесена в список « Кто есть кто в геронтологии» . Она широко известна своими исследованиями о том, как стареющие клетки влияют на старение и рак, в частностиСекреторный фенотип, связанный со старением (SASP). [1]
Джудит Кампизи | |
---|---|
Национальность | Американец |
Альма-матер | Университет Стоуни-Брук |
Известен | Клеточное старение |
Награды | Долговечность Приз от Ipsen фонда Олав Foundation Thon премии |
Научная карьера | |
Поля | Биогеронтология |
Учреждения | Институт Бака, Фонд исследований SENS, Фонд спасательных шлюпок. |
Карьера
Кампизи получила степень бакалавра химии в 1974 году и докторскую степень. В 1979 году она получила степень бакалавра биохимии в Государственном университете Нью-Йорка в Стоуни-Брук и закончила докторантуру в Гарвардской медицинской школе в 1982 году. [2] Сначала она поступила в Медицинскую школу Бостонского университета , а затем перешла в Национальную лабораторию Лоуренса Беркли в качестве старшего Ученый в 1991 году. [2] Затем она перешла в Институт Бака в 2002 году.
Исследовать
Большая часть работы Кампизи сосредоточена на сложной взаимосвязи между клеточным старением , старением и раком. Ее исследования приводят к новым открытиям в области противораковых генов, механизмов восстановления ДНК, молекулярных путей, которые защищают клетки от стресса, и роли стволовых клеток в старении и возрастных заболеваниях.
Клеточное старение впервые было официально обнаружено в 1965 году Леонардом Хейфликом , который продемонстрировал, что определенные клетки имеют ограниченную способность к размножению in vitro. [3] После нескольких репликаций некоторые клетки могут потерять способность к делению, но при этом остаются функционально жизнеспособными. Эти явления стали известны как клеточное старение, и их можно было рассматривать как полезные и вредные для организма; это может быть полезно в том смысле, что старение может действовать как мощный механизм подавления опухоли, но вредно в том смысле, что оно может привести к накоплению неделящихся клеток в здоровых тканях, что может привести к нарушению регенеративной способности и функции. Кампизи и другие предполагают, что клеточное старение напрямую способствует старению, но доказательства остаются в основном косвенными. [1]
Реакция старения может быть вызвана множеством факторов. Теломер-зависимое старение вызвано укорочением теломер из-за проблемы репликации конца репликации ДНК. Дисфункциональные теломеры запускают классический ответ на повреждение ДНК и являются основным фактором, объясняющим, почему многие клетки не могут бесконечно реплицироваться без присутствия теломеразы . Старение, инициированное повреждением ДНК, вызвано серьезным повреждением ДНК (обычно двухцепочечными разрывами), которые запускают пути, препятствующие делению клетки. Как и ожидалось, старение, зависимое от теломер и вызванное повреждением ДНК, включает сходные пути. [4] Старение также может быть вызвано наличием онкогенов или внеклеточным стрессом, но эти механизмы не так хорошо изучены.
Двумя основными путями, которые контролируют реакцию старения в большинстве клеток, являются пути супрессоров опухолей p53 и p16-pRB. В качестве регулятора транскрипции белок p53 активирует фактор транскрипции p21, что приводит к транскрипции белков, что приводит к клеточному старению. Исследования показали, что этот путь в первую очередь активируется стимулами, которые вызывают реакцию на повреждение ДНК, и, следовательно, является обычным путем для теломер-зависимого старения, а также старения, инициированного повреждением ДНК. [5]
Как ингибитор циклин-зависимой киназы (CDKI), p16 действует путем подавления молекул, которые поддерживают pRB в активной, гипофосфорилированной форме. Это, в свою очередь, не позволяет E2F транскрибировать гены, необходимые для клеточной пролиферации. Путь p16-pRB может быть активирован ответом на повреждение ДНК, но в таких случаях обычно является вторичным по отношению к ответу p53. [6] Вместо этого было показано, что путь p16-pRB в первую очередь активен в других путях, вызывающих старение, особенно в эпителиальных клетках . [7] Оба пути могут приводить к временной или постоянной остановке клеточного цикла, но точные механизмы, в которых эти процессы различаются, до сих пор неизвестны.
Гораздо меньше известно о взаимосвязи между клеточным старением и старением. Однако было показано, что количество стареющих клеток увеличивается во многих тканях с возрастом, и стареющие клетки обнаруживаются в месте нескольких возрастных патологий, таких как остеоартрит и остеопороз . [8] Кроме того, было показано, что экспрессия p16 увеличивается с возрастом в мозге, костном мозге и поджелудочной железе мышей. [1] Стареющие клетки также демонстрируют измененные паттерны экспрессии генов. В частности, клетки проявляют повышающую регуляцию генов, которые кодируют белки, разрушающие внеклеточный матрикс (такие как металлопротеазы ), воспалительные цитокины и факторы роста . Эти секреторные факторы, в дополнение к другим, составляют так называемый секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), и, как было показано Кампизи и другими, нарушают функцию окружающих клеток. [9] Повреждение внеклеточного матрикса этими факторами является возможным механизмом того, как накопление стареющих клеток в тканях приводит к старению у млекопитающих. Недавнее исследование Кампизи и других показывает, что направленный апоптоз стареющих клеток в тканях с возрастными нарушениями может улучшить функцию тканей и гомеостаз , подтверждая ее теории о взаимосвязи между старением и старением. [10]
Другое исследование, проведенное Кампизи, показало, что факторы, секретируемые стареющими клетками, также могут стимулировать рост и ангиогенную активность соседних клеток. Как ни странно, эти секретируемые факторы могут способствовать развитию рака в окружающих предраковых клетках. [11] Эти данные подтверждают идею о том, что реакция старения антагонистически плейотропна , или что реакция может быть одновременно полезной и вредной для приспособленности организма. Хотя реакция старения может быть эффективной для защиты организмов от рака в молодом возрасте, она также может вызывать возрастное снижение функции тканей, типичное для многих дегенеративных заболеваний у млекопитающих. Если бы реакция старения позволяла организму с большей вероятностью достичь репродуктивного возраста, а также была бы вредной для организма в более позднем возрасте, было бы небольшое давление отбора для устранения вредного воздействия признака. Эта важная концепция может объяснить развитие старения у млекопитающих с эволюционной точки зрения.
Одна из целей исследований Кампизи - лучше сбалансировать положительные эффекты клеточного старения, а именно мощную защиту от рака, которую обеспечивает ответ, против пагубных последствий реакции, таких как старение и, как следствие, ухудшение функции тканей. [12] Это неизбежно даст представление о диагностике и лечении некоторых возрастных патологий у людей.
Награды
- Член Американской ассоциации развития науки
- Премия за долголетие от фонда Ipsen Foundation
- Премия Фонда Олафа Тона [13]
- Член Национальной академии наук , 2018 г.
Рекомендации
- ^ а б в Кампизи, Дж; Fagagna, F (сентябрь 2007 г.). «Клеточное старение: когда с хорошими клетками случаются плохие вещи». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 8 (9): 729–40. DOI : 10.1038 / nrm2233 . PMID 17667954 .
- ^ а б "Резюме Джудит Кампизи" . CEDA Berkeley . Дата обращения 11 мая 2015 .
- ^ Хейфлик, Л. Ограниченное время жизни штаммов диплоидных клеток человека in vitro . Exp. Cell Res. 37, 614–636 (1965).
- ^ Herbig, U., Jobling, WA, Chen, BP, Chen, DJ & Sedivy, J. Укорочение теломер запускает старение человеческих клеток посредством пути, включающего ATM, p53 и p21 (CIP1), но не p16 (INK4a) . Мол. Cell 14, 501–513 (2004).
- ^ DiLeonardo, А., Линк, ИП, Clarkin, К., и Wahl, М. (1994). Повреждение ДНК запускает длительную p53-зависимую остановку G1 и долгосрочную индукцию Cip1 в нормальных фибробластах человека . Genes Dev. 8, 2540–2551.
- ^ Jacobs, JJ & de Lange, T. Важная роль p16 (INK4a) в p53-независимом теломер-управляемом старении . Curr. Биол. 14, 2302–2308 (2004).
- ^ Виджаячандра, К., Ли, Дж. И Глик, А. Б. Smad3 регулирует старение и злокачественную конверсию в модели многоступенчатого канцерогенеза кожи у мышей . Cancer Res. 63, 3447–3452 (2003).
- ^ Chang, E. & Harley, CB Длина теломер и репликативное старение в тканях сосудов человека . Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 11190–11194 (1995).
- ^ Коппе, Жан-Филипп и др. « Секреторные фенотипы, связанные со старением, выявляют неавтономные для клеток функции онкогенного РАС и опухолевого супрессора p53 ». PLoS biology 6.12 (2008): e301.
- ^ Баар, Марджолейн П. и др. « Targeted апоптоз стареющих клеток восстанавливает ткани гомеостаза в ответ на хемотоксичность и старения. » Ячейка 169,1 (2017): 132-147.
- ^ Krtolica, Ана и др. « Стареющие фибробласты способствуют росту эпителиальных клеток и онкогенеза: связь между раком и старением. » Труды Национальной академии наук 98.21 (2001): 12072-12077.
- ^ Rodier, Фрэнсис, и Джудит Campisi. « Четыре лица клеточного старения » . Журнал клеточной биологии (2011): jcb-201009094.
- ^ Джудит Campisi получает первый Олав Thon премию Фонда
Внешние ссылки
- Интервью SENS Research Foundation с Джудит Кампизи
- Лаборатория Кампизи в Институте Бака