Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Каталитическая субъединица теломеразы Tribolium castaneum , TERT, связана с предполагаемой матрицей РНК и теломерной ДНК (PDB 3KYL )
Концептуальная диаграмма, показывающая белковый компонент теломеразы (TERT) серым цветом и компонент РНК (TR) желтым цветом.

Теломераза , также называемая терминальной трансферазой , [1] представляет собой рибонуклеопротеин, который добавляет зависящую от вида последовательность повторов теломер к 3'- концу теломер . Теломера - это область повторяющихся последовательностей на каждом конце хромосом большинства эукариот . Теломеры защищают конец хромосомы от повреждения ДНК или от слияния с соседними хромосомами. У плодовой мухи Drosophila melanogaster отсутствует теломераза, но вместо этого для поддержания теломер используются ретротранспозоны . [2]

Теломераза - это фермент обратной транскриптазы, который несет свою собственную молекулу РНК (например, с последовательностью 3'- C CC A A U CCC-5 'у Trypanosoma brucei ) [3], которая используется в качестве матрицы при удлинении теломер. Теломераза активна в гаметах и большинстве раковых клеток, но обычно отсутствует или находится на очень низком уровне в большинстве соматических клеток .

История [ править ]

Существование компенсаторного механизма укорочения теломер было впервые обнаружено советским биологом Алексеем Оловниковым в 1973 году [4], который также предложил теломерную гипотезу старения и связь теломер с раком.

Теломераза в инфузории Tetrahymena была открыта Кэрол В. Грейдер и Элизабет Блэкберн в 1984 году. [5] Вместе с Джеком В. Шостаком , Грейдер и Блэкберн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 года за свое открытие. [6]

Роль теломер и теломеразы в старении клеток и раке была установлена ​​учеными биотехнологической компании Geron с клонированием РНК и каталитических компонентов теломеразы человека [7] и разработкой анализа активности теломеразы на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). называется тестом TRAP, который исследует активность теломеразы при различных типах рака. [8]

В отрицательном пятне электронной микроскопии (ЭМ) структура человек и Tetrahymena теломераз были охарактеризована в 2013 г. [9] [10] Два года спустя, первый крио-электронная микроскопия ( крио-ЭМ ) структура теломераза Голоэнзит ( Tetrahymena была определена). [11] В 2018 году структура теломеразы человека была определена с помощью крио-ЭМ учеными Калифорнийского университета в Беркли. [12]

Структура теломеразы человека [ править ]

Молекулярный состав комплекса теломеразы человека был определен Скоттом Коэном и его командой в Детском медицинском исследовательском институте (Сидней, Австралия) и состоит из двух молекул, каждая из которых состоит из обратной транскриптазы теломеразы человека (TERT), теломеразной РНК (TR или TERC) и дискерин ( DKC1 ). [13] Гены субъединиц теломеразы, которые включают TERT, [14] TERC, [15] DKC1 [16] и TEP1, [17] , расположены на разных хромосомах. Ген TERT человека (hTERT) транслируется в белок из 1132 аминокислот . [18] TERT полипептид , складывает с (и) несет TERC, а некодирующие РНК (451 нуклеотидов в длину). TERT имеет структуру «рукавицы», которая позволяет ему оборачиваться вокруг хромосомы и добавлять однонитевые теломерные повторы.

TERT - это обратная транскриптаза , представляющая собой класс ферментов, создающих одноцепочечную ДНК с использованием одноцепочечной РНК в качестве матрицы.

Изображение, показывающее, как теломераза постепенно удлиняет концы теломер.

Белок состоит из четырех консервативных доменов (РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец), организованных в конфигурацию кольца «правая рука», которая имеет общие черты с ретровирусными обратными транскриптазами, вирусными РНК-репликазами и ДНК бактериофага B-семейства. полимеразы. [19] [20]

Белки TERT многих эукариот секвенированы. [21]

Механизм [ править ]

Используя TERC, TERT может добавить повторяющуюся последовательность из шести нуклеотидов, 5'- T TA G GG (у позвоночных последовательность отличается у других организмов) к 3'-цепи хромосом. Эти повторы TTAGGG (с их различными партнерами по связыванию белков) называются теломерами. Матричной областью TERC является 3'-CAAUCCCAAUC-5 '. [22]

Теломераза может связывать первые несколько нуклеотидов матрицы с последней последовательностью теломер на хромосоме, добавлять новую последовательность теломерного повтора (5'-GGTTAG-3 '), отпустить, перестроить новый 3'-конец теломеры на матрицу и повторите процесс. Теломераза меняет укорочение теломер .

Клинические последствия [ править ]

Старение [ править ]

Теломераза восстанавливает короткие фрагменты ДНК, известные как теломеры , которые в противном случае укорачиваются, когда клетка делится посредством митоза .

В нормальных условиях, где теломераза отсутствует, если клетка делится рекурсивно, в какой - то момент потомство достигают своего предела Хейфлика , [23] , который , как полагают, от 50 до 70 делений клеток. На пределе клетки стареют, и деление клеток прекращается. [24] Теломераза позволяет каждому потомству заменять потерянный бит ДНК, позволяя линии клеток делиться, никогда не достигая предела. Такой же неограниченный рост является признаком ракового роста . [25]

Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу, что позволяет им многократно делиться и формировать особь. У взрослых, теломераза сильно выражено только в клетках , которые необходимо регулярно разделить, особенно в мужских семенных клеток [ править ] , но и в эпидермальных клетках , [26] в активированной Т - клетки [27] и В - клетки [28] лимфоциты , а так же, как в некоторых взрослых стволовых клетках , но в подавляющем большинстве случаев соматические клетки не экспрессируют теломеразу. [29]

Сравнительное биологическое исследование теломер млекопитающих показало, что длина теломер некоторых видов млекопитающих коррелирует скорее обратно, чем напрямую, с продолжительностью жизни, и пришли к выводу, что вклад длины теломер в продолжительность жизни не определен. [30] Укорочение теломер не происходит с возрастом в некоторых постмитотических тканях, таких как мозг крысы. [31] У людей длина теломер скелетных мышц остается стабильной с 23 до 74 лет. [32] В скелетных мышцах павиана, которые состоят из полностью дифференцированных постмитотических клеток, менее 3% миоядер содержат поврежденные теломеры, и этот процент не увеличивается с возрастом. [33]Таким образом, укорочение теломер, по-видимому, не является основным фактором старения дифференцированных клеток головного мозга или скелетных мышц. В печени человека холангиоциты и гепатоциты не показывают возрастного укорочения теломер. [34] Другое исследование нашло мало доказательств того, что у людей длина теломер является важным биомаркером нормального старения в отношении важных когнитивных и физических способностей. [35]

Некоторые эксперименты подняли вопросы о том, можно ли использовать теломеразу в качестве терапии против старения, а именно о том, что мыши с повышенным уровнем теломеразы имеют более высокую заболеваемость раком и, следовательно, не живут дольше. [36] С другой стороны, одно исследование показало, что активация теломеразы у устойчивых к раку мышей путем сверхэкспрессии ее каталитической субъединицы увеличивает продолжительность жизни. [37]

Исследование, посвященное евреям-ашкенази, показало, что люди-долгожители унаследовали гиперактивную версию теломеразы. [38]

Преждевременное старение [ править ]

Синдромы преждевременного старения, включая синдром Вернера , прогерию , телеангиэктазию атаксии, расстройство, подобное атаксии-телеангиэктазии, синдром Блума , анемию Фанкони и синдром разрыва Неймегена , связаны с короткими теломерами. [39] Однако все гены, которые мутировали при этих заболеваниях, играют роль в восстановлении повреждений ДНК, и повышенное повреждение ДНК само по себе может быть фактором преждевременного старения (см. Теорию старения повреждений ДНК ). Дополнительная роль в поддержании длины теломер - активная область исследований.

Рак [ править ]

In vitro, когда клетки приближаются к пределу Хейфлика , время старения может быть увеличено за счет инактивации белков- супрессоров опухоли - p53 и белка ретинобластомы (pRb). [ необходима цитата ] Клетки , которые были так изменены, в конечном итоге претерпевают событие, называемое «кризисом», когда большинство клеток в культуре умирают. Иногда клетка не перестает делиться, когда достигает кризиса. В типичной ситуации теломеры укорачиваются [40] и хромосомная целостность снижается с каждым последующим делением клетки. Открытые концы хромосом интерпретируются как двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК; такие повреждения обычно ремонтируютсяпутем повторного соединения (смещения) сломанных концов вместе. Когда клетка делает это из-за укорочения теломер, концы разных хромосом могут быть прикреплены друг к другу. Это решает проблему отсутствия теломер, но во время анафазы деления клетки слитые хромосомы случайным образом разрываются, вызывая множество мутаций и хромосомных аномалий. По мере продолжения этого процесса геном клетки становится нестабильным. В конце концов, либо хромосомам клетки наносится фатальный ущерб (убивая их посредством апоптоза ), либо возникает дополнительная мутация, активирующая теломеразу. [ необходима цитата ]

С активацией теломеразы некоторые типы клеток и их потомки становятся бессмертными (обходят предел Хейфлика ), что позволяет избежать гибели клеток, пока выполняются условия для их дупликации. Многие раковые клетки считаются «бессмертными», потому что активность теломеразы позволяет им жить намного дольше, чем любой другой соматической клетке, что в сочетании с неконтролируемой пролиферацией клеток [41] является причиной того, что они могут образовывать опухоли . Хорошим примером бессмертных раковых клеток являются клетки HeLa , которые с 1951 года используются в лабораториях в качестве модельной клеточной линии .

Хотя этот метод моделирования рака человека в клеточной культуре эффективен и уже много лет используется учеными, он также очень неточен. Точные изменения, которые допускают образование онкогенных клонов в вышеописанном эксперименте, не ясны. Ученые решили этот вопрос путем последовательного введения множественных мутаций, присутствующих в различных раковых опухолях человека. Это привело к идентификации комбинаций мутаций, которые образуют опухолегенные клетки в различных типах клеток. Хотя комбинация зависит от типа клеток, во всех случаях требуются следующие изменения: активация TERT, потеря функции пути p53, потеря функции пути pRb, активация протоонкогенов Ras или myc. И аберрация PP2A белка фосфатазы . [ необходима цитата ] То есть клетка имеет активированную теломеразу, что исключает процесс гибели из-за нестабильности или потери хромосомы, отсутствия путей индукции апоптоза и продолжающейся активации митоза .

Эта модель рака в культуре клеток точно описывает роль теломеразы в реальных опухолях человека. Активация теломеразы наблюдалась примерно в 90% всех опухолей человека [42], предполагая, что бессмертие, обеспечиваемое теломеразой, играет ключевую роль в развитии рака. Из опухолей без активации TERT [43] в большинстве используется отдельный путь для поддержания длины теломер, называемый альтернативным удлинением теломер (ALT). [44] Точный механизм поддержания теломер в пути ALT неясен, но, вероятно, включает множественные события рекомбинации на теломерах.

Элизабет Блэкберн и др. , определили активацию 70 генов, известных или подозреваемых в росте и распространении рака по организму, а также активацию гликолиза , которая позволяет раковым клеткам быстро использовать сахар для облегчения их запрограммированной скорости роста (примерно скорости роста плода). [45]

Подходы к контролю над теломеразой и теломерами для лечения рака включают генную терапию , иммунотерапию , низкомолекулярные ингибиторы и ингибиторы сигнальных путей. [46]

Наркотики [ править ]

Способность поддерживать функциональные теломеры может быть одним из механизмов, позволяющих раковым клеткам расти in vitro в течение десятилетий. [47] Активность теломеразы необходима для сохранения многих типов рака и неактивна в соматических клетках , создавая возможность того, что ингибирование теломеразы может избирательно подавлять рост раковых клеток с минимальными побочными эффектами. [48] Если лекарство может ингибировать теломеразу в раковых клетках, теломеры последующих поколений будут постепенно укорачиваться, ограничивая рост опухоли. [49]

Теломераза - хороший биомаркер для обнаружения рака, потому что большинство раковых клеток человека экспрессируют ее в больших количествах. Активность теломеразы можно определить по ее каталитическому белковому домену ( hTERT ). Это [ проясните ] - шаг, ограничивающий скорость теломеразной активности. Это связано со многими типами рака. Различные раковые клетки и фибробласты, трансформированные кДНК hTERTобладают высокой теломеразной активностью, а соматические клетки - нет. Клетки с положительным результатом на hTERT имеют положительные ядерные сигналы. Ткань эпителиальных стволовых клеток и ее ранние дочерние клетки являются единственными доброкачественными клетками, в которых может быть обнаружен hTERT. Поскольку экспрессия hTERT зависит только от количества опухолевых клеток в образце, количество hTERT указывает на тяжесть рака. [50]

Экспрессию hTERT также можно использовать для отличия доброкачественных опухолей от злокачественных опухолей . Злокачественные опухоли имеют более высокую экспрессию hTERT, чем доброкачественные опухоли. Полимеразная цепная реакция обратной транскрипции (ОТ-ПЦР) в реальном времени, количественно определяющая экспрессию hTERT в различных образцах опухолей, подтвердила это варьирующееся выражение. [51]

Рисунок 4: A) Опухолевые клетки, экспрессирующие hTERT, будут активно деградировать часть белка и процесс его представления. Затем главный комплекс гистосовместимости 1 (MHC1) может представлять эпитот hTERT. CD8-Т-клетки, которые имеют антитела против hTERT, затем будут связываться с представленным эпитотом. Б) В результате антигенного связывания Т-клетки высвобождают цитотоксины, которые могут абсорбироваться пораженной клеткой. C) Эти цитотоксины индуцируют множественные протеазы и приводят к апоптозу (или гибели клеток).

Недостаток теломеразы не влияет на рост клеток до тех пор, пока теломеры не станут достаточно короткими, чтобы заставить клетки «умереть или подвергнуться остановке роста». Однако одного лишь ингибирования теломеразы недостаточно для разрушения больших опухолей. Его необходимо сочетать с хирургией, лучевой , химиотерапией или иммунотерапией. [50]

Клетки могут уменьшать длину своих теломер всего на 50-252 пары оснований за деление клетки, что может привести к длительной лаг-фазе . [52] [53]

Иммунотерапия [ править ]

Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, например, меланому. Это лечение включает в себя манипулирование иммунной системой человека с целью уничтожения раковых клеток. У человека есть два основных антигена, идентифицирующих лимфоциты : CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и CD4 + хелперные Т-лимфоциты, которые могут разрушать клетки. Рецепторы антигена на CTL могут связываться с цепью из 9-10 аминокислот, которая представлена основным комплексом гистосовместимости.(MHC), как на рисунке 4. HTERT является потенциальным антигеном-мишенью. Иммунотаргетирование должно приводить к относительно небольшому количеству побочных эффектов, поскольку экспрессия hTERT связана только с теломеразой и не является существенной почти для всех соматических клеток. [54] GV1001 использует этот путь. [46] Экспериментальные лекарственные препараты и вакцины, нацеленные на активную теломеразу, были протестированы на моделях мышей, и клинические испытания уже начались. Одно лекарство, иметелстат , проходит клинические испытания как средство воздействия на теломеразу в раковых клетках. [55]Большинство вредных, связанных с раком эффектов теломеразы зависят от интактной матрицы РНК. Раковые стволовые клетки, которые используют альтернативный метод поддержания теломер, все равно погибают, когда матрица РНК теломеразы блокируется или повреждается.

Теломеразные вакцины [ править ]

Были разработаны две теломеразные вакцины: GRNVAC1 и GV1001 . GRNVAC1 изолирует дендритные клетки и РНК, кодирующую белок теломеразы, и возвращает их пациенту, чтобы создать цитотоксические Т-клетки, которые убивают теломеразно-активные клетки. GV1001 представляет собой пептид из активного центра hTERT и распознается иммунной системой, которая реагирует, убивая теломеразно-активные клетки. [46]

Целевой апоптоз [ править ]

Рисунок 5: A) Теломеразная РНК человека (hTR) присутствует в клетке и может быть мишенью. Б) 2-5 олигонуклеотидов против hTR - это специализированный антисмысловой олигонуклеотид, который может связываться с теломеразной РНК. C) После связывания 2-5 олигонуклеотид против hTR рекрутирует РНКазу L в последовательность. После привлечения РНКаза L создает единичное расщепление в РНК (D) и вызывает диссоциацию последовательности РНК.

Другой независимый подход заключается в использовании олигоаденилированных антисмысловых олигонуклеотидов и рибозимов против теломеразы для нацеливания на теломеразную РНК, уменьшения диссоциации и апоптоза (рис. 5). Быстрая индукция апоптоза за счет антисмыслового связывания может быть хорошей альтернативой более медленному укорачиванию теломер. [52]

Малая интерферирующая РНК (миРНК) [ править ]

миРНК представляют собой небольшие молекулы РНК, которые вызывают специфичную для последовательности деградацию других РНК. Лечение миРНК может функционировать аналогично традиционной генной терапии , разрушая продукты мРНК определенных генов и, следовательно, предотвращая экспрессию этих генов. Исследование 2012 года показало, что нацеливание на TERC с помощью миРНК снижает активность теломеразы более чем на 50% и приводит к снижению жизнеспособности бессмертных раковых клеток. [56] Лечение как миРНК, так и облучением вызывало большее уменьшение размера опухоли у мышей, чем лечение только радиацией, предполагая, что нацеливание на теломеразу может быть способом повышения эффективности радиации при лечении радиационно-устойчивых опухолей.

Сердечные заболевания, диабет и качество жизни [ править ]

Блэкберн также обнаружил, что матери, ухаживающие за очень больными детьми, имеют более короткие теломеры, когда они сообщают, что их эмоциональный стресс максимален и что теломераза активна в месте закупорки ткани коронарной артерии, что, возможно, ускоряет сердечные приступы.

В 2009 году было показано, что уровень активности теломеразы значительно увеличился после психологического стресса. В выборке пациентов активность теломеразы в мононуклеарных клетках периферической крови увеличивалась на 18% через час после окончания стресса. [57]

Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что после трехмесячного ретрита по медитации у участников была «значительно большая» активность теломеразы, чем в контрольной группе. [58]

Дефицит теломеразы был связан с сахарным диабетом и нарушением секреции инсулина у мышей из-за потери инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы. [59]

Редкие болезни человека [ править ]

Мутации в TERT были причастны к предрасположенности пациентов к апластической анемии , заболеванию, при котором костный мозг не может производить клетки крови, в 2005 г. [60]

Синдром кридюшата (CdCS) - сложное заболевание, включающее потерю дистальной части короткого плеча хромосомы 5. TERT находится в удаленной области, и потеря одной копии TERT была предложена как причина или способствующий фактор. этой болезни. [61]

Врожденный дискератоз ( ВС ) - это заболевание костного мозга, которое может быть вызвано некоторыми мутациями в субъединицах теломеразы. [62] В случаях DC около 35% случаев являются X-сцепленными - рецессивными по локусу DKC1 [63] и 5% случаев являются аутосомно- доминантными по локусам TERT [64] и TERC [65] .

У пациентов с ДК наблюдается тяжелая недостаточность костного мозга, проявляющаяся аномальной пигментацией кожи , лейкоплакией (белое утолщение слизистой оболочки полости рта) и дистрофией ногтей , а также множеством других симптомов. Люди с мутациями TERC или DKC1 имеют более короткие теломеры и дефектную теломеразную активность in vitro по сравнению с другими людьми того же возраста. [66]

В одной семье аутосомно-доминантный DC был связан с гетерозиготной мутацией TERT. [67] Эти пациенты также демонстрировали повышенную скорость укорочения теломер и генетическое ожидание (т.е. фенотип DC ухудшался с каждым поколением).

См. Также [ править ]

  • Ремонт ДНК
  • Иметелстат
  • ТА-65
  • Теломер

Ссылки [ править ]

  1. ^ Что такое теломеры и теломераза?
  2. ^ Пардью ML, DeBaryshe PG (2011). «Ретротранспозоны, поддерживающие концы хромосом» . PNAS . 108 (51): 20317–24. DOI : 10.1073 / pnas.1100278108 . PMC  3251079 . PMID  21821789 .
  3. ^ Кано М.И., Dungan JM, Agabian N, Blackburn EH (март 1999). «Теломераза в кинетопластидных паразитарных простейших» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3616–21. Bibcode : 1999PNAS ... 96.3616C . DOI : 10.1073 / pnas.96.7.3616 . PMC 22343 . PMID 10097086 .  
  4. ^ Оловники AM (сентябрь 1973). «Теория маржинотомии. Неполное копирование границы матрицы в ферментативном синтезе полинуклеотидов и биологическое значение явления». Журнал теоретической биологии . 41 (1): 181–90. DOI : 10.1016 / 0022-5193 (73) 90198-7 . PMID 4754905 . 
  5. ^ Greider CW, Blackburn EH (декабрь 1985). «Идентификация специфической активности концевой трансферазы теломер в экстрактах Tetrahymena» . Cell . 43 (2 Пет 1): 405–13. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90170-9 . PMID 3907856 . 
  6. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009" . Нобелевский фонд. 2009-10-05 . Проверено 23 октября 2010 .
  7. ↑ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J (сентябрь 1995 г.). «РНК-компонент теломеразы человека». Наука . 269 (5228): 1236–41. Bibcode : 1995Sci ... 269.1236F . DOI : 10.1126 / science.7544491 . PMID 7544491 . 
  8. ^ Ким NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Райт WE, Weinrich SL, Shay JW (декабрь 1994). «Специфическая ассоциация активности теломеразы человека с бессмертными клетками и раком». Наука . 266 (5193): 2011–5. Bibcode : 1994Sci ... 266.2011K . DOI : 10.1126 / science.7605428 . PMID 7605428 . 
  9. ^ Sauerwald А, Sandin S, Cristofari G, Scheres SH, Лингнер J, Родос D (апрель 2013 г. ). «Структура активной димерной теломеразы человека» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (4): 454–60. DOI : 10.1038 / nsmb.2530 . PMC 3785136 . PMID 23474713 .  
  10. ↑ Jiang J, Miracco EJ, Hong K, Eckert B, Chan H, Cash DD, Min B, Zhou ZH, Collins K, Feigon J (апрель 2013 г.). «Архитектура холофермента теломеразы Tetrahymena» . Природа . 496 (7444): 187–92. Bibcode : 2013Natur.496..187J . DOI : 10,1038 / природа12062 . PMC 3817743 . PMID 23552895 .  
  11. ↑ Jiang J, Chan H, Cash DD, Miracco EJ, Ogorzalek Loo RR, Upton HE, Cascio D, O'Brien Johnson R, Collins K, Loo JA, Zhou ZH, Feigon J (октябрь 2015 г.). «Структура теломеразы Tetrahymena показывает ранее неизвестные субъединицы, функции и взаимодействия» . Наука . 350 (6260): aab4070. DOI : 10.1126 / science.aab4070 . PMC 4687456 . PMID 26472759 .  
  12. ↑ Nguyen TH, Tam J, Wu RA, Greber BJ, Toso D, Nogales E, Collins K (май 2018). «Крио-ЭМ структура связанного с субстратом холофермента теломеразы человека» . Природа . 557 (7704): 190–195. Bibcode : 2018Natur.557..190N . DOI : 10.1038 / s41586-018-0062-х . PMC 6223129 . PMID 29695869 .  
  13. ^ Коэн S, Грэхэе М, Lovrecz G, Н Баша, Робинсон Р, Reddel R (2007). «Белковый состав каталитически активной теломеразы человека из бессмертных клеток». Наука . 315 (5820): 1850–3. Bibcode : 2007Sci ... 315.1850C . DOI : 10.1126 / science.1138596 . PMID 17395830 . 
  14. ^ "База данных HGNC имен генов человека - Комитет по номенклатуре генов HUGO" . genenames.org .
  15. ^ HGNC - TERC
  16. ^ HGNC - DKC1
  17. ^ HGNC - TEP1
  18. ^ NCBI - изоформа обратной транскриптазы теломеразы 1
  19. ^ Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E. Структура каталитической субъединицы TERT теломеразы Tribolium castaneum. Природа. 2 октября 2008 г .; 455 (7213): 633-7
  20. ^ Mitchell M, Gillis A, Futahashi M, Fujiwara H, Skordalakes E. Структурная основа связывания каталитической субъединицы TERT теломеразы с матрицей РНК и теломерной ДНК. Nat Struct Mol Biol. 2010 Апрель; 17 (4): 513-8
  21. ^ NCBI - обратная транскриптаза теломеразы
  22. ^ Gavory G, M Фэрроу, Balasubramanian S (октябрь 2002). «Требование минимальной длины выравнивающего домена теломеразной РНК человека для поддержания каталитической активности in vitro» . Nucleic Acids Res . 30 (20): 4470–80. DOI : 10.1093 / NAR / gkf575 . PMC 137139 . PMID 12384594 .  
  23. ^ Хейфлик л, Мурхэд П. С. (1961). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Exp Cell Res . 25 (3): 585–621. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (61) 90192-6 . PMID 13905658 . 
  24. Перейти ↑ Siegel, L (2013). Теломеры - ключ к старению и раку? Архивировано 1 декабря 2013 года в Wayback Machine Университета Юты. Проверено 30 сентября 2013 г.
  25. ^ Hanahan D, Weinberg RA (март 2011). «Признаки рака: следующее поколение» . Cell . 144 (5): 646–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.02.013 . PMID 21376230 . 
  26. ^ Härle-Bachor С, Р Boukamp (1996). «Активность теломеразы в регенеративном базальном слое эпидермиса нечеловеческой кожи и в бессмертных и происходящих от карциномы кератиноцитах кожи» . PNAS . 93 (13): 6476–6481. Bibcode : 1996PNAS ... 93.6476H . DOI : 10.1073 / pnas.93.13.6476 . PMC 39048 . PMID 8692840 .  
  27. ^ Барсов Е.В. (2011). «Теломераза и первичные Т-клетки: биология и иммортализация для адоптивной иммунотерапии» . Иммунотерапия . 3 (3): 407–421. DOI : 10.2217 / imt.10.107 . PMC 3120014 . PMID 21395382 .  
  28. ^ Bougel S, S Рено, Брауншвейг R, Loukinov D, Морзе HC третий, Босман Ф.Т., Lobanenkov В, Benhattar J (2010). «PAX5 активирует транскрипцию гена обратной транскриптазы теломеразы человека в В-клетках» . Журнал патологии . 220 (1): 87–96. DOI : 10.1002 / path.2620 . PMC 3422366 . PMID 19806612 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  29. ^ Цун YS (2002). «Теломераза человека и ее регуляция» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (3): 407–425. DOI : 10.1128 / MMBR.66.3.407-425.2002 . PMC 120798 . PMID 12208997 .  
  30. ^ Gomes Н.М., Ryder О.А., Хоук ML, Charter SJ, Уолкер W, Форсайт NR, Austad С.Н., Venditti C, M Pagel, Shay JW, Wright WE (октябрь 2011). «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о предковых состояниях и роли теломер в определении долголетия» . Ячейка старения . 10 (5): 761–8. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2011.00718.x . PMC 3387546 . PMID 21518243 .  
  31. ^ Cherif H, останься JL, Ozanne SE, Hales CN (март 2003). «Старение и теломеры: исследование органного и гендерного укорочения теломер» . Исследования нуклеиновых кислот . 31 (5): 1576–83. DOI : 10.1093 / NAR / gkg208 . PMC 149817 . PMID 12595567 .  
  32. ↑ Renault V, Thornell LE, Eriksson PO, Butler-Browne G, Mouly V, Thorne LE (декабрь 2002 г.). «Регенеративный потенциал скелетных мышц человека при старении» . Ячейка старения . 1 (2): 132–9. DOI : 10.1046 / j.1474-9728.2002.00017.x . PMID 12882343 . 
  33. ^ Jeyapalan JC, Ferreira M, Šedivý JM, Herbig U (январь 2007). «Накопление стареющих клеток в митотической ткани стареющих приматов» . Механизмы старения и развития . 128 (1): 36–44. DOI : 10.1016 / j.mad.2006.11.008 . PMC 3654105 . PMID 17116315 .  
  34. ^ Верма S, Tachtatzis Р, Пенрин-Лоу S, Scarpini С, D Юрк, Фон Zglinicki Т, Н Колман, Александр ГДж (октябрь 2012 г.). «Устойчивая длина теломер в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с возрастом в нормальной печени». Гепатология . 56 (4): 1510–20. DOI : 10.1002 / hep.25787 . PMID 22504828 . 
  35. ^ Harris SE, Мартин-Ruiz C, фон Zglinicki T, Starr JM, Deary IJ (июль 2012). «Длина теломер и биомаркеры старения у 70-летних: когорта рождения Лотиана, 1936». Нейробиология старения . 33 (7): 1486.e3–8. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2010.11.013 . PMID 21194798 . S2CID 10309423 .  
  36. ↑ de Magalhães JP, Toussaint O (2004). «Теломеры и теломераза: современный фонтан молодости?». Rejuvenation Res . 7 (2): 126–33. CiteSeerX 10.1.1.318.8027 . DOI : 10.1089 / 1549168041553044 . PMID 15312299 .  
  37. ↑ Tomás-Loba A, Flores I, Fernández-Marcos PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borrás C, Matheu A, Klatt P, Flores JM, Viña J, Serrano M, Blasco MA (ноябрь 2008 г.). «Обратная транскриптаза теломеразы задерживает старение у устойчивых к раку мышей». Cell . 135 (4): 609–22. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.034 . PMID 19013273 . S2CID 14753825 .  
  38. ^ Ацмон G, чо М, Cawthon Р.М., Будагов Т, Кац М, Ян Х, Siegel G, Бергман А, Хаффман ДЙ, Шехтер СВ, Райт мы, Шое JW, Barzilai N, Govindaraju ДР, Suh Y (январь 2010). «Генетическая изменчивость теломеразы человека связана с длиной теломер у долгожителей ашкенази» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 Дополнение 1 (Suppl_1): 1710–7. DOI : 10.1073 / pnas.0906191106 . PMC 2868292 . PMID 19915151 . Краткое содержание - LiveScience .  
  39. Перейти ↑ Blasco MA (август 2005 г.). «Теломеры и болезни человека: старение, рак и не только». Обзоры природы. Генетика . 6 (8): 611–22. DOI : 10.1038 / nrg1656 . PMID 16136653 . S2CID 14828121 .  
  40. ^ Skloot R (2010). Бессмертная жизнь Генриетты Лакс . Нью-Йорк: Бродвейские книги в мягкой обложке. С.  216, 217 . ISBN 978-1-4000-5218-9.
  41. ^ Д-р Тодд Хеннесси, 2016 Университет в Буффало
  42. ^ Shay JW, Bacchetti S (апрель 1997). «Обзор активности теломеразы при раке человека». Европейский журнал рака . 33 (5): 787–91. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (97) 00062-2 . PMID 9282118 . 
  43. ^ Bryan ТМ, Englezou А, Гупта Дж, Bacchetti S, Reddel РР (сентябрь 1995). «Удлинение теломер в бессмертных клетках человека без детектируемой активности теломеразы» . Журнал EMBO . 14 (17): 4240–8. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00098.x . PMC 394507 . PMID 7556065 .  
  44. ^ Henson JD, Нейман А. А., Йегер TR, Reddel RR (январь 2002). «Альтернативное удлинение теломер в клетках млекопитающих» . Онкоген . 21 (4): 598–610. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205058 . PMID 11850785 . 
  45. ↑ Blackburn, EH (февраль 2005 г.). «Теломеры и теломераза: их механизмы действия и последствия изменения их функций» . FEBS Lett . 579 (4): 859–62. DOI : 10.1016 / j.febslet.2004.11.036 . PMID 15680963 . 
  46. ^ a b c Тянь X, Чен Б., Лю X (март 2010 г.). «Теломеры и теломераза как мишени для лечения рака». Прикладная биохимия и биотехнология . 160 (5): 1460–72. DOI : 10.1007 / s12010-009-8633-9 . PMID 19412578 . S2CID 20560225 .  
  47. ^ Гриффитс AJ, Wesslet SR, Carroll SB, Doebley J (2008). Введение в генетический анализ . WH Freeman. ISBN 978-0-7167-6887-6.
  48. Перейти ↑ Williams SC (январь 2013 г.). «Не видно конца лекарствам от рака, направленным на теломеразу». Природная медицина . 19 (1): 6. DOI : 10.1038 / nm0113-6 . PMID 23295993 . S2CID 12232531 .  
  49. Перейти ↑ Blasco MA (2001). «Теломеры в терапии рака» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 1 (1): 3–4. DOI : 10.1155 / S1110724301000109 . PMC 79678 . PMID 12488618 .  
  50. ^ a b Шай JW, Zou Y, Hiyama E, Wright WE (апрель 2001 г.). «Теломераза и рак» . Молекулярная генетика человека . 10 (7): 677–85. DOI : 10.1093 / HMG / 10.7.677 . PMID 11257099 . 
  51. ^ Гюля I, Dündar O, S Бодур, Tunca Y, Tütüncü L (сентябрь 2013). «Состояние активности фермента теломеразы при доброкачественных и злокачественных гинекологических патологиях» . Балканский медицинский журнал . 30 (3): 287–92. DOI : 10,5152 / balkanmedj.2013.7328 . PMC 4115914 . PMID 25207121 .  
  52. ^ a b Saretzki G (май 2003 г.). «Ингибирование теломеразы как терапия рака». Письма о раке . 194 (2): 209–19. DOI : 10.1016 / s0304-3835 (02) 00708-5 . PMID 12757979 . 
  53. ↑ Стоянов В (2009). «Фактор делеции Т-петли, показывающий ускорение старения разнообразия и эволюции теломер Homo». Исследования омоложения . 12 (1): 52.
  54. ^ Patel К.П., Vonderheide RH (июнь 2004). «Теломераза как опухоль-ассоциированный антиген для иммунотерапии рака» . Цитотехнология . 45 (1–2): 91–9. DOI : 10.1007 / s10616-004-5132-2 . PMC 3449959 . PMID 19003246 .  
  55. ↑ Johnson SR (2 сентября 2015 г.). «Экспериментальная терапия заболеваний крови показывает многообещающие результаты в новых исследованиях» . Современное здравоохранение .
  56. Перейти ↑ Chen M, Xing LN (2012). «siRNA-опосредованное ингибирование hTERC увеличивает радиочувствительность рака шейки матки» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (12): 5975–9. DOI : 10,7314 / apjcp.2012.13.12.5975 . PMID 23464388 . 
  57. ^ Epel Е. С., Лин Дж, Dhabhar FS, Wolkowitz ОМ, Puterman Е, Каран л, Blackburn EH (май 2010 г.). «Динамика активности теломеразы в ответ на острый психологический стресс» . Мозг, поведение и иммунитет . 24 (4): 531–9. DOI : 10.1016 / j.bbi.2009.11.018 . PMC 2856774 . PMID 20018236 .  
  58. ^ Jacobs TL, Epel ES, Lin J, Blackburn EH, Wolkowitz OM, Bridwell DA, Zanesco AP, Aichele SR, Sahdra BK, MacLean KA, King BG, Shaver PR, Rosenberg EL, Ferrer E, Wallace BA, Saron CD (июнь 2011). «Интенсивное обучение медитации, активность теломеразы иммунных клеток и психологические медиаторы». Психонейроэндокринология . 36 (5): 664–81. DOI : 10.1016 / j.psyneuen.2010.09.010 . PMID 21035949 . S2CID 4890811 .  
  59. ^ Kuhlow D , Florian S, von Figura G, Weimer S, Schulz N, Petzke KJ, Zarse K, Pfeiffer AF, Rudolph KL, Ristow M (октябрь 2010 г.). «Дефицит теломеразы нарушает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина» . Старение . 2 (10): 650–8. DOI : 10.18632 / старение.100200 . PMC 2993795 . PMID 20876939 .  
  60. ^ Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Лэнсдорп PM, Young NS (апрель 2005). «Мутации в TERT, гене обратной транскриптазы теломеразы, при апластической анемии». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (14): 1413–24. DOI : 10.1056 / NEJMoa042980 . PMID 15814878 . 
  61. ↑ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Björkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D (апрель 2003 г.). «Делеция гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме Кри дю Чат» . Американский журнал генетики человека . 72 (4): 940–8. DOI : 10.1086 / 374565 . PMC 1180356 . PMID 12629597 .  
  62. Перейти ↑ Yamaguchi H (июнь 2007 г.). «Мутации генов теломеразного комплекса, связанные с отказами костного мозга» . Журнал медицинской школы Ниппон . 74 (3): 202–9. DOI : 10,1272 / jnms.74.202 . PMID 17625368 . 
  63. ^ Heiss NS, Knight SW, Vulliamy TJ, Klauck С.М., Wiemann S, Мэйсон PJ, Poustka A, Dokal I (май 1998). «Х-сцепленный врожденный дискератоз вызывается мутациями в высококонсервативном гене с предполагаемыми ядрышковыми функциями». Генетика природы . 19 (1): 32–8. DOI : 10.1038 / ng0598-32 . PMID 9590285 . S2CID 205342127 .  
  64. ^ Vulliamy TJ, Walne А, Baskaradas А, Мэйсон PJ, Marrone A, Dokal I (2005). «Мутации в компоненте обратной транскриптазы теломеразы (TERT) у пациентов с недостаточностью костного мозга». Клетки крови, молекулы и болезни . 34 (3): 257–63. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2004.12.008 . PMID 15885610 . 
  65. ^ Vulliamy T, Marrone A, Goldman F, Dearlove A, M Бесслер, Мэйсон PJ, Dokal I (сентябрь 2001). «РНК-компонент теломеразы мутирован при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа . 413 (6854): 432–5. Bibcode : 2001Natur.413..432V . DOI : 10.1038 / 35096585 . PMID 11574891 . S2CID 4348062 .  
  66. ^ Marrone A, Walne A, Dokal I (июнь 2005). «Врожденный дискератоз: теломераза, теломеры и ожидание». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (3): 249–57. DOI : 10.1016 / j.gde.2005.04.004 . PMID 15917199 . 
  67. ^ Armanios М, Чэнь JL, Чанг Ю.П., Бродский Р.А., Hawkins А, Гриффин CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Грейдер CW (ноябрь 2005). «Гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы приводит к ожиданию врожденного аутосомно-доминантного дискератоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (44): 15960–4. Bibcode : 2005PNAS..10215960A . DOI : 10.1073 / pnas.0508124102 . PMC 1276104 . PMID 16247010 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Бессмертная ячейка , Майкл Д. Уэст , Doubleday (2003) ISBN 978-0-385-50928-2 

Внешние ссылки [ править ]

  • Онтология гена : GO: 0003720: активность теломеразы
  • Ген обратной транскриптазы теломеразы человека (TERT) на сайте genecards.org
  • База данных теломеразы - веб-инструмент для исследования теломеразы
  • Трехмерная модель теломеразы в МУН
  • Семинары Элизабет Блэкберн: теломеры и теломераза
  • Теломераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O14746 (обратная транскриптаза теломеразы человека) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q0QHL8 (обратная транскриптаза теломеразы Tribolium castaneum) в PDBe-KB .