Тетрагидробиоптерин
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из Кувана (наркотик) )
Перейти к навигации Перейти к поиску

«BH4» перенаправляется сюда. Чтобы узнать об анионе, см . Боргидрид .
Тетрагидробиоптерин
МНН : сапроптерин
Структура тетрагидробиоптерина.png
Клинические данные
Торговые названияКуван, Биоптен
Другие именаСапроптерина гидрохлорид ( JAN JP ), сапроптерина дигидрохлорид ( USAN US )
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса608020
Данные лицензии
Категория беременности
  • Австралия : B1 [1]
Пути введенияЧерез рот
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Период полувыведения4 часа (здоровые взрослые)
6-7 часов ( пациенты с фенилкетонурией )
Идентификаторы
  • ( 6R )-2-амино-6-[( 1R , 2S )-1,2-дигидроксипропил]-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-4( 1H )-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR/БПС
НаркоБанк
ХимПаук
УНИИ
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA100.164.121 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 9 Н 15 Н 5 О 3
Молярная масса241,251  г·моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
УЛЫБКИ
  • CC(C(C1CNC2=C(N1)C(=O)N=C(N2)N)O)O
ИнЧИ
  • InChI=1S/C9H15N5O3/c1-3(15)6(16)4-2-11-7-5(12-4)8(17)14-9(10)13-7/h3-4,6, 12,15-16H,2H2,1H3,(H4,10,11,13,14,17)/t3-,4+,6-/м0/с1 ПроверьтеД
  • Ключ:FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N ПроверьтеД
 ☒НПроверьтеД (что это?) (проверить)  

Тетрагидробиоптерин ( BH 4 , THB ), также известный как сапроптерин (INN), [5] [6] является кофактором трех ферментов гидроксилазы ароматических аминокислот , [7] используемых в деградации аминокислоты фенилаланина и в биосинтезе нейротрансмиттеры серотонин ( 5-гидрокситриптамин, 5-HT), мелатонин , дофамин , норадреналин (норадреналин), адреналин (адреналин), и является кофактором для производства оксида азота(NO) путем синтеза оксида азота. [8] Химически его структура представляет собой восстановленное производное птеридина (дигидроптеридинредуктаза) (хиноноидный дигидробиоптерин). [9] [ нужна ссылка ]

Медицинское использование

Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для перорального применения в форме дигидрохлорида сапроптерина (BH4*2HCL). [10] [3] [4] Он был одобрен для использования в США в виде таблеток в декабре 2007 г. [11] [12] и в виде порошка в декабре 2013 г. [13] [12] Он был одобрен для использования в Европейский союз в декабре 2008 г., [4] Канада в апреле 2010 г., [2] и Япония в июле 2008 г. [12] Он продается под торговыми марками Куван и Биоптен . [4] [3] [12]Типичная стоимость лечения пациента с куваном составляет 100 000 долларов США в год. [14] BioMarin владеет патентом на Kuvan как минимум до 2024 г., но Par Pharmaceutical имеет право производить генерическую версию к 2020 г. [15]

Сапроптерин показан при дефиците тетрагидробиоптерина, вызванном дефицитом GTP-циклогидролазы I (GTPCH) или дефицитом 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы (PTPS). [16] Кроме того, BH4*2HCL одобрен FDA для использования при фенилкетонурии (ФКУ) наряду с диетическими мерами. [17] Тем не менее, большинство людей с фенилкетонурией практически не получают пользы от BH4*2HCL. [18]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты , наблюдаемые более чем у 10% людей, включают головную боль и насморк или заложенность носа. Диарея и рвота также относительно распространены, по крайней мере, у 1% людей. [19]

Взаимодействия

Исследований взаимодействия не проводилось. Из-за своего механизма тетрагидробиоптерин может взаимодействовать с ингибиторами дигидрофолатредуктазы, такими как метотрексат и триметоприм , и препаратами, повышающими NO, такими как нитроглицерин , молсидомин , миноксидил и ингибиторы ФДЭ -5 . Сочетание тетрагидробиоптерина с леводопой может привести к повышению возбудимости. [19]

Функции

Тетрагидробиоптерин играет несколько ролей в биохимии человека. Основной из них заключается в преобразовании аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин и триптофан, в предшественники дофамина и серотонина, основных моноаминовых нейротрансмиттеров. Он работает как кофактор , необходимый для активности ферментов в качестве катализатора, в основном гидроксилазы . [7]

Кофактор триптофангидроксилазы

Дополнительная информация: триптофангидроксилаза .

Тетрагидробиоптерин является кофактором триптофангидроксилазы (TPH) для превращения L-триптофана (TRP) в 5-гидрокситриптофан (5-HTP).

Кофактор фенилаланингидроксилазы

Фенилаланингидроксилаза (ПАУ) катализирует превращение L-фенилаланина (PHE) в L-тирозин (TYR). Следовательно, дефицит тетрагидробиоптерина может вызвать токсическое накопление L-фенилаланина, что проявляется в виде серьезных неврологических проблем, наблюдаемых при фенилкетонурии .

Кофактор тирозингидроксилазы

Тирозингидроксилаза (ТГ) катализирует превращение L-тирозина в L-ДОФА (ДОФА), который является предшественником дофамина . Допамин является жизненно важным нейротрансмиттером и является предшественником норадреналина и адреналина . Таким образом, дефицит BH4 может привести к системному дефициту дофамина, норадреналина и адреналина. Фактически, одним из основных состояний, которые могут возникнуть в результате дефицита BH4, связанного с GTPCH, является дистония, реагирующая на дофамин ; [20] в настоящее время это состояние обычно лечат карбидопой/леводопой , которые непосредственно восстанавливают уровень дофамина в головном мозге.

Кофактор синтазы оксида азота

Синтаза оксида азота (NOS) катализирует превращение гуанидинового азота L-аргинина (L-Arg) в оксид азота (NO). Помимо прочего, оксид азота участвует в расширении сосудов , что улучшает системный кровоток. Роль BH4 в этом ферментативном процессе настолько важна, что некоторые исследования указывают на дефицит BH4 — и, следовательно, оксида азота — как на основную причину нейроваскулярной дисфункции, которая является отличительной чертой заболеваний, связанных с кровообращением, таких как диабет . [21]

Кофактор эфирной липидоксидазы

Эфирлипипидоксидаза ( алкилглицеролмонооксигеназа , АГМО) катализирует превращение 1-алкил-sn-глицерина в 1-гидроксиалкил-sn-глицерин .

История

Было обнаружено, что тетрагидробиоптерин играет роль ферментативного кофактора. Первым обнаруженным ферментом, использующим тетрагидробиоптерин, является фенилаланингидроксилаза (ПАУ). [22]

Биосинтез и переработка

Тетрагидробиоптерин биосинтезируется из гуанозинтрифосфата (GTP) в результате трех химических реакций, опосредованных ферментами GTP циклогидролазой I (GTPCH), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазой (PTPS) и сепиаптеринредуктазой (SR). [23]

BH4 может быть окислен с помощью реакций с одним или двумя электронами с образованием радикалов BH4 или BH3 и BH2 соответственно. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота (также известная как аскорбат или витамин С ) может восстанавливать радикал BH3 до BH4, [24] предотвращая реакцию радикала BH3 с другими свободными радикалами (в частности, с супероксидом и пероксинитритом ). Без этого процесса рециркуляции происходит разобщение фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и снижение биодоступности сосудорасширяющего оксида азота , что создает форму эндотелиальной дисфункции . [25] Аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновой кислоты.во время этого процесса, хотя его можно переработать обратно в аскорбиновую кислоту.

Фолиевая кислота и ее метаболиты, по-видимому, особенно важны для рециркуляции соединения BH4 и NOS. [26]

Исследовательская работа

Помимо исследований ФКУ, тетрагидробиоптерин участвовал в клинических испытаниях, изучающих другие подходы к решению состояний, возникающих в результате дефицита тетрагидробиоптерина. К ним относятся аутизм , СДВГ , гипертония , эндотелиальная дисфункция и хроническое заболевание почек . [27] [28] Экспериментальные исследования показывают, что тетрагидробиоптерин регулирует недостаточную выработку оксида азота при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует реакции на воспаление и травму, например, при боли из-за повреждения нерва. Исследование пациентов с фенилкетонурией, финансируемое BioMarin в 2015 году, показало, что у тех, кто ответил на тетрагидробиоптерин, также наблюдалось уменьшение симптомов СДВГ. [29]

аутизм

В 1997 году было опубликовано небольшое пилотное исследование эффективности тетрагидробиоптерина (BH4) в отношении облегчения симптомов аутизма, в котором был сделан вывод о том, что он «может быть полезен для подгруппы детей с аутизмом» и что необходимы двойные слепые испытания, поскольку - это испытания, в которых оцениваются результаты в течение более длительного периода времени. [30] В 2010 г. Фрай и соавт. опубликовал статью, в которой пришел к выводу, что это безопасно, а также отметил, что «несколько клинических испытаний показали, что лечение BH4 улучшает симптоматику РАС у некоторых людей». [31]

Сердечно-сосудистые заболевания

Поскольку производство оксида азота важно для регуляции кровяного давления и кровотока, тем самым играя значительную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, тетрагидробиоптерин является потенциальной терапевтической мишенью. В эндотелиальных клетках, выстилающих кровеносные сосуды, эндотелиальная синтаза оксида азота зависит от доступности тетрагидробиоптерина. [32] Увеличение количества тетрагидробиоптерина в эндотелиальных клетках за счет увеличения уровней биосинтетического фермента GTPCH может поддерживать функцию эндотелиальной синтазы оксида азота в экспериментальных моделях болезненных состояний, таких как диабет, [33] атеросклероз и гипоксическая легочная гипертензия. [34]Однако лечение пероральным тетрагидробиоптерином людей с существующей ишемической болезнью сердца ограничено окислением тетрагидробиоптерина в неактивную форму, дигидробиоптерин , с небольшой пользой для сосудистой функции. [35]

Нейропротекция при пренатальной гипоксии

Истощение тетрагидробиоптерина происходит в гипоксическом мозге и приводит к выработке токсина. Доклинические исследования на мышах показывают, что лечение пероральной терапией тетрагидробиоптерином смягчает токсическое воздействие гипоксии на развивающийся мозг, в частности улучшая развитие белого вещества у животных с гипоксией. [36]

Запрограммированная гибель клеток

Было обнаружено, что GTPCH (GCH1) и тетрагидробиоптерин играют второстепенную роль в защите от гибели клеток в результате ферроптоза в клеточных моделях, ограничивая образование токсичных перекисей липидов . [37] Тетрагидробиоптерин действует как мощный диффундирующий антиоксидант , который противостоит окислительному стрессу и обеспечивает выживание раковых клеток за счет стимулирования ангиогенеза. [38]

использованная литература

  1. ^ «Использование сапроптерина (кувана) во время беременности» . Наркотики.com . 17 мая 2019 г. . Проверено 4 марта 2020 г.
  2. ^ a b "Информация о продукте Kuvan" . Здоровье Канады . 25 апреля 2012 г. . Проверено 24 июня 2022 г.
  3. ^ a b c «Куван-сапроптерин дигидрохлорид таблетка Куван-сапроптерин дигидрохлорид порошок, для раствора Куван-сапроптерин дигидрохлорид порошок, для раствора» . ДейлиМед . 13 декабря 2019 г. . Проверено 4 марта 2020 г.
  4. ^ а б в г "Куван ЭПАР" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 4 марта 2020 г. . Проверено 4 марта 2020 г.
  5. Викискладе есть медиафайлы по теме сапроптерина . Наркотики.com . 28 февраля 2020 г. . Проверено 4 марта 2020 г.
  6. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН)» . Фимея . Проверено 4 марта 2020 г.
  7. ^ a b Kappock TJ, Caradonna JP (ноябрь 1996 г.). «Птерин-зависимые гидроксилазы аминокислот». Химические обзоры . 96 (7): 2659–2756. DOI : 10.1021/ CR9402034 . PMID 11848840 . 
  8. ^ Цалка Дж (2006). «Роль оксида азота в гипоталамическом контроле высвобождения ЛГРГ и окситоцина, полового поведения и старения нейронов ЛГРГ и окситоцина» . Folia Histochemica et Cytobiologica . 44 (1): 3–12. PMID 16584085 . 
  9. ^ Бхагаван, Н.В. (2015). Основы медицинской биохимии с клиническими случаями, 2-е издание . США: Эльзевир. п. 256. ИСБН 978-0-12-416687-5.
  10. ^ Шауб Дж., Даумлинг С., Курциус Х.К., Нидервизер А., Бартоломе К., Висконтини М. и др. (август 1978 г.). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии из-за дефектного биосинтеза дигидробиоптерина» . Архив болезней в детстве . 53 (8): 674–6. doi : 10.1136/adc.53.8.674 . ПМС 1545051 . PMID 708106 .  
  11. ^ «Пакет одобрения лекарств: Куван (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 022181» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 24 марта 2008 г. . Проверено 4 марта 2020 г. Краткое содержание (PDF) . {{cite web}}: Cite использует устаревший параметр |lay-url=( помощь )
  12. ^ a b c d «Куван (сапроптерин дигидрохлорид) Таблетки и порошок для перорального раствора при ФКУ» . БиоМарин . Проверено 4 марта 2020 г.
  13. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: порошок Kuvan для перорального раствора (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 205065» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 28 февраля 2014 г. . Проверено 4 марта 2020 г.
  14. ↑ Herper M (28 июля 2016 г.). «Как сосредоточение внимания на малоизвестных болезнях сделало BioMarin компанией стоимостью 15 миллиардов долларов» . Форбс . Проверено 9 октября 2017 г.
  15. ^ «BioMarin объявляет об урегулировании спора о патенте Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина)» . BioMarin Pharmaceutical Inc. 13 апреля 2017 г. . Проверено 9 октября 2017 г. - через PR Newswire .
  16. ^ «Дефицит тетрагидробиоптерина» . Национальная организация редких заболеваний (НОРД) . Проверено 9 октября 2017 г.
  17. ^ «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?» . НИЧД . 23 августа 2013 г. . Проверено 12 сентября 2016 г.
  18. ^ Кэмп К.М., Паризи М.А., Акоста П.Б., Берри Г.Т., Билдер Д.А., Блау Н. и др. (июнь 2014 г.). «Научная обзорная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях» . Молекулярная генетика и метаболизм . 112 (2): 87–122. doi : 10.1016/j.ymgme.2014.02.013 . PMID 24667081 . 
  19. ^ a b Хаберфельд, H, изд. (1 марта 2017 г.). Австрия-Кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Куван 100 мг-таблетка.
  20. ^ «Домашний справочник по генетике: GCH1» . Национальные институты здоровья .
  21. ^ Wu G , Meininger CJ (2009). «Окись азота и сосудистая резистентность к инсулину». БиоФакторы . 35 (1): 21–7. doi : 10.1002/biof.3 . PMID 19319842 . S2CID 29828656 .  
  22. ↑ Кауфман С. (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин» . Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)70516-4 . PMID 13525410 . 
  23. ↑ Тони Б., Ауэрбах Г., Блау Н. (апрель 2000 г.). «Биосинтез, регенерация и функции тетрагидробиоптерина» . Биохимический журнал . 347 ч. 1: 1–16. doi : 10.1042/0264-6021:3470001 . ПВК 1220924 . PMID 10727395 .  
  24. ↑ Кузкая Н., Вайсманн Н., Харрисон Д.Г., Дикалов С. (июнь 2003 г.). «Взаимодействие пероксинитрита, тетрагидробиоптерина, аскорбиновой кислоты и тиолов: значение для разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота» . Журнал биологической химии . 278 (25): 22546–54. doi : 10.1074/jbc.M302227200 . PMID 12692136 . 
  25. ↑ Muller- Delp JM (ноябрь 2009 г.). «Аскорбиновая кислота и тетрагидробиоптерин: помимо биодоступности оксида азота» . Сердечно-сосудистые исследования . 84 (2): 178–179. дои : 10.1093/cvr/cvp307 . PMID 19744948 . 
  26. ↑ Гори Т., Бурштейн Дж. М., Ахмед С., Майнер С. Е., Аль-Хесайен А., Келли С., Паркер Дж. Д. (сентябрь 2001 г.). «Фолиевая кислота предотвращает индуцированную нитроглицерином дисфункцию синтазы оксида азота и толерантность к нитратам: исследование на людях in vivo» . Тираж . 104 (10): 1119–23. дои : 10.1161/hc3501.095358 . PMID 11535566 . 
  27. ^ «Результаты поиска Кувана» . ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека США.
  28. ^ «BioMarin инициирует исследование фазы 3b для оценки влияния кувана на нейропсихиатрические симптомы у субъектов с фенилкетонурией» . BioMarin Pharmaceutical Inc., 17 августа 2010 г.
  29. ^ Бертон Б., Грант М., Фейгенбаум А., Сингх Р., Хендрен Р., Сиривардена К. и др. (март 2015 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сапроптерина для лечения симптомов СДВГ и нарушения исполнительной функции у детей и взрослых с фенилкетонурией, чувствительной к сапроптерину» . Молекулярная генетика и метаболизм . 114 (3): 415–24. doi : 10.1016/j.ymgme.2014.11.011 . PMID 25533024 . 
  30. ^ Фернелл Э., Ватанабэ Ю., Адольфссон И., Тани Ю., Бергстрём М., Хартвиг ​​П. и др. (май 1997 г.). «Возможные эффекты лечения тетрагидробиоптерином у шести детей с аутизмом — клинические данные и данные позитронно-эмиссионной томографии: экспериментальное исследование» . Медицина развития и детская неврология . 39 (5): 313–8. doi : 10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x . PMID 9236697 . S2CID 12761124 .  
  31. ↑ Frye RE, Huffman LC, Elliott GR (июль 2010 г.). «Тетрагидробиоптерин как новое терапевтическое вмешательство при аутизме» . Нейротерапия . 7 (3): 241–9. doi : 10.1016/j.nurt.2010.05.004 . ПВК 2908599 . PMID 20643376 .  
  32. ↑ Channon KM (ноябрь 2004 г.). «Тетрагидробиоптерин: регулятор эндотелиальной синтазы оксида азота при сосудистых заболеваниях». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 14 (8): 323–327. doi : 10.1016/j.tcm.2004.10.003 . PMID 15596110 . 
  33. ^ Альп, Нью-Джерси, Мусса С., Кху Дж., Кай С., Гузик Т. , Джефферсон А. и др. (сентябрь 2003 г.). «Зависимое от тетрагидробиоптерина сохранение эндотелиальной функции, опосредованной оксидом азота, при диабете за счет направленной гиперэкспрессии трансгенной GTP-циклогидролазы I» . Журнал клинических исследований . 112 (5): 725–35. DOI : 10.1172/ JCI17786 . ПВК 182196 . PMID 12952921 .  
  34. ^ Khoo JP, Zhao L, Alp NJ, Bendall JK, Nicoli T, Rockett K и др. (апрель 2005 г.). «Основная роль эндотелиального тетрагидробиоптерина при легочной гипертензии» . Тираж . 111 (16): 2126–33. doi : 10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89 . PMID 15824200 . 
  35. ^ Каннингтон С., Ван Аш Т., Широдария С., Килинтиреас I, Линдси А.С., Ли Дж. М. и др. (март 2012 г.). «Системное и сосудистое окисление ограничивает эффективность перорального лечения тетрагидробиоптерином у пациентов с ишемической болезнью сердца» . Тираж . 125 (11): 1356–1366. doi : 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.111.038919 . ПВК 5238935 . PMID 22315282 .  
  36. ^ Романович Дж., Леонетти С., Дхари З., Короткова Л., Рамачандра С.Д., Сарич Н. и др. (август 2019 г.). «Лечение тетрагидробиоптерином улучшает созревание белого вещества в мышиной модели пренатальной гипоксии при врожденном пороке сердца» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 8 (15): e012711. doi : 10.1161/JAHA.119.012711 . ПВК 6761654 . PMID 31331224 .  
  37. ^ Крафт В.А., Безджян К.Т., Пфайффер С., Рингельштеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (январь 2020 г.). «ГТФ-циклогидролаза 1 / тетрагидробиоптерин противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов» . Центральная наука ACS . 6 (1): 41–53. doi : 10.1021/acscentsci.9b01063 . ПВК 6978838 . PMID 31989025 .  
  38. ^ Liye C, Xin Z, Jihui W, Briggs SS, O'Neill E, Jiliang L и др. (ноябрь 2010 г.). «Роль тетрагидробиоптерина в стимулировании опухолевого ангиогенеза» . Американский журнал патологии . 177 (5): 2671–80. doi : 10.2353/ajpath.2010.100025 . ПВК 2966821 . PMID 20847284 .  

дальнейшее чтение

  • «Отчет о клиническом обзоре: дигидрохлорид сапроптерина (куван)» . Общие обзоры лекарств CADTH . Оттава, Канада: Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Сентябрь 2017 г. Идентификатор книжной полки: NBK533813.
  • Блау Н. (июнь 2016 г.). «Генетика фенилкетонурии: тогда и сейчас» . Мутация человека . 37 (6): 508–515. doi : 10.1002/humu.22980 . PMID  26919687 .
  • Дюбуа Э.А., Коэн А.Ф. (июнь 2010 г.). «Сапроптерин» . Британский журнал клинической фармакологии . 69 (6): 576–577. doi : 10.1111/j.1365-2125.2010.03643.x . ПВК 2883749  . PMID 20565448 . 
  • Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, Bushueva TV, Cerone R, Chien YH, et al. (май 2019 г.). «Передовой международный опыт оценки чувствительности к дигидрохлориду сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией» . Молекулярная генетика и метаболизм . 127 (1): 1–11. doi : 10.1016/j.ymgme.2019.04.004 . PMID  31103398 .
  • Цюй Дж., Ян Т., Ван Э., Ли М., Чен С., Ма Л. и др. (май 2019 г.). «Эффективность и безопасность дигидрохлорида сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . Британский журнал клинической фармакологии . 85 (5): 893–899. doi : 10.1111/bcp.13886 . ПМС  6475685 . PMID  30720885 .
  • ван Вегберг А.М., Макдональд А., Аринг К., Беланже-Кинтана А., Блау Н., Бош А.М. и др. (октябрь 2017 г.). «Полные европейские рекомендации по фенилкетонурии: диагностика и лечение» . Orphanet Журнал редких заболеваний . 12 (1): 162. doi : 10.1186/s13023-017-0685-2 . ПВК 5639803  . PMID 29025426 . 

внешние ссылки

  • «Сапроптерин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Сапроптерина дигидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetrahydrobiopterin&oldid=1099026992 .
Contribute a better translation