Антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов ( LFA-1 ), представляет собой интегрин , обнаруженный на лимфоцитах и других лейкоцитах. [1] LFA-1 играет ключевую роль в эмиграции, то есть процессе, посредством которого лейкоциты покидают кровоток и попадают в ткани. LFA-1 также обеспечивает стойкую остановку лейкоцитов. [2] Кроме того, LFA-1 участвует в процессе уничтожения, опосредованного цитотоксическими Т-клетками, а также уничтожения, опосредованного антителами, гранулоцитами и моноцитами. [3] По состоянию на 2007 год LFA-1 имеет 6 известных лигандов: ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5 и JAM-A. [2] Недавно было показано, что взаимодействия LFA-1/ICAM-1 стимулируют сигнальные пути, которые влияют на дифференцировку Т-клеток. [4] LFA-1 принадлежит к суперсемейству интегринов молекул адгезии. [1]
LFA-1 представляет собой гетеродимерный гликопротеин с нековалентно связанными субъединицами. [3] LFA-1 имеет две субъединицы, называемые альфа-субъединицей и бета-субъединицей. [2] Альфа-субъединица получила название aL в 1983 году. [2] Альфа-субъединица получила обозначение CD11a ; а бета-субъединица, уникальная для лейкоцитов, представляет собой бета-2 или CD18 . [2] Сайт связывания ICAM находится на альфа-субъединице. [5] Общей областью связывания альфа-субъединицы является I-домен. Из-за присутствия сайта двухвалентного катиона в I-домене сайт специфического связывания часто называют сайтом ион-зависимой адгезии металла (MIDAS). [5]
В неактивном состоянии LFA-1 находится в изогнутой конформации и имеет низкое сродство к связыванию ICAM. [5] Эта изогнутая форма скрывает MIDAS. Хемокины стимулируют процесс активации LFA-1. [5] Процесс активации начинается с активации Rap1 , внутриклеточного g-белка. [2] Rap1 помогает преодолеть ограничение между альфа- и бета-субъединицами LFA-1. [2] Это вызывает промежуточную расширенную конформацию. [2] Конформационные изменения стимулируют набор белков для формирования активационного комплекса. Комплекс активации дополнительно дестабилизирует альфа- и бета-субъединицы. [2] Хемокины также стимулируют I-подобный домен на бета-субъединице, что заставляет сайт MIDAS на бета-субъединице связываться с глутаматом на I-домене альфа-субъединицы. [5] Этот процесс связывания заставляет бета-субъединицу опускать альфа-7-спираль домена I, обнажая и открывая сайт MIDAS на альфа-субъединице для связывания. [5] Это приводит к тому, что LFA-1 претерпевает конформационные изменения до полностью расширенной конформации. Процесс активации LFA-1 известен как передача сигналов наизнанку, которая заставляет LFA-1 переключаться с низкого сродства на высокое сродство за счет открытия сайта связывания лиганда. [5]
Раннее открытие молекул клеточной адгезии включало использование моноклональных антител для ингибирования процессов клеточной адгезии. [2] Антиген, который связывался с моноклональными антителами, был идентифицирован как важная молекула в процессах клеточного распознавания. [2] Эти эксперименты дали белку название «интегрин» как описание неотъемлемой роли белков в процессах клеточной адгезии и трансмембранной ассоциации между внеклеточным матриксом и цитоскелетом. [2] LFA-1, лейкоцитарный интегрин, был впервые обнаружен Тимоти Спрингером у мышей в 1980-х годах. [2]
Дефицит адгезии лейкоцитов — это иммунодефицит, вызванный отсутствием ключевых белков поверхности адгезии, включая LFA-1. [6] ПМЖВ представляет собой генетический дефект, вызванный аутосомно-рецессивными генами. [6] Дефицит вызывает неэффективную миграцию и фагоцитоз пораженных лейкоцитов. [3] Пациенты с ПМЖВ также имеют плохо функционирующие нейтрофилы. [2] LAD1 , подтип LAD, вызван отсутствием интегринов, содержащих бета-субъединицу, включая LFA-1. [3] LAD1 характеризуется рецидивирующей бактериальной инфекцией, задержкой (>30 дней) отделения пуповины, неэффективным заживлением ран и образованием гноя, а также гранулоцитозом. [7] LAD1 вызван низкой экспрессией CD11 и CD18. CD18 обнаружен на хромосоме 21, а CD11 — на хромосоме 16. [6]