• нуклеотид связывания • ион металла связывания • белка С-конец связывания • ГО: связывание белка 0001948 • АТФ связывания • ДНК - лигазы (АТФ) активность • лигазы активность • связывания ДНК • ДНК - лигазы деятельности
Сотовый компонент
• нуклеоплазма • комплекс ДНК-лигаза IV • негомологичный комплекс сращивания концов • конденсированная хромосома • ядерная хромосома, теломерная область • ядро клетки • ДНК-зависимый комплекс протеинкиназа-ДНК-лигаза 4 • цитоплазма • цитоплазматическая рибонуклеопротеиновая гранула
Биологический процесс
• эксцизионная репарация нуклеотидов, заполнение пробелов в ДНК • репарация двухцепочечных разрывов посредством классического негомологичного соединения концов • ответ на ионизирующее излучение • рекомбинация ДНК • удлинение отстающей цепи • процесс биосинтеза ДНК • клеточный ответ на ион лития • восстановление одноцепочечных разрывов • клеточный ответ к стимулу повреждения ДНК • деление клетки • репликация ДНК • GO: 1903310 положительная регуляция организации хромосом • установление интегрированного латентного периода провируса • клеточный цикл • ответ на рентгеновские лучи • положительная регуляция нейрогенеза • лигирование ДНК, участвующее в рекомбинации ДНК • лигирование ДНК • лигирование ДНК, участвующее в репарации ДНК • поддержание популяции соматических стволовых клеток • организация хромосомы • рекомбинация рецептора V (D) J Т-клеток • процесс апоптоза нейрона • переключение изотипа • дифференцировка Т-клеток в тимусе • развитие центральной нервной системы • рекомбинация иммуноглобулина V (D) J • восстановление двухцепочечных разрывов посредством негомологичного соединения концов •
положительная регуляция пролиферации фибробластов • внутриутробное эмбриональное развитие • клеточная пролиферация • рекомбинация V (D) J • дифференцировка про-B-клеток • восстановление ДНК • ответ на гамма-излучение • восстановление двухцепочечных разрывов • негативная регуляция апоптотического процесса нейрона • клеточный ответ к ионизирующему излучению
ДНК - лигазы 4 представляет собой фермент , который у человека кодируется LIG4 гена . [5]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Синдром LIG4
3 Старение гемопоэтических стволовых клеток
4 взаимодействия
5 Механизм
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
Функция [ править ]
Белок, кодируемый этим геном, представляет собой АТФ- зависимую ДНК-лигазу, которая соединяет двухцепочечные разрывы во время негомологичного пути соединения концов репарации двухцепочечных разрывов. Это также важно для V (D) J рекомбинации . Lig4 образует комплекс с XRCC4 и далее взаимодействует с ДНК-зависимой протеинкиназой (ДНК-PK) и XLF / Cernunnos , которые также необходимы для NHEJ. Кристаллическая структура комплекса Lig4 / XRCC4 была определена. [6] Дефекты этого гена являются причиной синдрома LIG4 . Гомолог Lig4 дрожжей - Dnl4.
Синдром LIG4 [ править ]
У людей дефицит ДНК-лигазы 4 приводит к клиническому состоянию, известному как синдром LIG4. Этот синдром характеризуется клеточной радиационной чувствительностью, задержкой роста, задержкой развития, микроцефалией, дисморфизмом лица, повышенным предрасположением к лейкемии, различной степенью иммунодефицита и уменьшением количества клеток крови. [7] [8]
Старение гемопоэтических стволовых клеток [ править ]
Накопление повреждений ДНК, приводящее к истощению стволовых клеток, считается важным аспектом старения. [9] [10] Дефицит lig4 в плюрипотентных стволовых клетках нарушает негомологичное соединение концов (NHEJ) и приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК и усилению апоптоза. [8] Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю гемопоэтических стволовых клеток и клеточности костного мозга во время старения. [11] Чувствительность гемопоэтических стволовых клеток к дефициту lig4 предполагает, что lig4-опосредованный NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность стволовых клеток противостоять физиологическому стрессу с течением времени. [8] [11]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что LIG4 взаимодействует с XRCC4 через свой домен BRCT . [12] [6] Это взаимодействие стабилизирует белок LIG4 в клетках; клетки, дефицитные по XRCC4 , такие как клетки XR-1, имеют пониженные уровни LIG4. [13]
Механизм [ править ]
LIG4 представляет собой АТФ-зависимую ДНК-лигазу. LIG4 использует АТФ для аденилирования, а затем переносит группу АМФ на 5'-фосфат одного конца ДНК. Нуклеофильная атака 3'-гидроксильной группой второго конца ДНК и высвобождение АМФ дают продукт лигирования. Аденилирование LIG4 стимулируется XRCC4 и XLF . [14]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000174405 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000049717 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b Sibanda BL, Critchlow SE, Begun J, Pei XY, Jackson SP, Blundell TL, Pellegrini L (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК лигаза IV». Структурная биология природы . 8 (12): 1015–9. DOI : 10.1038 / nsb725 . PMID 11702069 .
^ Rucci F, Notarangelo LD, Fazeli A, Patrizi L, Hickernell T, Paganini T, Coakley KM, Detre C, Keszei M, Walter JE, Feldman L, Cheng HL, Poliani PL, Wang JH, Balter BB, Recher M, Andersson EM, Zha S, Giliani S, Terhorst C, Alt FW, Yan CT (февраль 2010 г.). «Гомозиготная мутация R278H ДНК-лигазы IV у мышей приводит к негерметичному SCID и представляет собой модель синдрома LIG4 человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (7): 3024–9. DOI : 10.1073 / pnas.0914865107 . PMC 2840307 . PMID 20133615 .
^ a b c Тилгнер К., Неганова И., Морено-Гимено И., Аль-Аама Дж. Ю., Буркс Д., Юнг С., Сингхапол С., Сарецки Г., Эванс Дж., Горбунова В., Геннери А., Пржиборски С., Стойкович М., Армстронг Л., Джегго П., Лако М. (август 2013 г.). «Модель дефицита лигазы IV в ИПСК человека показывает важную роль NHEJ-опосредованной репарации DSB в выживании и стабильности генома индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и появляющихся гематопоэтических предшественников» . Смерть и дифференциация клеток . 20 (8): 1089–100. DOI : 10.1038 / cdd.2013.44 . PMC 3705601 . PMID 23722522 .
^ Росси ди - джей, Bryder D, Сейта J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Вайсман IL (июнь 2007). «Недостаток репарации повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа . 447 (7145): 725–9. DOI : 10,1038 / природа05862 . PMID 17554309 .
^ Бернштейн Н, Payne СМ, Бернштейн С, Garewal Н, Дворжак К (2008). «Глава 1: Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК» . В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новое исследование повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2.
^ a b Ниджник А., Вудбайн Л., Маркетти С., Доусон С., Ламбе Т., Лю С., Родригес Н. П., Крокфорд Т.Л., Кэбуи Е., Виндини А., Энвер Т., Белл Дж.И., Слиепчевич П., Гуднау С.К., Джегго П.А., Корнолл Р.Дж. (Июнь 2007 г.). «Восстановление ДНК ограничивает гемопоэтические стволовые клетки во время старения». Природа . 447 (7145): 686–90. DOI : 10,1038 / природа05875 . PMID 17554302 .
^ Дешпанд RA, Wilson TE (октябрь 2007). «Способы взаимодействия между дрожжевыми белками Nej1, Lif1 и Dnl4 и сравнение с человеческими XLF, XRCC4 и Lig4» . Ремонт ДНК . 6 (10): 1507–16. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.04.014 . PMC 2064958 . PMID 17567543 .
^ Брайанс M, Valenzano MC, Stamato TD (январь 1999). «Отсутствие белка ДНК-лигазы IV в клетках XR-1: свидетельство стабилизации с помощью XRCC4». Мутационные исследования . 433 (1): 53–8. DOI : 10.1016 / s0921-8777 (98) 00063-9 . PMID 10047779 .
^ Махейни BL, Лама M, K Кроткий, Tainer JA, Лис-Миллер SP (февраль 2013 г. ). «XRCC4 и XLF образуют длинные спиральные белковые филаменты, подходящие для защиты концов ДНК и выравнивания, чтобы облегчить репарацию двухцепочечных разрывов ДНК» . Биохимия и клеточная биология . 91 (1): 31–41. DOI : 10,1139 / BCB-2012-0058 . PMC 3725335 . PMID 23442139 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Вэй Ю.Ф., Робинс П., Картер К., Калдекотт К., Паппин Д.Д., Ю.Г.Л., Ван Р.П., Шелл Б.К., Нэш Р.А., Шер П. (июнь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК человека, кодирующих новую ДНК-лигазу IV и ДНК-лигазу III, фермент, активный в репарации и рекомбинации ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (6): 3206–16. DOI : 10.1128 / mcb.15.6.3206 . PMC 230553 . PMID 7760816 .
Робинс П., Линдаль Т. (сентябрь 1996 г.). «ДНК-лигаза IV из ядер клеток HeLa» . Журнал биологической химии . 271 (39): 24257–61. DOI : 10.1074 / jbc.271.39.24257 . PMID 8798671 .
Grawunder U, Wilm M, Wu X, Kulesza P, Wilson TE, Mann M, Lieber MR (июль 1997 г.). «Активность ДНК-лигазы IV, стимулированная образованием комплекса с белком XRCC4 в клетках млекопитающих». Природа . 388 (6641): 492–5. DOI : 10.1038 / 41358 . PMID 9242410 .
Critchlow SE, Bowater RP, Jackson SP (август 1997 г.). «Белок репарации двухцепочечных разрывов ДНК млекопитающих XRCC4 взаимодействует с ДНК-лигазой IV» . Текущая биология . 7 (8): 588–98. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (06) 00258-2 . PMID 9259561 .
Гравундер У., Циммер Д., Либер М.Р. (июль 1998 г.). «ДНК-лигаза IV связывается с XRCC4 через мотив, расположенный между доменами BRCT, а не внутри них». Текущая биология . 8 (15): 873–6. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (07) 00349-1 . PMID 9705934 .
Гравундер У., Циммер Д., Фугманн С., Шварц К., Либер М.Р. (октябрь 1998 г.). «ДНК-лигаза IV необходима для рекомбинации V (D) J и репарации двухцепочечных разрывов ДНК в лимфоцитах-предшественниках человека». Молекулярная клетка . 2 (4): 477–84. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80147-1 . PMID 9809069 .
Рибалло Е., Кричлоу С.Е., Тео С.Х., Доэрти А.Дж., Пристли А., Бротон Б., Кизела Б., Бимиш Х., Пахарь Н., Арлетт К.Ф., Леманн А.Р., Джексон С.П., Джегго, Пенсильвания (июль 1999 г.). «Выявление дефекта ДНК-лигазы IV у больного радиочувствительной лейкемией». Текущая биология . 9 (13): 699–702. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (99) 80311-X . PMID 10395545 .
Ким С.Т., Лим Д.С., Канман С.Е., Кастан МБ (декабрь 1999 г.). «Субстратные особенности и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства киназ ATM» . Журнал биологической химии . 274 (53): 37538–43. DOI : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . PMID 10608806 .
Ник МакЭлхинни С.А., Сноуден К.М., Маккарвилл Дж., Рамсден Д.А. (май 2000 г.). «Ku привлекает комплекс XRCC4-лигаза IV к концам ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (9): 2996–3003. DOI : 10.1128 / MCB.20.9.2996-3003.2000 . PMC 85565 . PMID 10757784 .
Чен Л., Трухильо К., Сунг П., Томкинсон А. Э. (август 2000 г.). «Взаимодействие комплекса ДНК-лигаза IV-XRCC4 с концами ДНК и ДНК-зависимой протеинкиназой» . Журнал биологической химии . 275 (34): 26196–205. DOI : 10.1074 / jbc.M000491200 . PMID 10854421 .
Ли К.Дж., Хуанг Дж., Такеда Й., Динан В.С. (ноябрь 2000 г.) «ДНК-лигаза IV и XRCC4 образуют стабильный смешанный тетрамер, который действует синергетически с другими факторами репарации в системе бесклеточного соединения концов» . Журнал биологической химии . 275 (44): 34787–96. DOI : 10.1074 / jbc.M004011200 . PMID 10945980 .
Рибалло Э., Доэрти А.Дж., Дай Й., Штифф Т., Эттингер М.А., Джегго ПА, Кисела Б. (август 2001 г.). «Клеточные и биохимические последствия мутации ДНК-лигазы IV, приводящие к клинической радиочувствительности» . Журнал биологической химии . 276 (33): 31124–32. DOI : 10.1074 / jbc.M103866200 . PMID 11349135 .
Сибанда Б.Л., Кричлоу С.Е., Бегун Дж., Пей XY, Джексон С.П., Бланделл Т.Л., Пеллегрини Л. (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса Xrcc4-ДНК лигаза IV». Структурная биология природы . 8 (12): 1015–9. DOI : 10.1038 / nsb725 . PMID 11702069 .
O'Driscoll M, Cerosaletti KM, Girard PM, Dai Y, Stumm M, Kysela B, Hirsch B, Gennery A, Palmer SE, Seidel J, Gatti RA, Varon R, Oettinger MA, Neitzel H, Jeggo PA, Concannon P ( Декабрь 2001 г.). «Мутации ДНК-лигазы IV, выявленные у пациентов с задержкой развития и иммунодефицитом». Молекулярная клетка . 8 (6): 1175–85. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00408-7 . PMID 11779494 .
Кушель Б., Ауранен А., Макбрайд С., Новик К. Л., Антониу А., Липскомб Д. М., Дэй Н. Э., Истон Д. Ф., Пондер Б. А., Фараон П. Д., Даннинг А. (июнь 2002 г.). «Варианты генов восстановления двухцепочечных разрывов ДНК и восприимчивости к раку груди» . Молекулярная генетика человека . 11 (12): 1399–407. DOI : 10,1093 / hmg / 11.12.1399 . PMID 12023982 .
Махаджан К.Н., Ник Макэлхинни С.А., Митчелл Б.С., Рамсден Д.А. (июль 2002 г.). «Ассоциация ДНК-полимеразы mu (pol mu) с Ku и лигазой IV: роль pol mu в репарации двухцепочечных разрывов с присоединением концов» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (14): 5194–202. DOI : 10.1128 / MCB.22.14.5194-5202.2002 . PMC 139779 . PMID 12077346 .
Smogorzewska A, Karlseder J, Holtgreve-Grez H, Jauch A, de Lange T (октябрь 2002 г.). «ДНК-лигаза IV-зависимый NHEJ теломер млекопитающих со снятой защитой в G1 и G2» (PDF) . Текущая биология . 12 (19): 1635–44. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (02) 01179-X . PMID 12361565 .
Роддам П.Л., Роллинсон С., О'Дрисколл М., Джегго П.А., Джек А., Морган Г.Дж. (декабрь 2002 г.). «Генетические варианты ДНК-лигазы IV NHEJ могут влиять на риск развития множественной миеломы, опухоли, характеризующейся рекомбинацией с аберрантным переключением классов» . Журнал медицинской генетики . 39 (12): 900–5. DOI : 10.1136 / jmg.39.12.900 . PMC 1757220 . PMID 12471202 .
vтеPDB галерея
1ik9 : КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА КОМПЛЕКСА XRCC4-ДНК-ЛИГАЗА IV
2e2w : Структура раствора первого домена BRCT человеческой ДНК-лигазы IV.
