Поздняя функционализация (LSF) — это желаемая химическая или биохимическая хемоселективная трансформация сложной молекулы, позволяющая получить по меньшей мере один аналог в достаточном количестве и чистоте для заданной цели без необходимости добавления функциональной группы , которая служит исключительно для обеспечения возможности указанного трансформация. [1]
Молекулярная сложность является внутренним свойством каждой молекулы и часто определяет синтетические усилия по ее созданию. [2] [3] LSF может значительно уменьшить эти синтетические усилия и, таким образом, обеспечить доступ к молекулам, которые в противном случае были бы недоступны или слишком труднодоступны. Требования к LSF могут быть удовлетворены как реакциями функционализации C – H , так и манипуляциями с функциональными группами. [1] Реакции LSF особенно актуальны и часто используются в области открытия лекарств и химии материалов , [4] [5] [6] , хотя LSF не был реализован в коммерческом процессе.
Все реакции LSF являются хемоселективными , но не каждая хемоселективная реакция соответствует требованиям определения LSF. [1] Для полезного LSF с предсказуемым результатом реакции необходима высокая хемоселективность , поскольку сложные молекулы обычно содержат несколько различных функциональных групп , которые необходимо терпеть. В этом смысле хемоселективность иногда называют функциональной групповой толерантностью. Кроме того, высокая хемоселективность позволяет избежать часто нежелательной чрезмерной функционализации ценного субстрата, который используется в качестве ограничивающего реагента в реакциях LSF. [1]
Любая функционализация связи C–H в сложной молекуле классифицируется как LSF, за исключением случаев, когда направляющая или активирующая группа должна быть установлена на предыдущем этапе синтеза для завершения трансформации. Что касается манипуляций с функциональными группами, различие между LSF и реакциями, толерантными к функциональным группам, более тонкое. Например, реакции биоконъюгации пептидов используют нативную функциональность боковых цепей аминокислот и, таким образом, классифицируются как LSF. Напротив, биоортогональные 1,3-диполярные циклоприсоединения (см. также клик-химию без меди и циклоприсоединение Хейсгена ) обычно требуют предварительного введения азидных или циклоалкиновых функциональных групп в биомолекулы. Следовательно, такие трансформации не классифицируются как LSF, несмотря на их превосходную толерантность к функциональным группам. [1] [7] [8]
Сайт-селективность, а также позиционная или региоселективность , как правило, желательна, но не является обязательным требованием для реакций LSF, поскольку сайт-неселективные реакции LSF также могут быть полезны для специальных целей. Например, сайт-неселективные реакции функционализации C-H на поздних стадиях могут обеспечить быстрый доступ к нескольким конституционным изомерам сложных молекул, необходимых для биологических испытаний при открытии лекарств . [1] [4] [5] [9] Сайт-селективные реакции для независимого доступа к каждому возможному конституционному изомеру редки, но весьма желательны, поскольку можно избежать обременительных процедур очистки, а другие изомеры не производятся в виде отходов. Некоторые реакции LSF дают один конституционный изомер с высокой селективностью, основанной на врожденной селективности субстрата для данной реакции или на основе контроля катализатора . Открытие сайт-селективных реакций LSF представляет собой важную исследовательскую цель в области разработки синтетических методологий. [1] [10] [11] [12]