Синдром Ли – Фраумени

Синдром Ли – Фраумени
Другие имена	Саркомный семейный синдром Ли и Фраумени

Синдром Ли – Фраумени наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Специальность	Онкология , медицинская генетика , неврология

Li-Fraumeni синдром является редким, аутосомно - доминантным , наследственным заболеванием ^[1] , что предрасполагает носители к развитию рака. Он был назван в честь двух американских врачей, Фредерика Пей Ли и Джозефа Фраумени-младшего , которые впервые распознали синдром после просмотра медицинских записей и свидетельств о смерти 648 пациентов с рабдомиосаркомой в детстве . ^[2] Этот синдром также известен как саркомы, рака молочной железы, лейкоз и надпочечники ( SBLA ) синдром .

Синдром связан с зародышевой мутаций в р53 гена - супрессора опухоли , ^[3] , который кодирует фактор транскрипции (p53) , который обычно регулирует клеточный цикл и предотвращает геномных мутаций. Мутации могут передаваться по наследству или возникать в результате мутаций на ранних этапах эмбриогенеза или в одной из половых клеток родителей .

Презентация [ править ]

Синдром Ли-Фраумени характеризуется ранним началом рака, широким разнообразием видов рака и развитием множественных онкологических заболеваний на протяжении всей жизни. ^[4]

Патология [ править ]

Этот раздел требует дополнительных ссылок для проверки . Пожалуйста, помогите улучшить эту статью , добавив цитаты из надежных источников . Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален. ( Февраль 2016 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

LFS1: мутации в TP53

Нормальные условия: ^{[ править ]} ТР53 представляет собой ген - супрессор опухоли на хромосоме 17 , который обычно помогает в контроле деления и роста клеток посредством воздействия на нормальном клеточном цикле . TP53 обычно экспрессируется из-за клеточных стрессоров, таких как повреждение ДНК, и может останавливать клеточный цикл, чтобы помочь либо в восстановлении восстанавливаемого повреждения ДНК, либо может вызвать апоптоз клетки с непоправимым повреждением. Ремонт «плохой» ДНК или апоптоз клетки предотвращает пролиферацию поврежденных клеток. ^{[ необходима цитата ]}
Мутант условие: Мутации из TP53 могут препятствовать его нормальной функции, и позволяют клетки с поврежденной ДНК продолжать делить. Если эти мутации ДНК не контролировать, некоторые клетки могут бесконтрольно делиться, образуя опухоли (рак). Дальнейшие мутации в ДНК могут привести к появлению злокачественных клеток, которые могут перемещаться в различные области тела и развить в них рак. Было показано, что многие люди с синдромом Ли-Фраумени гетерозиготны по мутации TP53 . Недавние исследования показали, что от 60% до 80% классических семейств LFS несут обнаруживаемые мутации TP53 зародышевой линии , большинство из которых являются миссенс-мутациями в ДНК-связывающем домене. ^[5]Эти миссенс-мутации вызывают снижение способности p53 связываться с ДНК, тем самым подавляя нормальный механизм TP53 .
Уникальная бразильская мутация: хотя другие мутации, приводящие к синдрому Ли-Фраумени, были обнаружены за пределами ДНК-связывающего домена, мутация в кодоне 337 домена тетрамеризации TP53 показала особенно высокую частоту. Домен тетрамеризации играет главную роль в олигомеризации белка р53, который существует в виде тетрамера . ^[6] Эта мутация была обнаружена только в бразильских семьях и находится в экзоне 10 гена TP53 . Мутация вызывает замену аминокислоты с аргинина на гистидин в кодоне 337. При pH от низкого до нормального физиологического диапазона (до 7,5) мутантный белок образует нормальные олигомеры и сохраняет свою супрессорную функцию. ^[5]Однако при высоком физиологическом pH р53 не может собираться в тетрамер. ^[5] Эта уникальная особенность может способствовать тому, что семьи с этой конкретной мутацией часто показывают неполную пенетрантность . ^{[ необходима цитата ]}
Доминантно-отрицательные мутации: большинство людей с синдромом Ли-Фраумени являются гетерозиготными по мутантному гену TP53 , а некоторые мутанты p53 могут подавлять функцию p53 дикого типа доминантно-отрицательным образом. Мутировавшие белки р53 обычно более стабильны, чем белки дикого типа, и могут ингибировать активность белка дикого типа в подавлении пролиферации клеток и индукции остановки клеточного цикла. ^[7] Из-за того, что мутантный p53 способен подавлять некоторые виды p53 дикого типа, поврежденные клетки еще более подвержены пролиферации и трансформации, что приводит к раку.

LFS2: мутации в CHEK2

Другой вариант Li-Фраумени , что остается несколько спорным, является мутация CHEK2 (или Chk2 ) гена. ^[5] CHK2 также является геном-супрессором опухоли ; он регулирует действие p53 и активируется ATM , который обнаруживает повреждение ДНК, и, таким образом, информация о повреждении ДНК может быть передана в p53, чтобы косвенно остановить клеточный цикл в этой точке для восстановления ДНК, чтобы иметь место или для ее восстановления. вызывают апоптоз (запрограммированную гибель клеток).

LFS-L :

Семьи, не соответствующие критериям классического синдрома Ли – Фраумени, получили название «LFS-подобные». ^[5] LFS-подобные люди обычно не имеют обнаруживаемых мутаций p53 и, как правило, диагностируются либо по критериям Берча, либо по критерию Илеса.

Третий локус был нанесен на карту длинного плеча хромосомы 1 (1q23), но ген еще не идентифицирован. ^{[ необходима цитата ]}

Другой локус, связанный с этим синдромом, - это CDKN2A - CDKN2B . ^[8]

Клинический [ править ]

Классические злокачественные новообразования LFS - саркома, рак груди, мозга и надпочечников - составляют около 80% всех видов рака, возникающих при этом синдроме.

Риск развития любого инвазивного рака (за исключением рака кожи) составляет около 50% к 30 годам (1% в общей популяции) и 90% к 70 годам. На рак груди с ранним началом приходится 25% всех раковых заболеваний в этой стране. синдром. Далее следуют саркомы мягких тканей (20%), саркомы костей (15%) и опухоли головного мозга, особенно глиобластомы (13%). Другие опухоли, наблюдаемые при этом синдроме, включают лейкоз , лимфому и адренокортикальную карциному.

Около 90% женщин с LFS заболевают раком груди к 60 годам; большинство из них происходит в возрасте до 45 лет. У женщин с этим синдромом почти 100% риск развития рака в течение жизни. Для пораженных мужчин этот показатель составляет 73%. Разница может быть связана с гораздо меньшим размером ткани груди у мужчин и повышенным уровнем эстрогена у женщин.

Риски саркомы, рака груди у женщин и злокачественных новообразований кроветворения у носителей мутации более чем в 100 раз выше, чем у населения в целом.

Другие опухоли, связанные с этим синдромом, но еще не доказавшие свою связь с ним, включают меланому, опухоли Вильмса и других почек, гепатоцеллюлярную карциному, половые клетки гонад, рак поджелудочной железы, желудка, сосудистого сплетения, колоректального рака и простаты.

Около 80% детей с адренокортикальной карциномой и 2–10% опухолей головного мозга у детей имеют мутации p53. Примерно 2-3% остеосарком , 9% рабдомиосарком и 7-20% пациентов с множественными первичными опухолями имеют мутации p53.

Хотя у большинства случаев этого синдрома есть раннее начало рака, случаи были зарегистрированы и в более позднем возрасте. ^[9]

Диагноз [ править ]

Синдром Ли – Фраумени диагностируется при соблюдении следующих трех критериев:

Пациенту поставили диагноз саркома в молодом возрасте (до 45 лет).
У родственника первой степени родства был диагностирован какой-либо рак в молодом возрасте (до 45 лет).
У другого родственника первой или второй степени родства был диагностирован рак в молодом возрасте (до 45 лет) или саркома в любом возрасте. ^{[ необходима цитата ]}

Также были предложены другие критерии: ^[10]

Пробанд с любым детским раком или саркомой, опухолью головного мозга или карциномой коры надпочечников, диагностированной до 45 лет.
Родственник первой или второй степени родства с типичным злокачественным новообразованием LFS (саркома, лейкемия или рак груди, мозга или коры надпочечников) независимо от возраста на момент постановки диагноза
Родственник первой или второй степени родства с любым раком, диагностированным до 60 лет.

Был предложен третий критерий: ^[11]

Два родственника первой или второй степени родства со злокачественными новообразованиями, связанными с LFS, в любом возрасте ^{[ требуется проверка ]}

Управление [ править ]

Генетическое консультирование и генетическое тестирование используются для подтверждения того, что у кого-то есть мутация этого гена. ^{[ необходима цитата ]} Как только такой человек идентифицирован, ему или ей рекомендуются ранние и регулярные обследования на рак, поскольку у людей с Li-Fraumeni, вероятно, в будущем разовьется другое первичное злокачественное новообразование (57% в течение 30 лет после постановки диагноза). ^{[ необходима цитата ]}

Критерии Хомпрета [ править ]

В 2015 году был предложен пересмотр традиционных критериев Чомпрета для скрининга - пробанд, который: ^[12]

Опухоль, принадлежащая к спектру опухолей LFS (например, пременопаузальный рак молочной железы, саркома мягких тканей, остеосаркома, опухоль ЦНС, карцинома коры надпочечников) в возрасте до 46 лет и по крайней мере один родственник первой или второй степени с опухолью LFS (кроме рака молочной железы, если у пробанда рак груди) до 56 лет или с множественными опухолями в любом возрасте
Множественные опухоли (кроме множественных опухолей молочной железы), две из которых относятся к спектру LFS, причем исходный рак возникает в возрасте до 46 лет.
Адренокортикальная карцинома, опухоль сосудистого сплетения или рабдомиосаркома эмбрионального анапластического подтипа в любом возрасте начала, независимо от семейного анамнеза
Рак груди до 31 года

Предложения [ править ]

Взрослые должны проходить плановое обследование на наличие колоректального рака не позднее 25 лет.
Пациенты должны проходить целенаправленное наблюдение, основанное на структуре рака, наблюдаемом в их семьях.
Профилактическая мастэктомия для снижения риска рака груди является вариантом.

Эпидемиология [ править ]

Синдром Ли – Фраумени (LFS) встречается относительно редко; ^{[ необходимы разъяснения ] по} состоянию на 2011 год случаи заболевания зарегистрированы более чем в 500 семьях. ^[5] Синдром был обнаружен с использованием эпидемиологического подхода. Ли и Фраумени определили четыре семьи, в которых братья и сестры или двоюродные братья и сестры пациентов с рабдомиосаркомой страдали саркомой в детстве, что свидетельствовало о семейном раковом синдроме. ^[13]^[14] ИдентификацияГен TP53s, затронутый мутацией, был предложен с использованием того же подхода. Более половины случаев рака в семьях LFS ранее были связаны с инактивирующими мутациями гена p53, и в одном первичном исследовании секвенирование ДНК в образцах, взятых из пяти семейств с синдромом Ли-Фраумени, показало аутосомно-доминантное наследование мутировавшего гена TP53 . ^[13]^[14]^{[ требуется неосновной источник ]}

См. Также [ править ]

OSLAM синдром

Ссылки [ править ]

^ Custódio G; и другие. (Июль 2013). «Влияние неонатального скрининга и наблюдения за мутацией TP53 R337H на раннее выявление опухолей надпочечников у детей» . J. Clin. Онкол . 31 (20): 2619–26. DOI : 10.1200 / JCO.2012.46.3711 . PMC 3808236 . PMID 23733769 .
^ Ли ФП; Фраумени Дж. Ф. (октябрь 1969 г.). «Саркомы мягких тканей, рак груди и другие новообразования. Семейный синдром?» . Анна. Междунар. Med . 71 (4): 747–52. DOI : 10.7326 / 0003-4819-71-4-747 . PMID 5360287 . S2CID 7540982 .
^ Варлей JM (март 2003). «Мутации в зародышевой линии TP53 и синдром Ли-Фраумени» . Гм. Мутат . 21 (3): 313–20. DOI : 10.1002 / humu.10185 . PMID 12619118 .
^ Hisada, M .; Гарбер, Дж. Э .; Ли, ФП; Fung, CY; Фраумени, Дж. Ф. (1998). «Множественные первичные раковые заболевания в семьях с синдромом Ли-Фраумени» . Журнал Национального института рака . 90 (8): 606–611. DOI : 10.1093 / JNCI / 90.8.606 . PMID 9554443 .
^ Б с д е е Малкина, D. (2011). «Синдром Ли-Фраумени». В Левине, Арнольд Дж. (Ред.). Гены и рак . Гены и рак . 2 . С. 475–484. DOI : 10.1177 / 1947601911413466 . PMC 3135649 . PMID 21779515 .
^ CHENE, P. (2001). «Роль тетрамеризации в функции p53» . Онкоген . 20 (21): 2611–2617. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204373 . PMID 11420672 .
^ Уиллис, Эми; Юнг, Ын Джу; Уэйкфилд, Тереза; Чен, Синьбинь (2004). «Мутантный p53 оказывает доминирующий негативный эффект, предотвращая связывание p53 дикого типа с промотором его генов-мишеней» . Онкоген . 23 (13): 2330–2338. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207396 . PMID 14743206 . ^{[необходим неосновной источник ]}
^ Chan SH, Lim WK, Michalski ST, Lim JQ, Ishak NDB, Met-Domestici M, Young CNC, Vikstrom K, Esplin ED, Fulbright J, Ang MK, Wee J, Sittampalam K, Farid M, Lincoln SE, Itahana K , Abdullah S, Teh BT, Ngeow J (2016) Гемизиготная делеция в зародышевой линии локуса CDKN2A-CDKN2B у пациента с синдромом Ли-Фраумени. NPJ Genom Med 1: 16015. DOI: 10.1038 / npjgenmed.2016.15.
^ Чо, Ёнгын; Ким, Джувон; Ким, Юнджон; Чон, Джун; Ли, Кён-А (2013). «Случай позднего начала Li-Fraumeni-подобного синдрома с односторонним раком молочной железы» . Летопись лабораторной медицины . 33 (3): 212–6. DOI : 10,3343 / alm.2013.33.3.212 . PMC 3646199 . PMID 23667851 . ^{[необходим неосновной источник ]}
↑ Берч Дж. М., Хартли А. Л., Трикер К., Проссер Дж., Конди А., Келси А., Харрис М., Джонс П., Бинчи А., Кроутер Д., Крафт А., Иден О, Эванс Д., Томпсон Е., Манн Дж., Мартин Дж., Митчелл E, Сантибанез-Кореф М (1994). «Распространенность и разнообразие конституциональных мутаций в гене p53 среди 21 семьи Li-Fraumeni». Исследования рака . 54 (5): 1298–304. PMID 8118819 . ^{[необходим неосновной источник ]}
^ Eeles, R. (1995). «Мутации зародышевой линии в гене TP53». Обзоры рака . 25 : 101–124. PMID 8718514 .
^ Бужерд, Г., Рено-Петель, М., Фламан, Дж. М., Шарбонье, К., Фермей, П., Белотти, М.,… Фребур, Т. (2015). Возвращаясь к синдрому Ли-Фраумени у носителей мутации TP53. Журнал клинической онкологии, 33 (21), 2345–2352. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5728
^ а б Малкин, Д .; Ли, ФП; Сильный, LC; Fraumeni Jr, JF; Нельсон, CE; Kim, DH; Kassel, J .; Грыка, Массачусетс; Бишофф, Ф.З. Тайский, Массачусетс; и другие. (1990). «Мутации р53 зародышевой линии при семейном синдроме рака молочной железы, сарком и других новообразований». Наука . 250 (4985): 1233–1238. Bibcode : 1990Sci ... 250.1233M . DOI : 10.1126 / science.1978757 . PMID 1978757 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )^{[необходим неосновной источник ]}
^ a b Малкин Д. и друг, SH (1993). «Исправление: мутация p53 синдрома Ли-Фраумени. Опечатка для« Мутации р53 зародышевой линии при семейном синдроме рака груди, сарком и других новообразований » ». Наука . 259 (5097): 878. DOI : 10.1126 / science.8438145 . PMID 8438145 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Синдром Ли-Фраумени Кэтрин Шнайдер, магистр здравоохранения, Кристин Зелли, магистр медицины, Ким Э. Николс, доктор медицины и Джуди Гарбер, доктор медицины, магистр здравоохранения, в GeneReviews, разделе генных тестов, опубликованном в Интернете Вашингтонским университетом на средства Национальных институтов США. Здоровье
Синдром Ли-Фраумени , в Национальной медицинской библиотеке.
Синдром Ли – Фраумени; LFS1 , запись в онлайн- журнале Mendelian Inheritance in Man (OMIM), опубликованном Университетом Джона Хопкинса и Национальными институтами здравоохранения.
Living LFS - это некоммерческая организация 501 (c) (3), которая поощряет, расширяет возможности и обучает людей, живущих с синдромом Ли-Фраумени (LFS), предоставляя им помощь, ресурсы и других лиц, живущих с LFS.
Ассоциация синдрома Ли-Фраумени Ассоциация LFS / LFSA - это некоммерческая организация, защищающая интересы пациентов, которая оказывает поддержку пациентам, исследованиям и обучению во всем мире.
Фонд Джорджа Панциарка TP53 Trust - британская организация по поддержке и защите пациентов с синдромом Ли-Фраумени.

Внешние ссылки [ править ]

Классификация	D МКБ - 9-СМ : 758,3 OMIM : 151623 MeSH : D016864 ЗаболеванияDB : 7450
Внешние ресурсы	eMedicine : пед / 1305 Сиротская сеть : 524

[pmid_23733769-1] Custódio G; и другие. (Июль 2013). «Влияние неонатального скрининга и наблюдения за мутацией TP53 R337H на раннее выявление опухолей надпочечников у детей» . J. Clin. Онкол . 31 (20): 2619–26. DOI : 10.1200 / JCO.2012.46.3711 . PMC 3808236 . PMID 23733769 .

[pmid5360287-2] Ли ФП; Фраумени Дж. Ф. (октябрь 1969 г.). «Саркомы мягких тканей, рак груди и другие новообразования. Семейный синдром?» . Анна. Междунар. Med . 71 (4): 747–52. DOI : 10.7326 / 0003-4819-71-4-747 . PMID 5360287 . S2CID 7540982 .

[pmid12619118-3] Варлей JM (март 2003). «Мутации в зародышевой линии TP53 и синдром Ли-Фраумени» . Гм. Мутат . 21 (3): 313–20. DOI : 10.1002 / humu.10185 . PMID 12619118 .

[HisadaGarber1998-4] Hisada, M .; Гарбер, Дж. Э .; Ли, ФП; Fung, CY; Фраумени, Дж. Ф. (1998). «Множественные первичные раковые заболевания в семьях с синдромом Ли-Фраумени» . Журнал Национального института рака . 90 (8): 606–611. DOI : 10.1093 / JNCI / 90.8.606 . PMID 9554443 .

[malkin-5] Б с д е е Малкина, D. (2011). «Синдром Ли-Фраумени». В Левине, Арнольд Дж. (Ред.). Гены и рак . Гены и рак . 2 . С. 475–484. DOI : 10.1177 / 1947601911413466 . PMC 3135649 . PMID 21779515 .

[6] CHENE, P. (2001). «Роль тетрамеризации в функции p53» . Онкоген . 20 (21): 2611–2617. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204373 . PMID 11420672 .

[7] Уиллис, Эми; Юнг, Ын Джу; Уэйкфилд, Тереза; Чен, Синьбинь (2004). «Мутантный p53 оказывает доминирующий негативный эффект, предотвращая связывание p53 дикого типа с промотором его генов-мишеней» . Онкоген . 23 (13): 2330–2338. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207396 . PMID 14743206 . ^{[необходим неосновной источник ]}

[Chan2016-8] Chan SH, Lim WK, Michalski ST, Lim JQ, Ishak NDB, Met-Domestici M, Young CNC, Vikstrom K, Esplin ED, Fulbright J, Ang MK, Wee J, Sittampalam K, Farid M, Lincoln SE, Itahana K , Abdullah S, Teh BT, Ngeow J (2016) Гемизиготная делеция в зародышевой линии локуса CDKN2A-CDKN2B у пациента с синдромом Ли-Фраумени. NPJ Genom Med 1: 16015. DOI: 10.1038 / npjgenmed.2016.15.

[Cho2013-9] Чо, Ёнгын; Ким, Джувон; Ким, Юнджон; Чон, Джун; Ли, Кён-А (2013). «Случай позднего начала Li-Fraumeni-подобного синдрома с односторонним раком молочной железы» . Летопись лабораторной медицины . 33 (3): 212–6. DOI : 10,3343 / alm.2013.33.3.212 . PMC 3646199 . PMID 23667851 . ^{[необходим неосновной источник ]}

[Birch1994-10] Берч Дж. М., Хартли А. Л., Трикер К., Проссер Дж., Конди А., Келси А., Харрис М., Джонс П., Бинчи А., Кроутер Д., Крафт А., Иден О, Эванс Д., Томпсон Е., Манн Дж., Мартин Дж., Митчелл E, Сантибанез-Кореф М (1994). «Распространенность и разнообразие конституциональных мутаций в гене p53 среди 21 семьи Li-Fraumeni». Исследования рака . 54 (5): 1298–304. PMID 8118819 . ^{[необходим неосновной источник ]}

[11] Eeles, R. (1995). «Мутации зародышевой линии в гене TP53». Обзоры рака . 25 : 101–124. PMID 8718514 .

[12] Бужерд, Г., Рено-Петель, М., Фламан, Дж. М., Шарбонье, К., Фермей, П., Белотти, М.,… Фребур, Т. (2015). Возвращаясь к синдрому Ли-Фраумени у носителей мутации TP53. Журнал клинической онкологии, 33 (21), 2345–2352. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5728

[malkinD-13] а б Малкин, Д .; Ли, ФП; Сильный, LC; Fraumeni Jr, JF; Нельсон, CE; Kim, DH; Kassel, J .; Грыка, Массачусетс; Бишофф, Ф.З. Тайский, Массачусетс; и другие. (1990). «Мутации р53 зародышевой линии при семейном синдроме рака молочной железы, сарком и других новообразований». Наука . 250 (4985): 1233–1238. Bibcode : 1990Sci ... 250.1233M . DOI : 10.1126 / science.1978757 . PMID 1978757 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )^{[необходим неосновной источник ]}

[malkinD_CORRECTION-14] Малкин Д. и друг, SH (1993). «Исправление: мутация p53 синдрома Ли-Фраумени. Опечатка для« Мутации р53 зародышевой линии при семейном синдроме рака груди, сарком и других новообразований » ». Наука . 259 (5097): 878. DOI : 10.1126 / science.8438145 . PMID 8438145 .

[1]