Ligandrol ( VK5211 , ЛГД-4033 ) [2] вл етс нового нестероидный пероральный модулятор рецептора андрогена селективного (САРМ) для лечения таких состояний, как мышечная атрофия и остеопороз , [3] обнаружено Лиганд Pharmaceuticals и в настоящее время в стадии разработки Viking Therapeutics . [4] [5]
Клинические данные | |
---|---|
Другие названия | VK5211; LGD-4033 |
Пути администрирования | Устно |
Код УВД |
|
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Ликвидация Период полураспада | 24–36 часов [1] |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | C 14 H 12 F 6 N 2 O |
Молярная масса | 338,253 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
|
Лигандрол был обнаружен в образцах Всемирного антидопингового агентства (ВАДА), а также у скаковых лошадей. Как и анаболические стероиды , он может стимулировать рост мышц. «SARM показали превосходные характеристики побочных эффектов по сравнению с анаболическими стероидами , что, возможно, делает их привлекательными для использования людьми, стремящимися получить несправедливое преимущество перед своими конкурентами». [6]
Управление ВАДА
По крайней мере, с июня 2015 года лигандрол доступен через Интернет. В том же месяце немецкие ученые предложили новый тест для обнаружения его метаболитов в моче человека и предложили расширить режим WADA. [7]
Незаконно позиционируется как пищевая добавка
23 октября 2017 года компания по производству пищевых добавок Infantry Labs в Миссури была предупреждена FDA о том, что распространение двух ее продуктов нарушает Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах . Одним из веществ был лигандрол. Компания рекламировала преимущества лигандрола: «увеличение безжировой массы тела и уменьшение жировых отложений» и «увеличение силы, благополучия, а также возможности исцеления». Компания ошибочно обозначила как « диетические добавки » то, что должно было быть « новыми лекарствами » или « лекарствами, отпускаемыми по рецепту », и получила указание задокументировать шаги, которые они предпримут, чтобы прекратить нарушение. [8]
Также 23 октября 2017 года FDA направило письмо с предупреждением компании Panther Sports Nutrition в Нью-Джерси . Поведение компании было похоже на дело Infantry Labs. Продукт рекламировался как «средство для наращивания массы» и «средство для улучшения телосложения». [9]
Клинические исследования
Согласно клиническим испытаниям, проведенным в отделении эндокринологии Бостонского медицинского центра, лигандрол может помочь улучшить безжировую массу тела и мышечную силу. [10]
Другое исследование, проведенное в январе 2013 года, показало, что лигандрол может помочь увеличить мышечную массу и в целом хорошо переносился испытуемыми. [10]
Неблагоприятные последствия для здоровья
FDA утверждает, что « токсичность для печени , неблагоприятное воздействие на уровень липидов в крови и возможность увеличения риска сердечного приступа и инсульта » относятся к числу неблагоприятных последствий SARM для здоровья. [8]
Незаконное использование
Хотя лигандрол не является одобренным лекарством, он продается на черном рынке в странах, где он классифицируется как запрещенное вещество. [11] [12]
Лигандрол в настоящее время включен в список запрещенных препаратов Всемирной антидопинговой ассоциации [13] и был обнаружен в пробах тестов на наркотики некоторых спортсменов. [14]
В 2015 году защитник из Флориды Gators , Уилл Грир , был приостановлен на положительный результат теста на ligandrol, требование о том , что Университет Флориды отрицает. [15]
В 2017 году Йоаким Ноа был забанен НБА на двадцать игр за положительный результат на лигандрол. [16]
В 2019 году у австралийской пловчихи Шайны Джек обнаружился лигандрол. Она отрицает, что принимала это вещество сознательно. [17]
В августе 2019 года стало известно, что канадский каноист-спринтер Лоуренс Винсент Лапойнт дал положительный результат на лигандрол; спортсменка отрицает сознательный прием запрещенного вещества, из-за которого она была отстранена от соревнований. Спортсменка отметила, что Тренировочный центр национальной сборной закупил пищевые добавки для своих спортсменов, и отказалась покупать или принимать пищевые добавки самостоятельно. [18] 27 января 2020 года с нее сняли все обвинения. Вещество было обнаружено в ее результатах из-за обмена биологическими жидкостями с ее парнем, который принимал лигандрол. [19]
В январе 2020 года чилийский участник теннисного одиночного разряда ATP Николас Джарри дал положительный результат как на лигандрол, так и на станозолол . В то время он протестовал против заражения мультивитаминов из Бразилии, и он посоветовался с неназванным врачом. [20]
Коммерческая среда
В настоящее время Viking Therapeutics не производит никаких фармацевтических продуктов, но разрабатывает несколько продуктов для лечения метаболических и эндокринных нарушений. Таким образом, компания рассчитывает на инвестиции акционеров и деловых партнеров. Компания завершила первичное публичное размещение акций во 2 квартале 2015 финансового года, получив чистую выручку в размере 22,3 млн долларов США. [21] Viking Therapeutics взяла на себя самые большие расходы в 2014 году из указанных затрат на исследования и разработки (21,2 млн долларов), которые могут быть связаны с покупкой необходимого оборудования и средств для разработки лекарственных препаратов-кандидатов, лицензированных Ligand Pharmaceuticals в этом году, включая лигандрол. [21]
Финансовые риски развития
Viking Therapeutics еще не выпустила лекарство на рынок. Если один или несколько их лекарств-кандидатов не пройдут клинические испытания до того, как один будет успешно выведен на рынок, то значительное количество акционеров, вероятно, продадут свои акции, что серьезно снизит выручку и возможности продолжить разработку лигандрола. Кроме того, как указано в форме 10-Q, представленной 10 ноября 2016 года, Viking в настоящее время в значительной степени полагается на лицензированные технологии Ligand Pharmaceutics. Если Viking Therapeutics потеряет эту лицензию, это серьезно скажется на ее эксплуатационных возможностях. [22]
Прочие коммерческие аспекты
Компания Ligand Pharmaceutics сообщила, что ее лицензионные платежи, понесенные Viking Therapeutics за производство и продажу лигандрола, составят 7,25-9,25% от выручки от продажи продукта. [23]
Другой многообещающий кандидат в лекарство, VK2809 , как ожидается, приведет к значительному изменению рыночной капитализации Viking Therapeutics и ее доли на рынке агонистов TRβ , на котором в настоящее время доминирует Madrigal Pharmaceuticals . [24] Это улучшит портфель компании в целом и позволит повысить капитализацию потенциального успеха лигандрола.
Интеллектуальная собственность
Ligand Pharmaceuticals имеет патенты на производство и терапевтическое использование определенных соединений, имеющих несколько заявленных химических структур, которые предназначены для использования в качестве селективных модуляторов андрогенных рецепторов. Патент подан под следующими обозначениями: US8519158 B2, US8865918, US9359285, US20070254875, US20140005186, US20150099720 и WO2005090282A1. Срок действия патентов истекает 12 марта 2025 г. Эти патенты эффективно защищают любую будущую капитализацию лигандрола на рынке компаниями Viking и Ligand в рамках их лицензионного соглашения. [25]
Нормативная информация
В Соединенных Штатах лигандрол в настоящее время является новым исследуемым лекарством .
Доклинические
Пероральное введение препарата макакам cynomolgus в суточных дозах от 0 до 75 мг / кг в течение 13 недель продемонстрировало значительное увеличение массы тела как у самцов, так и у самок. Через 48 дней испытание дозы 75 мг / кг было остановлено из-за опасений по поводу токсичности , но это не повлияло отрицательно на развитие, поскольку доза значительно выше, чем доза, использованная в клинических испытаниях фазы 2 . [26]
Клинические испытания
В клиническом исследовании фазы 1 с участием 76 взрослых мужчин мужского пола, в котором размер дозы варьировался, наблюдалось дозозависимое увеличение безжировой массы тела без значительных побочных эффектов в течение 21 дня. [2]
Клиническое исследование фазы 2, начатое 3 ноября 2016 года, включает 120 пациентов, выздоравливающих после операции по поводу перелома бедра. Рандомизированные участники исследования будут получать либо плацебо, либо дозу LGD-4033 различной величины в течение 12 недель с улучшенной безжировой массой тела в качестве первичной конечной точки. Другие конечные точки включают удовлетворительные результаты с точки зрения качества жизни, безопасности и фармакокинетики . [27]
Рекомендации
- ^ Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW и др. (Январь 2013 г.). «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора андрогенных рецепторов, у здоровых молодых мужчин» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 68 (1): 87–95. DOI : 10,1093 / герона / gls078 . PMC 4111291 . PMID 22459616 .
- ^ a b Basaria, S., L. Collins, EL Dillon, K. Orwoll, TW Storer, R. Miciek, J. Ulloor, A. Zhang, R. Eder, H. Zientek, G. Gordon, S. Kazmi, М. Шеффилд-Мур и С. Бхасин. «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора рецепторов андрогенов, у здоровых молодых мужчин». Журналы геронтологии, серия A: биологические и медицинские науки 68.1 (2012): 87-95. Интернет. 21 ноября 2016 г.
- ^ Басария, Шехзад; Коллинз, Лорен; Диллон, Э. Личар; Орволл, Кэти; Сторер, Томас У .; Мичек, Рене; Уллоор, Джагадиш; Чжан, Аньци; Эдер, Ричард; Зиентек, Хизер; Гордон, Гилад; Казми, Сайед; Шеффилд-Мур, Мелинда; Бхасин, Шалендер (2013). «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора рецепторов андрогенов, у здоровых молодых мужчин» . Журналы геронтологии: Серия А . 68 : 87–95. DOI : 10,1093 / герона / gls078 . PMC 4111291 . PMID 22459616 .
- ^ «Лиганд представляет новые доклинические данные о своей ведущей молекуле SARM LGD-4033 на ежегодном собрании геронтологического общества Америки» (пресс-релиз). Сан-Диего: Ligand Pharmaceuticals . 20 ноября 2009 года Архивировано из оригинального 23 ноября 2014 года . Проверено 23 ноября 2014 года .
- ^ Viking подписывает широкую лицензионную сделку с Ligand Pharmaceuticals за права на пять новых терапевтических программ
- ^ Hansson, A .; Knych, H .; Стэнли, S .; Berndtson, E .; Джексон, Л .; Bondesson, U .; Thevis, M .; Хеделанд, М. (2018). «Конские метаболиты SARM LGD-4033, полученные in vivo, и сравнение с человеческими и грибковыми метаболитами». Журнал хроматографии. B, Аналитические технологии в биомедицине и науках о жизни . 1074–1075: 91–98. DOI : 10.1016 / j.jchromb.2017.12.010 . PMID 29334634 .
- ^ Тевис, Марио; Лагода, Андреас; Кюне, Дирк; Томас, Андреас; Диб, Йозеф; Ханссон, Аннели; Хеделанд, Микаэль; Бондессон, Ульф; Виггер, Тина; Карст, Уве; Шенцер, Вильгельм (2015). «Характеристика неутвержденного кандидата в лекарственный препарат селективного модулятора андрогенных рецепторов, продаваемого через Интернет, и идентификация in vitro-генерируемых метаболитов фазы I для тестирования наркотиков на людях». Быстрые коммуникации в масс-спектрометрии . 29 (11): 991–999. DOI : 10.1002 / rcm.7189 . PMID 26044265 .
- ^ а б «ПРЕДУПРЕЖДАЮЩЕЕ ПИСЬМО Infantry Labs LLC MARCS-CMS 535333 - 23 ОКТЯБРЯ 2017» . FDA. 23 октября 2017.
- ^ «ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНОЕ ПИСЬМО Panther Sports Nutrition MARCS-CMS 535341 - 23 октября 2017 г.» . FDA. 23 октября 2017.
- ^ а б Басария, Шехзад; Коллинз, Лорен; Диллон, Э. Личар; Орволл, Кэти; Сторер, Томас У .; Мичек, Рене; Уллоор, Джагадиш; Чжан, Аньци; Эдер, Ричард; Зиентек, Хизер; Гордон, Гилад; Казми, Сайед; Шеффилд-Мур, Мелинда; Бхасин, Шалендер (2013). «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора рецепторов андрогенов, у здоровых молодых мужчин» . Журналы геронтологии серии A: биологические науки и медицинские науки . 68 (1): 87–95. DOI : 10,1093 / герона / gls078 . PMC 4111291 . PMID 22459616 .
- ^ Гелдоф, Лор; Посо, Оскар Дж .; Лутенс, Лин; Мортир, Воутер; Ван Иноо, Питер; Девентер, Коэн (2017). «Исследование метаболизма in vitro продукта черного рынка, содержащего SARM LGD-4033». Тестирование и анализ на наркотики . 9 (2): 168–178. DOI : 10.1002 / dta.1930 . PMID 26767942 .
- ^ Круг, Оливер; Томас, Андреас; Вальпургис, Катя; Пайпер, Томас; Зигмунд, Герд; Шенцер, Вильгельм; Ауссманн, Тим; Тевис, Марио (2014). «Выявление продуктов черного рынка и потенциальных допинговых агентов в Германии, 2010–2013 гг.». Европейский журнал клинической фармакологии . 70 (11): 1303–1311. DOI : 10.1007 / s00228-014-1743-5 . PMID 25168622 .
- ^ «Запрещенный список» . 2014-07-22.
- ^ Кокс, Холли Д .; Эйхнер, Даниэль (2017). «Обнаружение LGD-4033 и его метаболитов в образцах мочи спортсменов». Тестирование и анализ на наркотики . 9 (1): 127–134. DOI : 10.1002 / dta.1986 . PMID 27168428 .
- ^ Trahan, Кевин (12 октября 2015). «Флорида, начинающая QB, Уилл Гриер отстранен как минимум на 2015 год из-за приема запрещенного вещества». SB Nation. Проверено 20 октября 2015 года.
- ^ «НБА запретила Йоакиму Ноа 20 игр за нарушение правил, связанных с наркотиками» . Fox Sports. 25 марта 2017 года.
- ^ Джеймс Маасдорп (28 июля 2019 г.). «Шайна Джек раскрывает, что за ее отстранением от допинга от плавания стояло запрещенное вещество - лигандрол» . Австралийская радиовещательная корпорация . Проверено 28 июля 2019 года .
- ^ «Винсент Лапойнт из Канады сообщает, что у нее положительный результат на вещество для наращивания мышечной массы» . CBC. 20 августа 2019.
- ^ "Допаж: Лоуренс Винсент Лапуан, бланш и душа" .
- ^ «Уимблдонский двукратный чемпион Роберт Фарах не проходит тест на наркотики» . Telegraph Media Group Limited. 15 января 2020.
- ^ a b Лиан, Брайан, доктор философии. «Второй квартал 2015 года». Комната инвестора Viking Therapeutics. Viking Therapeutics, Inc., 3 августа 2015 г. Интернет. 21 ноября 2016 г.
- ^ Лиан, Брайан, доктор философии «Форма 10-Q: Viking Therapeutics, Inc. –VKTX». www.vikingtherapeutics.com (2016) .Веб. 21 ноября 2016.
- ^ «Таблица роялти :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND)». Таблица роялти :: Ligand Pharmaceuticals, Inc. (LGND). Ligand Pharmaceuticals, Inc., 21 ноября 2016 г. Web. 21 ноября 2016 г.
- ^ Бауц, Дэвид, доктор философии. (16 мая 2016 г.). «VKTX: Исследование фазы 2 VK5211 для лечения перелома бедра продолжается; исследование фазы 2 VK2809 для лечения гиперхолестеринемии должно начаться в середине 2016 года» . Yahoo Finance.CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ Чжи, Лин, Роберт И. Хигучи, Корнелис Арджан Ван Оверен, Томас Лот Стивенс Лау и Ligand Pharmaceuticals Incorporated. Соединения и методы модулятора рецепторов андрогенов. Ligand Pharmaceuticals Incorporated, правопреемник. Патент США 8519158 B2. 11 марта 2005 г. Распечатать.
- ^ Бауц, Дэвид, доктор философии. «VKTX: Дополнительные доклинические данные демонстрируют устойчивый и устойчивый набор веса для приматов, леченных VK5211». Yahoo. Yahoo, Inc., 8 декабря 2015 г. Web. 21 ноября 2016 г.
- ^ "Viking Therapeutics начинает фазу 2 испытаний VK5211 у пациентов, восстанавливающихся после перелома бедра". FierceBiotech. Questex LLC, 3 ноября 2015 г. Web. 21 ноября 2016 г.