Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура липида А, обнаруженная в E. coli [1]

Липид А представляет собой липидный компонент из эндотоксина несет ответственность за токсичности из грам-отрицательных бактерий . Это самая внутренняя из трех областей липополисахарида (ЛПС), также называемая молекулой эндотоксина , и ее гидрофобная природа позволяет ей прикреплять ЛПС к внешней мембране. [2] Хотя его токсические эффекты могут быть разрушительными, восприятие липида А иммунной системой человека также может иметь решающее значение для возникновения иммунных ответов на грамотрицательную инфекцию и для последующей успешной борьбы с инфекцией. [3]

Химический состав [ править ]

Липид A состоит из двух единиц глюкозамина (углевод / сахар) в связи β (1 → 6) с присоединенными ацильными цепями (« жирные кислоты ») и обычно содержит по одной фосфатной группе на каждом углеводе . [1]

Считается, что оптимальная иммуноактивирующая структура липида А содержит 6 ацильных цепей. Четыре ацильные цепи, присоединенные непосредственно к сахарам глюкозамина, представляют собой бета-гидроксиацильные цепи, обычно имеющие длину от 10 до 16 атомов углерода. К бета-гидроксигруппе часто присоединяются две дополнительные ацильные цепи. Липид A E. coli , например, обычно имеет четыре гидроксиацильные цепи C14, присоединенные к сахарам, и одну C14 и одну C12, присоединенные к бета-гидроксигруппам. [1]

Путь биосинтеза липида A в кишечной палочке был определен работой Кристиана Р. Х. Ретца за последние более 32 лет. [2] Структура липида А и его влияние на эукариотические клетки были определены и исследованы, среди прочего, группами Отто Вестфала, Криса Галаноса, Эрнста Т. Ритчеля и Хаджиме Такахаши, начиная с 1960-х годов (Gmeiner, Luederitz, Westphal. Eur. J Biochem 1969) (Kamio & Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos et al., J. Infect Dis 1973).

Биосинтез [ править ]

Ферменты, участвующие в синтезе липида A, консервативны среди Pseudomonas aeruginosa , Escherichia coli , Bordetella bronchiseptica и Salmonella . [4]

Синтез UDP-диацилглюкозамина-предшественника липида A [4]
Синтез липида IV a [4]

Подавление и активация иммунного ответа [ править ]

Многие из иммунных активирующих способностей ЛПС можно отнести к единице липида А. Это очень мощный стимулятор иммунной системы , активирующий клетки (например, моноциты или макрофаги ) в количестве пикограмм на миллилитр.

Когда он присутствует в организме в высоких концентрациях во время грамотрицательной бактериальной инфекции, он может вызвать шок и смерть из-за «неконтролируемой» чрезмерной иммунной реакции.

Липид А с уменьшенным количеством ацильных цепей (например, четыре) может служить ингибитором активации иммунной системы, вызванной грамотрицательными бактериями, и синтетические версии этих ингибиторов ( Eritoran ) проходили клинические испытания для предотвращения вредных эффектов, вызванных от грамотрицательных бактериальных инфекций. Однако исследования были недавно прекращены из-за отсутствия эффективности у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом. [5]

С другой стороны, модифицированные версии липида А можно использовать в качестве компонентов вакцин ( адъювантов ) для улучшения их эффекта. [6] Монофосфорилированный липид A (MPL) - это одобренный FDA адъювант, который состоит из гетерогенной смеси липида A из Salmonella minnesota R595. Основной вид липида А, присутствующий в MPL, лишен одной из двух фосфатных групп и пяти ацильных цепей. Другая работа показала, что удаление одной или двух ацильных цепей из природного липида А может значительно снизить активацию воспалительных реакций. [7]

Биологическая активность LPS зависит от химической структуры его липида A. Прежде всего, TLR4 необходим для активации врожденного иммунитета при распознавании LPS грамотрицательных бактерий . Способность системы TLR4 / MD-2 реагировать на отдельные виды липидов А имеет клиническое значение. Патогенные бактерии могут использовать ЛПС с низкой биологической активностью липида А, чтобы уклоняться от правильного распознавания комплексом TLR4 / MD-2, ослабляя иммунный ответ хозяина и увеличивая риск распространения бактерий. С другой стороны, такой липид А не может вызвать септический шок.у восприимчивых пациентов, что делает септические осложнения более управляемыми. Тем не менее, определение и понимание того, как даже самые незначительные структурные различия между очень похожими видами липида А могут влиять на активацию иммунного ответа, может предоставить механизм для тонкой настройки последнего и новое понимание иммуномодулирующих процессов. [8]

Механизм активации клеток [ править ]

Было продемонстрировано, что липид A (и LPS) активирует клетки через Toll-подобный рецептор 4 ( TLR4 ), MD-2 и CD14 на поверхности клетки. [9] [10] [11] Следовательно, аналоги липида А, такие как эриторан, могут действовать как антагонисты TLR4 . Они разрабатываются как лекарства для лечения чрезмерных воспалительных реакций на инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями. [12]

См. Также [ править ]

  • Липид А-деацилаза (PagL)

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Раец, Кристиан Р.Х. Гуань, Цзыцян; Инграм, Брайан О .; Шесть, Дэвид А .; Сонг, Фэн; Ван, Сяоюань; Чжао, Цзиньши (2009). «Открытие новых биосинтетических путей: история липида А» . Журнал липидных исследований . 50 Дополнение: S103 – S108. DOI : 10,1194 / jlr.R800060-JLR200 . PMC  2674688 . PMID  18974037 .
  2. ^ a b Раец C, Уитфилд C (2002). «Липополисахаридные эндотоксины» . Анну Рев Биохим . 71 (1): 635–700. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.71.110601.135414 . PMC 2569852 . PMID 12045108 .  
  3. ^ Tzeng Ю.Л., Датта A, Kolli В.К., Карлсон RW, Stephens DS (май 2002). «Эндотоксин Neisseria meningitidis, состоящий только из интактного липида А: инактивация менингококковой трансферазы 3-дезокси-D-манно-октулозоновой кислоты» . J. Bacteriol . 184 (9): 2379–88. DOI : 10.1128 / JB.184.9.2379-2388.2002 . PMC 134985 . PMID 11948150 .  
  4. ^ a b c Кинг, Джерри Д.; Kocíncová, Dana; Вестман, Эрин Л; Лам, Джозеф S (2009). «Биосинтез липополисахаридов в синегнойной палочке». Врожденный иммунитет . 15 (5): 261–312. DOI : 10.1177 / 1753425909106436 . PMID 19710102 . 
  5. ^ Опал, Стивен М .; Латерир, Пьер-Франсуа; Франсуа, Бруно; Лароза, Стивен П .; Ангус, Дерек К.; Мира, Жан-Поль; Виттеболе, Ксавье; Дугернье, Тьерри; Перротин, Доминик; Тидсуэлл, Марк; Хореги, Луис; Крелл, Кеннет; Пахл, Ян; Такахаши, Такеши; Пекельсен, Клаус; Кордаско, Эдвард; Чанг, Чиа-Шэн; Ойен, Сандра; Айкава, Наоки; Маруяма, Тацуя; Шейн, Роланд; Калил, Андре С .; Ван Нуффелен, Марк; Линн, Мелвин; Rossignol, Daniel P .; Гогате, Джагадиш; Робертс, Мэри Б.; Уиллер, Дженис Л .; Винсент, Жан-Луи; Access Study Group для (2013 г.). «Эффект Eritoran, антагониста MD2-TLR4, на смертность пациентов с тяжелым сепсисом». ДЖАМА . 309 (11): 1154–62. DOI : 10,1001 / jama.2013.2194 . HDL: 1854 / LU-4222072 . PMID  23512062 .
  6. ^ Колер Р.Н.; Bertholet S; Мутафци М; Гудериан Дж.А.; Windish HP; и другие. (2010). «Разработка и характеристика синтетической системы липидного адъюванта глюкопиранозила в качестве адъюванта вакцины» . PLoS ONE . 6 (1): e16333. Bibcode : 2011PLoSO ... 616333C . DOI : 10.1371 / journal.pone.0016333 . PMC 3027669 . PMID 21298114 .  
  7. ^ Нидхэм, Бриттани Д .; Кэрролл, Шон М .; Джайлз, Дэвид К .; Георгиу, Джордж; Уайтли, Марвин; Трент, М. Стивен (22 января 2013 г.). «Модуляция врожденного иммунного ответа с помощью комбинаторной инженерии эндотоксина» . Труды Национальной академии наук . 110 (4): 1464–1469. Bibcode : 2013PNAS..110.1464N . DOI : 10.1073 / pnas.1218080110 . ISSN 0027-8424 . PMC 3557076 . PMID 23297218 .   
  8. ^ Корнеев, К; Арбатский, Н; Молинаро, А; Palmigiano, A; Шайхутдинова, Р; Шнейдер, М; Пирс, G; Кондакова А; Свиряева, Э; Sturiale, L; Гароццо, Д; Круглов, А; Недоспасов, С; Друцкая, М; Knirel, Y; Купраш, Д (2015). «Структурная связь ацильных групп липида А с активацией мышиного толл-подобного рецептора 4 липополисахаридами из патогенных штаммов Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa» . Границы иммунологии . 6 : 595. DOI : 10.3389 / fimmu.2015.00595 . PMC 4655328 . PMID 26635809 .  
  9. ↑ Полторак, Александр; Он, Сяолун; Смирнова, Ирина; Лю, Му-Я; Хаффель, Кристоф Ван; Ду, Синь; Бердвелл, Дейл; Алехос, Эрика; Сильва, Мария (1998-12-11). «Дефектная передача сигналов LPS у мышей C3H / HeJ и C57BL / 10ScCr: мутации в гене Tlr4». Наука . 282 (5396): 2085–2088. Bibcode : 1998Sci ... 282.2085P . DOI : 10.1126 / science.282.5396.2085 . ISSN 0036-8075 . PMID 9851930 .  
  10. ↑ Парк, Бом Сок; Сон, Дон Хён; Ким, Хо Мин; Чой, Бён Сок; Ли, Хайён; Ли, Джи-О (2009). «Структурные основы распознавания липополисахаридов комплексом TLR4 – MD-2». Природа . 458 (7242): 1191–1195. Bibcode : 2009Natur.458.1191P . DOI : 10,1038 / природа07830 . PMID 19252480 . 
  11. ^ Beutler, B .; Полторак, А. (2001-04-01). «Единственный путь к ответу на эндотоксин: как LPS был идентифицирован как Tlr4 и его роль в врожденном иммунитете». Метаболизм и диспозиция лекарств . 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN 0090-9556 . PMID 11259335 .  
  12. ^ Тидсуэлл, М; Тиллис, Вт; Лароса, ИП; Линн, М; Виттек, AE; Kao, R; Уиллер, Дж; Гогейт, Дж; и другие. (2010). «Фаза 2 испытания эриторана тетранатрия (E5564), антагониста Toll-подобного рецептора 4, у пациентов с тяжелым сепсисом». Реанимационная медицина . 38 (1): 72–83. DOI : 10,1097 / CCM.0b013e3181b07b78 . PMID 19661804 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Lipid + A в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Липидная библиотека - сводка липидов А и бактериальных полисахаридов