Эта статья может потребовать очистки, чтобы соответствовать стандартам качества Википедии . Конкретная проблема: неэнциклопедические подробности в таблицах: составные числа, относящиеся к определенным ссылкам (например, "7e") ( Май 2019 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) |
Phenyltropanes ( ПТ с) представляет собой семейство химических соединений , первоначально полученных из структурной модификации кокаина . Основная особенность, отличающая фенилтропаны от кокаина, состоит в том, что они лишены сложноэфирной функциональности в 3-положении, заканчивающемся бензолом ; и, таким образом, фенил присоединяется непосредственно к тропановому скелету без дополнительного спейсера ( отсюда и название « фенил » -тропан), который обеспечивает бензоилокси кокаина . Первоначальной целью было устранение кардиотоксичности, присущей местному анестетику.«онемение» способности кокаина (поскольку метилированный эфир бензоата необходим для блокирования кокаином натриевых каналов, вызывающих местную анестезию) при сохранении стимулирующей функции. [a] Эти соединения открывают множество различных направлений для исследования терапевтических применений, особенно в лечении зависимости. Использование варьируется в зависимости от их конструкции и взаимосвязи между структурой и активностью, начиная от лечения кокаиновой зависимости и заканчивая пониманием системы вознаграждения дофамина в человеческом мозгу и лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. . (С 2008 г. в список постоянно добавлялись и перечислялось множество типов химикатов, которые попадают в категорию этого профиля веществ. [2] ) Некоторые фенилтропаны можно даже использовать в качестве средства, помогающего бросить курить ( см. RTI-29). ). Многие из соединений были впервые раскрыты в опубликованных материалах Институтом исследовательского треугольника и поэтому названы с серийными номерами «RTI» (в данном случае длинная форма - либо RTI-COC- n , от «аналог кокаина», либо в частности RTI-4229- n из следующих номеров, приведенных ниже в этой статье) [b] Аналогичным образом, ряд других назван в честь фармацевтических препаратов Sterling-Winthrop.(Серийные номера WIN) и Wake Forest University (серийные номера WF). Ниже перечислены многие препараты класса фенилтропана, которые были изготовлены и изучены.
Сложные эфиры 2-карбоксиметил (фенил-метил ecgonines ) [ править ]
Подобно кокаину, фенилтропаны считаются «типичными» или «классическими» (т.е. «кокаиноподобными») лигандами насоса обратного захвата DAT в том смысле, что они стабилизируют конформацию «открытый-наружу» на переносчике дофамина; Несмотря на крайнее сходство с фенилтропанами, бензтропин и другие в этом отношении не считаются «кокаиноподобными» и вместо этого считаются атипичными ингибиторами, поскольку они стабилизируют то, что считается более обращенным внутрь (закрыто-наружу) конформационным состоянием. [5]
Учитывая различия между PT и кокаином: разница в длине бензоилокси и фенильной связи, в отличие от кокаина и фенилтропана, приводит к более короткому расстоянию между центроидом ароматического бензола и мостиковым азотом тропана в последних PT. Это расстояние составляет 5,6 Å для фенилтропанов и 7,7 Å для кокаина или аналогов с интактным бензоилокси. [c] Способ, которым это помещает фенилтропаны в связывающий карман в MAT, постулируется как одно из возможных объяснений для объяснения PTs увеличенного профиля поведенческой стимуляции по сравнению с кокаином. [d]
Пробелы в таблицах для пропущенных данных используются взаимозаменяемо « нет данных », « ? », « - » или « - ».
Состав | Краткое имя, т.е. тривиальное (несистематическое) имя ИЮПАК (номер Сингха ) | R ( пара- замещение) бензола | DA [ 3 H] WIN 35428 IC 50 нМ ( К и нМ) | 5HT [ 3 H] пароксетин IC 50 нМ ( K i нМ) | NE [ 3 H] низоксетин IC 50 нМ ( K i нМ) | селективность 5-HTT / DAT | избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
кокаин (бензоилокситропан) | ЧАС | 102 ± 12 241 ± 18 ɑ | 1045 ± 89 112 ± 2 б | 3298 ± 293 160 ± 15 с | 10,2 0,5 д | 32,3 0,7 е | |
( пара- водород) фенилтропан WIN 35,065-2 (β-CPT [e] ) Тропарил 11a | ЧАС | 23 ± 5,0 49,8 ± 2,2 ɑ | 1962 ± 61 173 ± 13 б | 920 ± 73 37,2 ± 5,2 в | 85,3 3,5 г | 40,0 0,7 е | |
пара- фторфенилтропан WIN 35,428 (β-CFT [f] ) 11b | F | 14 (15,7 ± 1,4) 22,9 ± 0,4 ɑ | 156 (810 ± 59) 100 ± 13 б | 85 (835 ± 45) 38,6 ± 9,9 в | 51,6 4,4 г | 53,2 1,7 е | |
пара- нитрофенилтропан 11k | НЕТ 2 | 10,1 ± 0,10 | ? | ? | ? | ? | |
пара- аминофенилтропан RTI-29 [6] 11j | NH 2 | 9,8 24,8 ± 1,3 г | 5110 | 151 | 521,4 | 15.4 | |
пара- хлорфенилтропан RTI-31 11c | Cl | 1,12 ± 0,06 3,68 ± 0,09 ɑ | 44,5 ± 1,3 5,00 ± 0,05 б | 37 ± 2,1 5,86 ± 0,67 в | 39,7 1,3 г | 33,0 1,7 е | |
пункт -methylphenyltropane RTI-32 Tolpane 11f | Мне | 1,71 ± 0,30 7,02 ± 0,30 ɑ | 240 ± 27 19,38 ± 0,65 б | 60 ± 0,53 е 8,42 ± 1,53 в | 140 2,8 д | 35,1 1,2 е | |
пара- бромфенилтропан RTI-51 Bromopane 11d | Br | 1,81 (1,69) ± 0,30 | 10,6 ± 0,24 | 37,4 ± 5,2 | 5,8 | 20,7 | |
пара- иодофенилтропан RTI-55 (β-CIT) Иометопан 11e | я | 1,26 ± 0,04 1,96 ± 0,09 ɑ | 4,21 ± 0,3 1,74 ± 0,23 б | 36 ± 2,7 7,51 ± 0,82 в | 3,3 0,9 г | 28,6 3,8 е | |
пара- гидроксифенилтропан 11h | ОЙ | 12,1 ± 0,86 | - | - | - | - | |
пара- метоксифенилтропан 11i | ОСН 3 | 8,14 ± 1,3 | - | - | - | - | |
пункт -azidophenyltropane 11l | № 3 | 2,12 ± 0,13 | - | - | - | - | |
пара- трифторметилфенилтропан 11m | CF 3 | 13,1 ± 2,2 | - | - | - | - | |
пара- ацетиламинофенилтропан 11n | NHCOCH 3 | 64,2 ± 2,6 | - | - | - | - | |
пара- пропиониламинофенилтропан 11o | NHCOC 2 H 5 | 121 ± 2,7 | - | - | - | - | |
пара- этоксикарбониламинофенилтропан 11p | NHCO 2 C 3 H 5 | 316 ± 48 | - | - | - | - | |
пара- триметилстаннилфенилтропан 11q | Sn (CH 3 ) 3 | 144 ± 37 | - | - | - | - | |
пара- этилфенилтропан РТИ-83 11г | Et | 55 ± 2,1 | 28,4 ± 3,8 (2,58 ± 3,5) | 4030 (3910) ± 381 (2360 ± 230) | 0,5 | 73,3 | |
пункт - п -propylphenyltropane RTI-282 я 11r | н -С 3 Н 7 | 68,5 ± 7,1 | 70,4 ± 4,1 | 3920 ± 130 | 1.0 | 57,2 | |
пара- изопропилфенилтропан 11s | CH (CH 3 ) 2 | 597 ± 52 | 191 ± 9,5 | 75000 ± 5820 | 0,3 | 126 | |
пара- винилфенилтропан РТИ-359 11т | CH-CH 2 | 1,24 ± 0,2 | 9,5 ± 0,8 | 78 ± 4,1 | 7,7 | 62,9 | |
пара- метилэтенилфенилтропан RTI-283 j 11u | С (= СН 2 ) СН 3 | 14,4 ± 0,3 | 3,13 ± 0,16 | 1330 ± 333 | 0,2 | 92,4 | |
пункт - транс - -propenylphenyltropane RTI-296 я 11v | транс -CH = CHCH 3 | 5,29 ± 0,53 | 11,4 ± 0,28 | 1590 ± 93 | 2.1 | 300 | |
пункт -allylphenyltropane 11x | СН 2 СН = СН 2 | 32,8 ± 3,1 | 28,4 ± 2,4 | 2480 ± 229 | 0,9 | 75,6 | |
пара- этинилфенилтропан RTI-360 11y | C≡CH | 1,2 ± 0,1 | 4,4 ± 0,4 | 83,2 ± 2,8 | 3,7 | 69,3 | |
пара- пропинилфенилтропан RTI-281 и 11z | C≡CCH 3 | 2,37 ± 0,2 | 15,7 ± 1,5 | 820 ± 46 | 6,6 | 346 | |
пункт - цис -propenylphenyltropane RTI-304 11W | цис -CH = CHCH 3 | 15 ± 1,2 | 7,1 ± 0,71 | 2800 к ± 300 | 0,5 | 186,6 тыс. | |
пара - ( Z ) -фенилэтенилфенилтропан | цис -CH = CHPh | 11,7 ± 1,12 | - | - | - | - | |
пара- бензилфенилтропан | -CH 2 -Ph | 526 ± 65 | 7 240 ± 390 (658 ± 35) | 6670 ± 377 (606 ± 277) | 13,7 | 12,6 | |
пара- фенилэтенилфенилтропан | CH 2 ║ -C-Ph | 474 ± 133 | 2 710 ± 800 (246 ± 73) | 7 060 ± 1760 (4260 ± 1060) | 5,7 | 14,8 | |
пара- фенилэтилфенилтропан l | - (CH 2 ) 2 -Ph | 5,14 ± 0,63 | 234 ± 26 (21,3 ± 2,4) | 10,8 ± 0,3 (6,50 ± 0,20) | 45,5 | 2.1 | |
пара - ( E ) -фенилэтенилфенилтропан l RTI-436 | транс –CH = CHPh | 3,09 ± 0,75 | 335 ± 150 (30,5 ± 13,6) | 1960 ± 383 (1180 ± 231) | 108,4 | 634,3 | |
пара- фенилпропилфенилтропан 1 | - (CH 2 ) 3 -Ph | 351 ± 52 | 1243 ± 381 (113 ± 35) | 14 200 ± 1 800 (8 500 ± 1100) | 3.5 | 40,4 | |
пара- фенилпропенилфенилтропан 1 | -CH = CH-CH 2 -Ph | 15,8 ± 1,31 | 781 ± 258 (71 ± 24) | 1250 ± 100 (759 ± 60) | 49,4 | 79,1 | |
пара- фенилбутилфенилтропан l | - (CH 2 ) 4 -Ph | 228 ± 21 | 4824 ± 170 (439 ± 16) | 2310 ± 293 (1390 ± 177) | 21,1 | 10.1 | |
пара- фенилэтинилфенилтропан 1 RTI-298 [7] | –≡ – Ph | 3,7 ± 0,16 | 46,8 ± 5,8 (4,3 ± 0,53) | 347 ± 25 (209 ± 15) | 12,6 | 93,7 | |
пара- фенилпропинилфенилтропан 1 [8] | –C≡C-CH 2 Ph | 1,82 ± 0,42 | 13,1 ± 1,7 (1,19 ± 0,42) | 27,4 ± 2,6 (16,5 ± 1,6) | 7.1 | 15 | |
пара- фенилбутинилфенилтропан 1 RTI-430 | –C≡C (CH 2 ) 2 Ph | 6,28 ± 1,25 | 2180 ± 345 (198 ± 31) | 1470 ± 109 (885 ± 66) | 347,1 | 234 | |
пара- фенилпентинилфенилтропан 1 | –C≡C- (CH 2 ) 3 -Ph | 300 ± 37 | 1340 ± 232 (122 ± 21) | 4 450 ± 637 (2 680 ± 384) | 4,46 | 14,8 | |
пара- триметилсилилэтинилфенилтропан [3] | - | - | - | - | - | - | |
пара- гидроксипропинилфенилтропан [3] | - | - | - | - | - | - | |
пара- гидроксигексинилфенилтропан l | –C≡C- (CH 2 ) 4 OH | 57 ± 4 | 828 ± 29 (75 ± 2,6) | 9 500 ± 812 (5 720 ± 489) | 14,5 | 166,6 | |
пара - (тиофен-3-ил) фенилтропан Таманьян [4] | п - тиофен | 12 | 0,017 | 189 | 0,001416 | 15,7 | |
пункт -biphenyltropane 11aa | Ph | 10,3 ± 2,6 ж 29,4 ± 3,8 ɑ 15,6 ± 0,6 | 95,8 ± 36 (8,7 ± 3,3) | 1480 ± 269 (892 ± 162) | 6.1 | 94,8 | |
3β-2- нафтилтропан RTI-318 11bb | 3β-2- нафтил | 0,51 ± 0,03 3,32 ± 0,08 ж 3,53 ± 0,09 ɑ | 0,80 ± 0,06 (0,07 ± 0,1) | 21,1 ± 1,0 (12,7 ± 0,60) | 1.5 | 41,3 | |
пара- биметоксифенилтропан 15 | ОСН 2 ОСН 3 ч | - | - | - | - | - |
|
|
|
(4'-Монозамещенные 2,3-Тиофенфенил) -тропаны [ править ]
Составная структура | Буквенно-цифровой код (имя) | пункт ЗАМЕНА | N8 | SERT | DAT | СЕТЬ | Селективность SERT по сравнению с DAT | Селективность SERT по сравнению с NET |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 (кокаин) | (-)-Кокаин | CH 3 | 1050 | 89 | 3320 | 0,08 | 3,2 | |
2 (β-CIT), (Иометопан) | Йодо | CH 3 | 0,46 ± 0,06 | 0,96 ± 0,15 | 2,80 ± 0,40 | 2.1 | 6.1 | |
( R , S -Циталопрам) | - | - | 1,60 | 16 540 | 6 190 | 10 338 | 3 869 | |
4а | 2-тиофен | CH 3 | 0,15 ± 0,015 | 52 ± 12,8 | 158 ± 12 | 346 | 1,053 | |
4б (Таманьян) | 3-тиофен | CH 3 | 0,017 ± 0,004 | 12,1 ± 3 | 189 ± 82 | 710 | 11 118 | |
4c | 2- (5-Br) -Тиофен | CH 3 | 0,38 ± 0,008 | 6,43 ± 0,9 | 324 ± 19 | 17 | 853 | |
4d | 2- (5-Cl) -тиофен | CH 3 | 0,64 ± 0,04 | 4,42 ± 1,64 | 311 ± 25 | 6.9 | 486 | |
4e | 2- (5-I) -Тиофен | CH 3 | 4,56 ± 0,84 | 22,1 ± 3,2 | 1,137 ± 123 | 4.9 | 249 | |
4f | 2- (5-NH 2 ) -Тиофен | CH 3 | 64,7 ± 3,7 | > 10 000 | > 30 000 | > 155 | > 464 | |
4 г | 2- (4,5-NO 2 ) -Тиофен | CH 3 | 5 000 | > 30 000 | > 10 000 | > 6.0 | > 2,0 | |
4ч | 3- (4-Br) -Тиофен | CH 3 | 4,02 ± 0,34 | 183 ± 69 | > 10 000 | 46 | > 2488 | |
5а | 2-тиофен | ЧАС | 0,11 ± 0,006 | 12,2 ± 0,9 | 75,3 ± 9,6 | 111 | 685 | |
5b | 3-тиофен | ЧАС | 0,23 ± 0,02 | 6,4 ± 0,27 | 39 ± 0,8 | 28 год | 170 |
(3 ', 4'-Дизамещенные фенил) -тропаны [ править ]
Соединение (+ имя С. Сингха) | X (4′- параграф ) | Y (3'- мета ) | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-318 11бб | β-нафтил | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,5 | 0,81 | 20 | |
Дихлорпан (РТИ-111 ɑ ) [10] 17c | Cl | Cl | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,79 | 3,13 | 18.0 |
РТИ-88 [перепроверка] 17д | NH 2 | я | CO 2 Me | β, β | NMe | 1,35 | 1329 с | 320 с |
РТИ-97 17д | NH 2 | Br | CO 2 Me | β, β | NMe | 3,91 | 181 | 282 |
РТИ-112 б 17б | Cl | Мне | CO 2 Me | β, β | NMe | 0,82 | 10,5 | 36,2 |
РТИ-96 17а | F | Мне | CO 2 Me | β, β | NMe | 2,95 | 76 | 520 |
РТИ-295 | Et | я | CO 2 Me | β, β | NMe | 21,3 | 2,96 | 1349 |
РТИ-353 (EINT) | Et | я | CO 2 Me | β, β | NH | 331 | 0,69 | 148 |
РТИ-279 | Мне | я | CO 2 Me | β, β | NH | 5,98 | 1.06 | 74,3 |
РТИ-280 | Мне | я | CO 2 Me | β, β | NMe | 3,12 | 6,81 | 484 |
Мельцер [11] | катехол | CO 2 Me | β, β | NMe | > 100 | ? | ? | |
Мельцер [11] | OAc | OAc | CO 2 Me | β, β | NMe | ? | ? | ? |
- ɑ как · HCl (соль)
- b как · HCl · 2 H 2 O (соль)
- c Сингх дает обратное значение по сравнению, например, с 1329 для NET и 320 для 5-HT.
Сложный | Краткое имя (С. Сингх) | R 2 | R 1 | DA | 5HT | NE | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
мета- фторфенилтропан 16a | F | ЧАС | 23 ± 7,8 | - | - | - | - | |
мета- хлорфенилтропан 16b | Cl | ЧАС | 10,6 ± 1,8 | - | - | - | - | |
мета- бромфенилтропан 16c | Br | ЧАС | 7,93 ± 0,08 ɑ | - | - | - | - | |
мета- иодофенилтропан 16d | я | ЧАС | 26,1 ± 1,7 | - | - | - | - | |
мета- трибутилстаннилфенилтропан 16e | SnBu 3 | ЧАС | 1100 ± 170 | - | - | - | - | |
мета- этинилфенилтропан [3] | C≡CH | ЧАС | - | - | - | - | - | |
мета - метил- пункт -fluorophenyltropane RTI-96 17а | CH 3 | F | 2,95 ± 0,58 | - | - | - | - | |
мета- метил- пара- хлорфенилтропан RTI-112 c 17b | CH 3 | Cl | 0,81 ± 0,05 | 10,5 ± 0,05 | 36,2 ± 1,0 | 13,0 | 44,7 | |
мета - пункт -dichlorophenyltropane RTI-111 б [10] Dichloropane 17c | Cl | Cl | 0,79 ± 0,08 б | 3,13 ± 0,36 б | 18,0 ± 0,8 17,96 ± 0,85 « б» д | 4.0 млрд | 22,8 млрд | |
мета- бром- пара- аминофенилтропан RTI-97 17d | Br | NH 2 | 3,91 ± 0,59 | 181 | 282 | 46,2 | 72,1 | |
мета- иод- пара- аминофенилтропан RTI-88 17e | я | NH 2 | 1,35 ± 0,11 | 120 ± 4 | 1329 ± 124 | 88,9 | 984 | |
мета -iodo- пункт -azidophenyltropane 17f | я | № 3 | 4,93 ± 0,32 | - | - | - | - |
- ɑ IC 50 определена у хвостатых обезьян - скорлупок циномолг
- b как · HCl (соль)
- c как · HCl · 2 H 2 O (соль)
- d NE N
Состав | Сложный | р | Икс | п | Ингибирование [ 3 H] WIN 35,428 @ DAT IC 50 (нМ) | Ингибирование [ 3 H] пароксетина @ 5-HTT K i (нМ) | Ингибирование [ 3 H] низоксетина @ NET K i (нМ) | NET / DAT (коэффициент использования) | NET / 5-HTT (коэффициент поглощения) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | Дез-тио / сульфинил / сульфонил H | ЧАС | Десметил 0 | 89,1 | 95 | 1990 г. | 22 | 21 год | |
пара- метоксифенилтропан Singh: 11i | Дез-тио / сульфинил / сульфонил OCH 3 | ЧАС | 0 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
7а | CH 3 | ЧАС | 0 | 9 ± 3 | 0,7 ± 0,2 | 220 ± 10 | 24 | 314 | |
7b | С 2 Н 5 | ЧАС | 0 | 232 ± 34 | 4,5 ± 0,5 | 1170 ± 300 | 5 | 260 | |
7c | CH (CH 3 ) 2 | ЧАС | 0 | 16 ± 2 | 23 ± 2 | 129 ± 2 | 8 | 7 | |
7d | CF 3 | ЧАС | 0 | 200 ± 70 | 8 ± 2 | 1900 ± 300 | 10 | 238 | |
7e | CH 3 | Br | 0 | 10,1 ± 1 | 0,6 ± 0,2 | 121 ± 12 | 12 | 202 | |
7f | CH 3 | Br | 1 | 76 ± 18 | 3,2 ± 0,4 | 690 ± 80 | 9 | 216 | |
7 г | CH 3 | ЧАС | 1 | 91 ± 16 | 4,3 ± 0,6 | 515 ± 60 | 6 | 120 | |
7ч | CH 3 | ЧАС | 2 | > 10 000 | 208 ± 45 | > 10 000 | 1 | 48 |
(2 ', 4'-дизамещенные фенил) -тропаны [ править ]
Составная структура | Trivial IUPAC (несистематический) Имя | R 2 орто | R 1 пункт | DA | 5HT | NE | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
орто , пара -динитрофенилтропан [13] | НЕТ 2 | НЕТ 2 | - | - | - | - | - |
(3 ', 4', 5'-тризамещенный пара -метоксифенил ) -тропаны [ править ]
Состав | Краткое название (все соединения, протестированные как соли HCl) | R 2 3 ′ - ( мета ) | R 3 5 ′ - (ди- мета ) | O R 1 4 ′ - ( пара ) | DAT IC 50 [ 3 H] (соединение №) 12 | 5-HTT K i [ 3 H] пароксетин | Чистый K i [ 3 H] низоксетин | Селективность Отношение NET / DAT K i / IC 50 | Селективность Отношение NET / 5-HTT K i / K i |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | - | - | - | 89,1 | 95 | 1990 г. | 22 | 21 год | |
6 РТИ-112 | - | - | - | 0,82 ± 0,05 | 0,95 ± 0,04 | 21,8 ± 0,6 | 27 | 23 | |
7a 11i | ЧАС | ЧАС | CH 3 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
7b | ЧАС | ЧАС | С 2 Н 5 | 92 ± 8 | 1,7 ± 0,4 | 1690 ± 50 | 18 | 994 | |
7c | F | ЧАС | CH 3 | 16 ± 1 | 4,8 ± 0,5 | 270 ± 50 | 17 | 56 | |
7d | Br | ЧАС | CH 3 | 47 ± 15 | 3,1 ± 0,1 | 160 ± 20 | 3 | 52 | |
7f | Br | Br | CH 3 | 92 ± 22 | 2,9 ± 0,1 | 4100 ± 400 ɑ | 45 | 1413 | |
7e | я | ЧАС | CH 3 | 170 ± 60 | 3,5 ± 0,4 | 180 ± 20 | 1 | 51 | |
7 г | я | я | CH 3 | 1300 ± 200 | 7,5 ± 0,8 | 180 ± 20 | 4 | 667 |
ɑ N = 2
(2 ', 4', 5'-тризамещенный фенил) -тропаны [ править ]
Состав | Короткое имя | R 1 2 ′ - ( орто ) | R 2 4 ′ - ( пара ) | R 3 5 ′ - ( мета ) | DAT | 5-HTT | СЕТЬ | Селективность Соотношение NET / DAT | Селективность Отношение NET / 5-HTT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
пара- этил- орто, мета- дийодфенилтропан [3] | йод | этил | йод | - | - | - | - | - |
2-Карбметокси модифицированный (замененный / замещенный) [ править ]
Общие модификации 2-карбметокси [ править ]
2β-замещения п -метоксифенилтропанов [ править ]
Состав | Краткое название (все соединения, протестированные как соли HCl) | CO 2 R (2β-замещенный) (соединение 9 представляет собой 2β = R ) | DAT IC 50 [ 3 H] (соединение №) 12 | 5-HTT K i [ 3 H] пароксетин | Чистый K i [ 3 H] низоксетин | Селективность Отношение NET / DAT K i / IC 50 | Селективность Отношение NET / 5-HTT K i / K i |
---|---|---|---|---|---|---|---|
7a 11i | CH 3 | 6,5 ± 1,3 | 4,3 ± 0,5 | 1110 ± 64 | 171 | 258 | |
8а | (CH 3 ) 2 CH | 14 ± 3 | 135 ± 35 | 2010 ± 200 | 144 | 15 | |
8b | циклопропан | 6,0 ± 2 | 29 ± 3 | 1230 ± 140 | 205 | 42 | |
8c | циклобутан | 13 ± 3 | 100 ± 8 | > 3000 | 231 | 30 | |
8d | O 2 N ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 2 | 42 ± 8 | 2,9 ± 0,2 | 330 ± 20 | 8 | 114 | |
8e | H 2 N ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 2 | 7,0 ± 2 | 8,3 ± 0,4 | 2200 ± 300 ɑ | 314 | 265 | |
8f | CH 3 CONH ... 1,4-ксилол ... (CH 2 ) 2 | 6,0 ± 1 | 5,5 ± 0,5 | 1460 ± 30 | 243 | 265 | |
8 г | H 2 N ... 2-бром-1,4-диметилбензол ... (CH 2 ) 2 | 3,3 ± 1,4 | 4,1 ± 0,6 | 1850 ± 90 | 561 | 451 | |
8ч | H 2 N ... 1,3-дибром-2,5-диметилбензол ... (CH 2 ) 2 | 15 ± 6 | 2,0 ± 0,4 | 2710 ± 250 ɑ | 181 | 1360 | |
8i | H 2 N ... 2-йод-1,4-диметилбензол ... (CH 2 ) 2 | 2,5 ± 0,7 | 3,5 ± 1 | 2040 ± 300 ɑ | 816 | 583 | |
8j | H 2 N ... 1,3-дийод-2,5-диметилбензол ... (CH 2 ) 2 | 102 ± 15 | 1,0 ± 0,1 | 2600 ± 200 ɑ | 25 | 2600 | |
9 | 3- (4-метилфенил) -1,2-оксазол | 18 ± 6 | 860 ± 170 | > 3000 | 167 | 3 |
ɑ N = 2
2β-карбокси-фенилтропаны с боковой цепью ( п- хлор / йод / метил) [ править ]
Сложный | Краткое имя (С. Сингх) | р | Икс | IC 50 (нМ) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (нМ) 5-HTT [ 3 H] пароксетин | IC 50 (нМ) NET [ 3 H] низоксетин | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
23а | CH (CH 3 ) 2 | ЧАС | 85,1 ± 2,5 | 23121 ± 3976 | 32047 ± 1491 | 272 | 376 | |
23b | С 6 Н 5 | ЧАС | 76,7 ± 3,6 | 106149 ± 7256 | 19262 ± 593 | 1384 | 251 | |
24а | CH (CH 3 ) 2 | Cl | 1,4 ± 0,13 6,04 ± 0,31 ɑ | 1400 ± 7 128 ± 15 б | 778 ± 21 250 ± 0,9 в | 1000 21,2 дня | 556 41,4 е | |
24b | циклопропил | Cl | 0,96 ± 0,10 | 168 ± 1,8 | 235 ± 8,39 | 175 | 245 | |
24c | С 6 Н 5 | Cl | 1,99 ± 0,05 5,25 ± 0,76 ɑ | 2340 ± 27 390 ± 34 б | 2960 ± 220 242 ± 30 с | 1176 74,3 г | 1,3 41,6 е | |
24д | С 6 Н 4 -4-Я | Cl | 32,6 ± 3,9 | 1227 ± 176 | 967,6 ± 26,3 | 37,6 | 29,7 | |
24e | С 6 Н 4 -3-СН 3 | Cl | 9,37 ± 0,52 | 2153 ± 143 | 2744 ± 140 | 230 | 293 | |
24f | С 6 Н 4 -4-СН 3 | Cl | 27,4 ± 1,5 | 1203 ± 42 | 1277 ± 118 | 43,9 | 46,6 | |
24 г | С 6 Н 4 -2-СН 3 | Cl | 3,91 ± 0,23 | 3772 ± 384 | 4783 ± 387 | 965 | 1223 | |
24ч | C 6 H 4 -4-Cl | Cl | 55 ± 2,3 | 16914 ± 1056 | 4883 ± 288 | 307 | 88,8 | |
24i | С 6 Н 4 -4-ОСН 3 | Cl | 71 ± 5,6 | 19689 ± 1843 | 1522 ± 94 | 277 | 21,4 | |
24j | (СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NO 2 | Cl | 2,71 ± 0,13 | - | - | - | - | |
24k | (СН) 2 С 6 Н 4 -4-NH 2 | Cl | 2,16 ± 0,25 | - | - | - | - | |
24л | (CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-NH 2 | Cl | 2,51 ± 0,25 | - | - | - | - | |
24м | (CH 2 ) 2 C 6 H 3 -3-I-4-N 3 | Cl | 14,5 ± 0,94 | - | - | - | - | |
24n | (СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-N 3 | Cl | 6,17 ± 0,57 | - | - | - | - | |
24o | (СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NCS | Cl | 5,3 ± 0,6 | - | - | - | - | |
24p | (СН 2 ) 2 С 6 Н 4 -4-NHCOCH 2 Br | Cl | 1,73 ± 0,06 | - | - | - | - | |
25а | CH (CH 3 ) 2 | я | 0,43 ± 0,05 2,79 ± 0,13 ɑ | 66,8 ± 6,53 12,5 ± 1,0 б | 285 ± 7,6 41,2 ± 3,0 в | 155 4,5 д | 663 14,8 e | |
25b | циклопропил | я | 0,61 ± 0,08 | 15,5 ± 0,72 | 102 ± 11 | 25,4 | 167 | |
25c | С 6 Н 5 | я | 1,51 ± 0,34 6,85 ± 0,93 ɑ | 184 ± 22 51,6 ± 6,2 б | 3791 ± 149 32,7 ± 4,4 в | 122 7,5 г | 2510 4,8 е | |
26а | CH (CH 3 ) 2 | CH 3 | 6,45 ± 0,85 15,3 ± 2,08 ɑ | 6090 ± 488 917 ± 54 б | 1926 ± 38 73,4 ± 11,6 в | 944 59,9 д | 299 4,8 е | |
26b | СН (С 2 Н 5 ) 2 | CH 3 | 19,1 ± 1 | 4499 ± 557 | 3444 ± 44 | 235 | 180 | |
26c | циклопропил | CH 3 | 17,8 ± 0,76 | 485 ± 21 | 2628 ± 252 | 27,2 | 148 | |
26д | циклобутил | CH 3 | 3,74 ± 0,52 | 2019 ± 133 | 4738 ± 322 | 540 | 1267 | |
26e | циклопентил | CH 3 | 1,68 ± 0,14 | 1066 ± 109 | 644 ± 28 | 634 | 383 | |
26f | С 6 Н 5 | CH 3 | 3,27 ± 0,06 9,13 ± 0,79 ɑ | 24500 ± 1526 1537 ± 101 б | 5830 ± 370 277 ± 23 с | 7492 168 д | 1783 30,3 е | |
26 г | С 6 Н 4 -3-СН 3 | CH 3 | 8,19 ± 0,90 | 5237 ± 453 | 2136 ± 208 | 639 | 261 | |
26ч | С 6 Н 4 -4-СН 3 | CH 3 | 81,2 ± 16 | 15954 ± 614 | 4096 ± 121 | 196 | 50,4 | |
26i | С 6 Н 4 -2-СН 3 | CH 3 | 23,2 ± 0,97 | 11040 ± 504 | 25695 ± 1394 | 476 | 1107 | |
26j | C 6 H 4 -4-Cl | CH 3 | 117 ± 7,9 | 42761 ± 2399 | 9519 ± 864 | 365 | 81,3 | |
26k | С 6 Н 4 -4-ОСН 3 | CH 3 | 95,6 ± 8,8 | 82316 ± 7852 | 3151 ± 282 | 861 | 33,0 |
- ɑ Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] DA.
- b Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] 5-HT.
- c Значение Ki для смещенияпоглощения[ 3 H] NE.
- d отношение поглощения [ 3 H] 5-HT к поглощению [ 3 H] DA.
- e Отношение поглощения [ 3 H] NE к поглощению [ 3 H] DA.
Карбоксиарил [ править ]
Сложный | Икс | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-122 | я | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 1,50 | 184 | 3791 |
РТИ-113 | Cl | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 1,98 | 2336 | 2,955 |
РТИ-277 | НЕТ 2 | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 5,94 | 2 910 | 5695 |
РТИ-120 [перепроверить] | Мне | -CO 2 Ph | β, β | NMe | 3,26 | 24 471 | 5 833 |
РТИ-116 | Cl | -CO 2 ( p -C 6 H 4 I) | β, β | NMe | 33 | 1,227 | 968 |
РТИ-203 | Cl | CO 2 ( m -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 9,37 | 2153 | 2744 |
РТИ-204 | Cl | -CO 2 ( o -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 3,91 | 3772 | 4783 |
РТИ-205 | Мне | -CO 2 ( м -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 8,19 | 5 237 | 2137 |
РТИ-206 | Cl | -CO 2 ( п -C 6 H 4 Me) | β, β | NMe | 27,4 | 1 203 | 1,278 |
2-фенил-3-фенилтропаны [ править ]
Составная структура | Краткое имя (С. Сингх) | Стереохимия | X ( пара ) | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ) | DAT [ 3 H] Mazindol K i (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ) | [ 3 H] Поглощение DA K i (нМ) | [ 3 H] Поглощение 5-HT, K i (нМ) | Селективность [ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | (2β, 3β) | (ЧАС) | 89 ± 4,8 | 281 | 1050 ± 89 | 423 | 155 | 0,4 | |
67a | 2β, 3β | ЧАС | 12,6 ± 1,8 | 14,9 | 21000 ± 3320 | 28,9 | 1100 | 38,1 | |
67b | 2β, 3α | ЧАС | - | 13,8 | - | 11,7 | 753 | 64,3 | |
67c | 2α, 3α | ЧАС | 690 ± 37 | - | 41300 ± 5300 | - | - | - | |
68 | 2β, 3α | F | - | 6.00 | - | 4,58 | 122 | 26,6 | |
69а | 2β, 3β | CH 3 | 1,96 ± 0,08 | 2,58 | 11000 ± 83 | 2,87 | 73,8 | 25,7 | |
69b | 2β, 3α | CH 3 | - | 2,87 | - | 4,16 | 287 | 69,0 | |
69c | 2α, 3α | CH 3 | 429 ± 59 | - | 15 800 ± 3740 | - | - | - |
Карбоксиалкил [ править ]
Код | Икс | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-77 | Cl | CH 2 C 2 (3- йод - п -анилино) | β, β | NMe | 2,51 | - | 2247 |
РТИ-121 IPCIT | я | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 0,43 | 66,8 | 285 |
РТИ-153 | я | -CO 2 Pr i | β, β | NH | 1.06 | 3,59 | 132 |
РТИ-191 | я | -CO 2 Pr цикл | β, β | NMe | 0,61 | 15.5 | 102 |
РТИ-114 | Cl | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 1,40 | 1,404 | 778 |
РТИ-278 | НЕТ 2 | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 8,14 | 2 147 | 4 095 |
РТИ-190 | Cl | -CO 2 Pr цикл | β, β | NMe | 0,96 | 168 | 235 |
РТИ-193 | Мне | -CO 2 Pr цикл | β, β | NMe | 1,68 | 1,066 | 644 |
РТИ-117 | Мне | -CO 2 Pr i | β, β | NMe | 6,45 | 6 090 | 1 926 |
РТИ-150 | Мне | -CO 2 Bu cyc | β, β | NMe | 3,74 | 2,020 | 4 738 |
РТИ-127 | Мне | -CO 2 C (H) Et 2 | β, β | NMe | 19 | 4500 | 3444 |
РТИ-338 | этил | -CO 2 C 2 Ph | β, β | NMe | 1104 | 7,41 | 3366 |
Использование циклопропилового эфира, по-видимому, позволяет лучше удерживать MAT, чем использование изопропилового эфира.
Использование cyc Bu привело к большей селективности DAT, чем гомолог cyc Pr .
2-Алкиловые сложные эфиры и простые эфиры [ править ]
Сложные эфиры (2-алкил) [ править ]
Состав | Краткое имя (С. Сингх) | 2β = R | K i (нМ) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (нМ) [ 3 H] DA поглощение | Селективность захвата / связывания |
---|---|---|---|---|---|
59а | СН = СНСО 2 СН 3 | 22 ± 2 | 123 ± 65 | 5,6 | |
59b | CH 2 CH 2 CO 2 CH 3 | 23 ± 2 | 166 ± 68 | 7.2 | |
59c | (СН 2 ) 2 СН = СНСО 2 СН 3 | 20 ± 2 | 203 ± 77 | 10.1 | |
59d | (CH 2 2 ) 4 CO 2 CH 3 | 30 ± 2 | 130 ± 7 | 4.3 | |
59e | СН = СНСН 2 ОН | 26 ± 3 | 159 ± 43 | 6.1 | |
59f | СН 2 СН 2 СН 2 ОН | 11 ± 1 | 64 ± 32 | 5,8 | |
59 г | CH 2 CH 2 COC 6 H 5 | 28 ± 2 | 47 ± 15 | 1,7 |
Эфиры (2-алкил) [ править ]
См. Гомологи N- дезметил пароксетина
Молекулярная структура | Краткое имя (С. Сингх) | Стереохимия | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ) | NET [ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Пароксетин | 623 ± 25 | 0,28 ± 0,02 | 535 ± 15 | 0,0004 | 0,8 | ||
R -60a | 2β, 3β | 308 ± 20 | 294 ± 18 | 5300 ± 450 | 0,9 | 17,2 | |
R -60b | 2α, 3β | 172 ± 8,8 | 52,9 ± 3,6 | 26600 ± 1200 | 0,3 | 155 | |
R -60c | 2β, 3α | 3,01 ± 0,2 | 42,2 ± 16 | 123 ± 9,5 | 14.1 | 40,9 | |
S -60d | 2β, 3β | 1050 ± 45 | 88,1 ± 2,8 | 27600 ± 1100 | 0,08 | 26,3 | |
S -60e | 2α, 3β | 1500 ± 74 | 447 ± 47 | 2916 ± 1950 | 0,3 | 1.9 | |
S -60f | 2β, 3α | 298 ± 17 | 178 ± 13 | 12400 ± 720 | 0,6 | 41,6 |
Карбоксамиды [ править ]
Патент США 5,736,123
Состав | Код ( С. Сингх # ) | Икс | 2 позиция | config | 8 | DA [ 3 H] WIN 35428 (IC 50 нМ) | NE [ 3 H] низоксетин | 5-HT [ 3 H] пароксетин (IC 50 нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-106 27б | Cl | CON (H) Me | β, β | NMe | 12,4 ± 1,17 | 1584 ± 62 | 1313 ± 46 | 106 | 128 | |
РТИ-118 27а | Cl | CONH 2 | β, β | NMe | 11,5 ± 1,6 | 4270 ± 359 | 1621 ± 110 | 141 | 371 | |
РТИ-222 29д | Мне | морфолинил | β, β | NMe | 11,7 ± 0,87 | 23601 ± 1156 | > 100 тыс. | > 8547 | 2017 г. | |
РТИ-129 27э | Cl | CONMe 2 | β, β | NMe | 1,38 ± 0,1 | 942 ± 48 | 1079 ± 102 | 792 | 683 | |
РТИ-146 27д | Cl | CONHCH 2 OH | β, β | NMe | 2,05 ± 0,23 | 144 ± 3 | 97,8 ± 10 | 47,7 | 70,2 | |
РТИ-147 27i | Cl | CON (CH 2 ) 4 | β, β | NMe | 1,38 ± 0,03 | 3950 ± 72 | 12400 ± 1207 | 8985 | 2862 | |
РТИ-156 | Cl | CON (CH 2 ) 5 | β, β | NMe | 6,61 | 5832 | 3468 | |||
РТИ-170 | Cl | CON (H) CH 2 C≡CH | β, β | NMe | 16,5 | 1839 г. | 4827 | |||
РТИ-172 | Cl | КОН (H) NH 2 | β, β | NMe | 44,1 | 3914 | 3815 | |||
РТИ-174 | Cl | CONHCOMe | β, β | NMe | 158 | > 43 тыс. | > 125 тыс. | |||
РТИ-182 | Cl | CONHCH 2 Coph | β, β | NMe | 7,79 | 1722 | 827 | |||
РТИ-183 ✲ 27 г | Cl | CON (OMe) Me | β, β | NMe | 0,85 ± 0,06 | 549 ± 18,5 | 724 ± 94 | 852 | 646 | |
РТИ-186 29с | Мне | CON (OMe) Me | β, β | NMe | 2,55 ± 0,43 | 422 ± 26 | 3402 ± 353 | 1334 | 165 | |
РТИ-198 27ч | Cl | CON (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 6,57 ± 0,67 | 990 ± 4,8 | 814 ± 57 | 124 | 151 | |
РТИ-196 27с | Cl | CONHOMe | β, β | NMe | 10,7 ± 1,25 | 9907 ± 632 | 43700 ± 1960 | 4084 | 926 | |
РТИ-201 | Cl | КОНХНКОФ | β, β | NMe | 91,8 | > 20 тыс. | > 48 тыс. | |||
РТИ-208 27дж | Cl | CONO (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 1,47 ± 0,13 | 1083 ± 76 | 2470 ± 56 | 1680 | 737 | |
РТИ-214 27л | Cl | CON (-CH 2 CH 2 -) 2 O | β, β | NMe | 2,90 ± 0,3 | 8545 ± 206 | 88769 ± 1855 | 30610 | 2946 | |
РТИ-215 27ф | Cl | КОНЕТ 2 | β, β | NMe | 5,48 ± 0,19 | 5532 ± 299 | 9433 ± 770 | 1721 | 1009 | |
РТИ-217 | Cl | CONH ( м -C 6 H 4 OH) | β, β | NMe | 4,78 | > 30 тыс. | > 16 тыс. | |||
РТИ-218 ✲ | Cl | CON (Me) OMe | β, β | NMe | 1.19 | 520 | 1911 г. | |||
РТИ-226 27 м | Cl | КОНМЕФ | β, β | NMe | 45,5 ± 3 | 2202 ± 495 | 23610 ± 2128 | 519 | 48,4 | |
РТИ-227 | я | CONO (CH 2 ) 3 | β, β | NMe | 0,75 | 446 | 230 | |||
РТИ-229 [16] 28а | я | CON (CH 2 ) 4 | β, β | NMe | 0,37 ± 0,04 | 991 ± 21 | 1728 ± 39 | 4670 | 2678 | |
27 тыс. | 6,95 ± 1,21 | 1752 ± 202 | 3470 ± 226 | 499 | 252 | |||||
28b | 1,08 ± 0,15 | 103 ± 6,2 | 73,9 ± 8,1 | 68,4 | 95,4 | |||||
28c | 0,75 ± 0,02 | 357 ± 42 | 130 ± 15,8 | 173 | 476 | |||||
29а | 41,8 ± 2,45 | 4398 ± 271 | 6371 ± 374 | 152 | 105 | |||||
29b | 24,7 ± 1,93 | 6222 ± 729 | 33928 ± 2192 | 1374 | 252 |
✲RTI-183 и RTI-218 предполагают возможную ошибку копирования, поскольку разница между метилом и метокси-рендером как «CON (OMe) Me» и «CON (Me) OMe» одинакова.
Сложный | Краткое имя (С. Сингх) | р | Икс | IC 50 (нМ) DAT [ 3 H] WIN 35428 | IC 50 (нМ) 5-HTT [ 3 H] пароксетин | IC 50 (нМ) NET [ 3 H] Низоксетин | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
29а | NH 2 | CH 3 | 41,8 ± 2,45 | 6371 ± 374 | 4398 ± 271 | 152 | 105 | |
29b | N (CH 2 CH 3 ) 2 | CH 3 | 24,7 ± 1,93 | 33928 ± 2192 | 6222 ± 729 | 1374 | 252 | |
29c РТИ-186 | N (ОСН 3 ) СН 3 | CH 3 | 2,55 ± 0,43 | 3402 ± 353 | 422 ± 26 | 1334 | 165 | |
29д РТИ-222 | 4-морфолин | CH 3 | 11,7 ± 0,87 | > 100000 | 23601 ± 1156 | > 8547 | 2017 г. |
Карбоксамидные димеры фенилтропанов [ править ]
Димеры фенилтропанов, соединенные в своей двойной форме с использованием локанта C2, измененного в сторону структурной конфигурации карбоксамида (в отличие от обычного карбметокси экгонина и отличающегося от него ), согласно патенту Фрэнка Айви Кэрролла, включающему такие химические соединения, возможно, запатентованным из-за активно откладываются пролекарства in vivo . [3]
Гетероциклы [ править ]
Эти гетероциклы иногда называют « биоизостерическими эквивалентами» более простых сложных эфиров, из которых они получены. Потенциальный недостаток оставления ββ-сложного эфира непрореагировавшим состоит в том, что он не только гидролизуется, но и может эпимеризоваться [17] до энергетически более выгодной транс-конфигурации. То же самое может случиться и с кокаином.
Некоторые из оксадиазолов содержат одинаковое количество и типы гетероатомов, в то время как их соответствующие связывающие способности показывают разницу в 8-15 раз. Открытие, которое нельзя объяснить их сродством, происходящим из водородных связей.
Чтобы исследовать возможность электростатических взаимодействий, использовали молекулярные электростатические потенциалы (MEP) с модельным соединением 34 (заменяя фенилтропановый фрагмент на метильную группу). Сосредоточившись на окрестности атомов @ в положениях A – C, минимумы электростатического потенциала вблизи положения атома A (Δ V min (A)), рассчитанные с помощью полуэмпирических ( AM1 ) расчетов квантовой механики (наложение гетероциклических и фенильных колец на установить наименьшие стерические и конформационные несоответствия) обнаружил корреляцию между сродством @ DAT и Δ V min (A): где значения последнего для 32c = 0,32g = -4, 32h = -50 и 32i = -63 ккал / моль.
В отличие от этой тенденции, понятно, что все более отрицательное значение Δ V min коррелирует с увеличением прочности водородных связей, что является противоположной тенденцией для вышеупомянутого; это указывает на то, что 2β-заместители (по крайней мере, для гетероциклического класса) доминируют электростатические факторы для связывания вместо предполагаемой модели водородного связывания для этого заместителя кокаиноподобного связывающего лиганда. [грамм]
3-замещенный изоксазол-5-ил [ править ]
Код (SS #) | Икс | р | DA | NE | 5HT |
---|---|---|---|---|---|
РТИ-165 | Cl | 3-метилизоксазол-5-ил | 0,59 | 181 | 572 |
РТИ-171 | Мне | 3-метилизоксазол-5-ил | 0,93 | 254 | 3818 |
РТИ-180 | я | 3-метилизоксазол-5-ил | 0,73 | 67,9 | 36,4 |
RTI-177 β-CPPIT 32 г | Cl | 3-фенилизоксазол-5-ил | 1,28 ± 0,18 | 504 ± 29 | 2420 ± 136 |
РТИ-176 | Мне | 3-фенилизоксазол-5-ил | 1,58 | 398 | 5110 |
РТИ-181 | я | 3-фенилизоксазол-5-ил | 2,57 | 868 | 100 |
РТИ-184 | ЧАС | метил | 43,3 | - | 6208 |
РТИ-185 | ЧАС | Ph | 285 | - | > 12 тыс. |
РТИ-334 | Cl | 3-этилизоксазол-5-ил | 0,50 | 120 | 3086 |
РТИ-335 | Cl | изопропил | 1.19 | 954 | 2318 |
РТИ-336 | Cl | 3- (4-метилфенил) изоксазол-5-ил | 4,09 | 1714 г. | 5741 |
РТИ-337 | Cl | 3-трет-бутилизоксазол-5-ил | 7.31 | 6321 | 37 тыс. |
РТИ-345 | Cl | п- хлорфенил | 6,42 | 5290 | > 76 тыс. |
РТИ-346 | Cl | п -анизил | 1,57 | 762 | 5880 |
РТИ-347 | Cl | п- фторфенил | 1,86 | 918 | 7257 |
РТИ-354 | Мне | 3-этилизоксазол-5-ил | 1,62 | 299 | 6400 |
РТИ-366 | Мне | R = изопропил | 4.5 | 2523 (1550) | 42 900 (3900) |
РТИ-371 | Мне | п- хлорфенил | 8,74 | > 100 тыс. (60 200) | > 100 КБ (9090) |
РТИ-386 | Мне | п -анизил | 3,93 | 756 (450) | 4027 (380) |
РТИ-387 | Мне | п- фторфенил | 6,45 | 917 (546) | > 100 КБ (9400) |
3-замещенный-1,2,4-оксадиазол [ править ]
Состав | Код (номер Сингха ) | Икс | р | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | NET (IC 50 нМ ) [H 3 ] низоксетин | 5-HTT (IC 50 нМ ) [H 3 ] пароксетин | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
αα РТИ-87 | ЧАС | 3-метил-1,2,4-оксадиазол | 204 | 36 тыс. | 30 тыс. | |||
βα РТИ-119 | ЧАС | 3-метил-1,2,4-оксадиазол | 167 | 7K | 41K | |||
αβ RTI-124 | ЧАС | 3-метил-1,2,4-оксадиазол | 1028 | 71 тыс. | 33 тыс. | |||
РТИ-125 (32а) | Cl | 3-метил-1,2,4-оксадиазол | 4,05 ± 0,57 | 363 ± 36 | 2584 ± 800 | 637 | 89,6 | |
ββ RTI-126 [18] (31) | ЧАС | 3-метил-1,2,4-оксадиазол | 100 ± 6 | 7876 ± 551 | 3824 ± 420 | 38,3 | 788 | |
РТИ-130 (32с) | Cl | 3-фенил-1,2,4-оксадиазол | 1,62 ± 0,02 | 245 ± 13 | 195 ± 5 | 120 | 151 | |
РТИ-141 (32д) | Cl | 3- ( п -анизил) -1,2,4-оксадиазол | 1,81 ± 0,19 | 835 ± 8 | 337 ± 40 | 186 | 461 | |
РТИ-143 (32э) | Cl | 3- ( п- хлорфенил) -1,2,4-оксадиазол | 4,06 ± 0,22 | 40270 ± 180 (4069) | 404 ± 56 | 99,5 | 9919 | |
РТИ-144 (32ф) | Cl | 3- ( п- бромофенил) -1,2,4-оксадиазол | 3,44 ± 0,36 | 1825 ± 170 | 106 ± 10 | 30,8 | 532 | |
β РТИ-151 (33) | Мне | 3-фенил-1,2,4-оксадиазол | 2,33 ± 0,26 | 60 ± 2 | 1074 ± 130 | 459 | 25,7 | |
α РТИ-152 | Мне | 3-фенил-1,2,4-оксадиазол | 494 | - | 1995 г. | |||
РТИ-154 (32б) | Cl | 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол | 6,00 ± 0,55 | 135 ± 13 | 3460 ± 250 | 577 | 22,5 | |
РТИ-155 | Cl | 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол | 3,41 | 177 | 4362 |
Состав | Код | Икс | 2 Группа | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | Чистое (IC 50 нМ ) замещение [H 3 ] низоксетина | 5-HTT (IC 50 нМ ) замещение [H 3 ] пароксетина | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-157 | Мне | тетразол | 1557 | > 37 тыс. | > 43 тыс. | |||
РТИ-163 | Cl | тетразол | 911 | - | 5456 | |||
РТИ-178 | Мне | 5-фенил-оксазол-2-ил | 35,4 | 677 | 1699 | |||
РТИ-188 | Cl | 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил | 12,6 | 930 | 3304 | |||
РТИ-189 ( 32i ) | Cl | 5-фенил-оксазол-2-ил | 19,7 ± 1,98 | 496 ± 42 | 1120 ± 107 | 56,8 | 25,5 | |
РТИ-194 | Мне | 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил | 4,45 | 253 | 4885 | |||
РТИ-195 | Мне | 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил | 47,5 | 1310 | > 22 000 | |||
РТИ-199 | Мне | 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил | 35,9 | > 24 000 | > 51 000 | |||
РТИ-200 | Cl | 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил | 15.3 | 4142 | > 18 000 | |||
РТИ-202 | Cl | бензотиазол-2-ил | 1,37 | 403 | 1119 | |||
РТИ-219 | Cl | 5-фенилтиазол-2-ил | 5,71 | 8516 | 10 342 | |||
РТИ-262 | Cl | 188,2 ± 5,01 | 595,25 ± 5738 | 5207 ± 488 | 316 | 28 год | ||
РТИ-370 | Мне | 3- ( п- крезил) изоксазол-5-ил | 8,74 | 6980 | > 100 тыс. | |||
РТИ-371 | Cl | 3- ( п- хлорфенил) изоксазол-5-ил | 13 | > 100 тыс. | > 100 тыс. | |||
РТИ-436 | Мне | -CH = CHPh [20] | 3,09 | 1960 (1181) | 335 (31) | |||
РТИ-470 | Cl | о -Cl-бензотиазол-2-ил | 0,094 | 1590 (994) | 1080 (98) | |||
РТИ-451 | Мне | бензотиазол-2-ил | 1,53 | 476 (287) | 7120 (647) | |||
32 г | 1,28 ± 0,18 | 504 ± 29 | 2420 ± 136 | 1891 г. | 394 | |||
32ч | 12,6 ± 10,3 | 929 ± 88 | 330 ± 196 | 262 | 73,7 |
NB. Однако есть несколько альтернативных способов создания тетразольного кольца; Cf сартанских лекарственных средств синтеза схем. Bu 3 SnN 3 - более мягкий реагент, чем азид водорода ( см. Ирбесартан ).
Ацил (C2-пропаноил) [ править ]
# ( # ) | Икс | Y | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
WF-23 ( 39н ) | β-нафтил | C (O) Et | β, β | NMe | 0,115 | 0,394 | Нет данных | |
WF-31 PIT | -Пр я | ЧАС | COEt | β, β | NMe | 615 | 54,5 | Нет данных |
WF-11 ✲ PTT ( 39e ) | Мне | ЧАС | -COEt | β, β | NMe | 8,2 | 131 | Нет данных |
WF-25 ( 39а ) | ЧАС | ЧАС | -COEt | β, β | NMe | 48,3 | 1005 | Нет данных |
WF-33 | 6-MeoBN | C (O) Et | α, β | NMe | 0,13 | 2,24 | Нет данных | |
✲ Было показано, что соединение WF-11 при постоянном воздействии вызывает биологический ответ, противоположный кокаину, то есть подавление экспрессии гена тирозингидроксилазы (вместо повышения, как это наблюдалось при хроническом приеме кокаина) |
Состав | Буквенно-цифровое присвоение С. Сингха (имя) | R 1 | R 2 | DAT [ 125 I] РТИ-55 IC 50 ( нМ ) | 5-HTT [ 3 H] Пароксетин K i ( нМ ) | Селективность 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
кокаин | 173 ± 19 | - | - | |||
Тропарил 11а (WIN 35065-2) | 98,8 ± 12,2 | - | - | |||
WF-25 39a | С 2 Н 5 | С 6 Н 5 | 48,3 ± 2,8 | 1005 ± 112 | 20,8 | |
39b | CH 3 | С 6 Н 5 | 114 ± 22 | 1364 ± 616 | 12.0 | |
39c | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-F | 15,3 ± 2,8 | 630 ± 67 | 41,2 | |
39d | CH 3 | С 6 Н 4 -4-F | 70,8 ± 13 | 857 ± 187 | 12.1 | |
WF-11 39e | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН 3 | 8,2 ± 1,6 | 131 ± 1 | 16.0 | |
(+) - 39e | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН 3 | 4,21 ± 0,05 | 74 ± 12 | 17,6 | |
(-) - 39e | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН 3 | 1337 ± 122 | > 10000 | - | |
39f | CH 3 | С 6 Н 4 -4-СН 3 | 9,8 ± 0,5 | 122 ± 22 | 12,4 | |
39 г | CH 3 | С 6 Н 4 -4-С 2 Н 5 | 152 ± 24 | 78,2 ± 22 | 0,5 | |
39ч | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН (СН 3 ) 2 | 436 ± 41 | 35,8 ± 4,4 | 0,08 | |
39i | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-С (СН 3 ) 3 | 2120 ± 630 | 1771 ± 474 | 0,8 | |
39j | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-С 6 Н 5 | 2,29 ± 1,08 | 4,31 ± 0,01 | 1.9 | |
39 тыс. | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -2-СН 3 | 1287 ± 322 | 710000 | > 7,8 | |
39л | С 2 Н 5 | 1-нафтил | 5,43 ± 1,27 | 20,9 ± 2,9 | 3.8 | |
39м | CH 3 | 1-нафтил | 10,1 ± 2,2 | 25,6 ± 5,1 | 2,5 | |
WF-23 39n | С 2 Н 5 | 2-нафтил | 0,115 ± 0,021 | 0,394 ± 0,074 | 3.5 | |
39o | CH 3 | 2-нафтил | 0,28 ± 0,11 | 1,06 ± 0,36 | 3.8 | |
39p | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН (С 2 Н 5 ) 2 | 270 ± 38 | 540 ± 51 | 2.0 | |
39q | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-С 6 Н 11 | 320 ± 55 | 97 ± 12 | 0,30 | |
39р | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-СН = СН 2 | 0,90 ± 0,34 | 3,2 ± 1,3 | 3.5 | |
39 с | С 2 Н 5 | С 6 Н 4 -4-С (= СН 2 ) СН 3 | 7,2 ± 2,1 | 0,82 ± 0,38 | 0,1 |
2β-Ацил-3β-нафтил замещенный [ править ]
Состав | Краткое присвоение (цифровой код, Davies UB ) С. Сингх | р | DAT [ 125 H] RTI-55 ɑ IC 50 нМ | SERT [ 3 H] пароксетин b K i nM | NET [ 3 Н] nisoxetine с К я нМ | соотношение активности SERT / DAT | соотношение активности SERT / NET |
---|---|---|---|---|---|---|---|
ВФ-11 (6) | 4'-я | 8,2 ± 1,6 | 131 ± 10 | 65 ± 9,2 | 0,06 | 0,5 | |
ВФ-31 (7) | 4′- i Pr | 436 ± 41 | 36 ± 4 | > 10 000 | 12 | > 250 | |
ВФ-23 (8) | 2-нафталин | 0,12 ± 0,02 | 0,39 ± 0,07 | 2,9 ± 0,5 | 0,3 | 7 | |
2β-ацил-3β-1-нафталин (9a) | 4'-Н | 5,3 ± 1,3 | 21 ± 2,9 | 49 ± 10 | 0,3 | 18 | |
(9b) | 4'-я | 25,1 ± 0,5 | 8,99 ± 1,70 | 163 ± 36 | 3 | 18 | |
(9c) | 4′-Et | 75,1 ± 11,9 | 175 ± 25 | 4769 ± 688 | 0,7 | 27 | |
(9д) | 4′- i Pr | 225 ± 36 | 136 ± 64 | > 10 000 | 2 | > 73,5 | |
(10а) | 6′-Et | 0,15 ± 0,04 | 0,38 ± 0,19 | 27,7 ± 9,6 | 0,4 | 74 | |
(10b) | 6′- i Pr | 0,39 ± 0,04 | 1,97 ± 0,33 | нет данных | 0,2 | - | |
(10c e ) | 6′- OMe | 0,13 ± 0,04 | 2,24 ± 0,34 | нет данных | 0,05 | - | |
(10д) | 5′-Et, 6′-OMe | 30,8 ± 6,6 | 7,55 ± 1,57 | 3362 ± 148 | 4.1 | 445 | |
(10e) | 5′-C (Me) = CH 2 , 6′-OMe | 45,0 ± 3,7 | 88,0 ± 13,3 | 2334 ± 378 | 0,5 | 26,5 | |
(10f) | 6′-я | 0,35 ± 0,07 | 0,37 ± 0,02 | нет данных | 1.0 | - | |
(10 г) | 7′-I | 0,45 ± 0,05 | 0,47 ± 0,02 | нет данных | 0,5 дн | - | |
(10ч) | 5'-NO 2 , 6'-OMe | 148 ± 50 | 15 ± 1,6 | нет данных | 10 | - | |
(10i) | 5′-I, 6′-OMe | 1,31 ± 0,33 | 2,27 ± 0,31 | 781 ± 181 | 0,6 | 344 | |
(10j) | 5′-COMe, 6′-OMe | 12,6 ± 3,8 | 15,8 ± 1,65 | 498 ± 24 | 0,8 | 32 | |
(11а) | 2β-COCH 3 , 1-нафтил | 10 ± 2,2 | 26 ± 5,1 | 165 ± 40 | 0,4 | 6.3 | |
(11b) | 2α-COCH 3 , 1-нафтил | 97 ± 21 | 217 ± 55 | нет данных | 0,45 | - | |
(11c) | 2α-COCH 2 CH 3 , 2-нафтил | 2,51 ± 0,82 | 16,4 ± 2,0 | 68,0 ± 10,8 | 0,15 | 4.1 | |
(11д) | 2β-COCH 3 , 2-нафтил | 1,27 ± 0,15 | 1,06 ± 0,36 | 4,9 ± 1,2 | 1.2 | 4.6 | |
(11e) | 2β-СОСН (СН 3 ) 2 , 2-нафтил | 0,25 ± 0,08 | 2,08 ± 0,80 | 37,6 ± 10,5 | 0,12 | 18,1 | |
(11f) 79a | 2β-COCH 2 CH 3 , 2-нафтил, N 8-деметил | 0,03 ± 0,01 | 0,23 ± 0,07 | 2,05 ± 0,9 | 0,13 | 8.9 |
|
|
Восстановление сложного эфира [ править ]
Примечание: п- фторфенил слабее остальных. RTI-145 не Пероксосоль , это метил карбонат .
Код | Икс | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-100 | F | -СН 2 ОН | β, β | NMe | 47 | 4741 | нет данных |
РТИ-101 | я | -СН 2 ОН | β, β | NMe | 2.2 | 26 год | нет данных |
РТИ-99 | Br | -СН 2 ОН | β, β | NMe | 1,49 | 51 | нет данных |
РТИ-93 | Cl | -СН 2 ОН | β, β | NMe | 1,53 | 204 | 43,8 |
РТИ-105 | Cl | -CH 2 OAc | β, β | NMe | 1,60 | 143 | 127 |
РТИ-123 | Cl | -CH 2 OBz | β, β | NMe | 1,78 | 3,53 | 393 |
РТИ-145 | Cl | -CH 2 OCO 2 Me | β, β | NMe | 9,60 | 2,93 | 1,48 |
2-Алканы / Алкены [ править ]
Состав | Сингха # | р | Икс | ДАТ мазиндол вытеснение | Поглощение DA | Поглощение 5-HT | Селективность поглощения DA / связывания DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
11a WIN 35062-2 | 89,4 | 53,7 | 186 | 0,6 | |||
11c | 0,83 ± 00,7 | 28,5 ± 0,9 | - | 34,3 | |||
11f | 5,76 | 6,92 | 23,2 | 1.2 | |||
41а | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | ЧАС | 12,2 | 6,89 | 86,8 | 0,6 | |
41b | (CH 2 ) 3 C 6 H 5 | ЧАС | 16 ± 2 а | 43 ± 13 млрд | - | 2,7 | |
42 | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | F | 5,28 | 1,99 | 21,7 | 0,4 | |
43а | CH = CH 2 | Cl | 0,59 ± 0,15 | 2,47 ± 0,5 | - | 4.2 | |
43b | E-CH = CHCl | Cl | 0,42 ± 0,04 | 1,13 ± 0,27 | - | 2,7 | |
43c | Z-CH = CHCl | Cl | 0,22 ± 0,02 | 0,88 ± 0,05 | - | 4.0 | |
43d | E-CH = CHC 6 H 5 | Cl | 0,31 ± 0,04 | 0,66 ± 0,01 | - | 2.1 | |
43e | Z-CH = CHC 6 H 5 | Cl | 0,14 ± 0,07 | 0,31 ± 0,09 | - | 2.2 | |
43f | Канал 2 Кан 3 | Cl | 2,17 ± 0,20 | 2,35 ± 0,52 | - | 1.1 | |
43 г | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | Cl | 0,94 ± 0,08 | 1,08 ± 0,05 | - | 1.1 | |
43ч | (Канал 2 ) 3 Канал 3 | Cl | 1,21 ± 0,18 | 0,84 ± 0,05 | - | 0,7 | |
43i | (Канал 2 ) 5 Канал 3 | Cl | 156 ± 15 | 271 ± 3 | - | 1,7 | |
43j | (CH 2 ) 2 C 6 H 5 | Cl | 1,43 ± 0,03 | 1,54 ± 0,08 | - | 1.0 | |
44а | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | CH 3 | 1,57 | 1,10 | 10,3 | 0,7 | |
44b | (Канал 2 ) 3 Канал 3 | CH 3 | 1,82 | 1,31 | 15.1 | 0,7 | |
45 | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | ЧАС | 74,9 | 30,2 | 389 | 0,4 | |
46 | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | F | 21,1 | 12.1 | 99,6 | 0,6 | |
47а | (Канал 2 ) 2 Канал 3 | CH 3 | 8,91 | 11,8 | 50,1 | 1.3 | |
47b | (Канал 2 ) 3 Канал 3 | CH 3 | 11,4 | 10.1 | 51,0 | 0,9 |
a Значение K i для смещения WIN 35428.
b ЗначениеIC 50 .
Необратимые ковалентные ( см. Ионные) лиганды C2 [ править ]
Необратимый ( фенилизотиоцианатный ) связывающий лиганд ( Murthy, V .; Martin, TJ; Kim, S .; Davies, HML; Childers, SR (2008). «Характеристика in vivo нового аналога фенилизотиоцианата тропана в переносчиках моноаминов в мозге крысы» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (2):. 587-595 DOI : 10.1124 / jpet.108.138842 . PMID 18492949 .) [23] RTI-76 : [24] 4'-изотиоцианатофенил (1R, 2S, 3S, 5S) -3- (4-хлорфенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октан-2-карбоксилат. . Также известен как: п-изотиоцианатофенилметиловый эфир 3β- (п-хлорфенил) тропан-2β-карбоновой кислоты .
C2 Ацил, N8 фенилизотиоцианат [ править ]
HD-205 (Murthy et al., 2007) [25]
Обратите внимание на контраст расположения сайтов ковалентного связывания фенилизотиоцианата по сравнению с таковым у p-Isococ , нефенилтропанового аналога кокаина.
Фенилтропаны на основе бензтропина (гетерозамещенные в С2-положении) [ править ]
Состав | Сложный | р | Икс | Y | [ 3 H] ВЫИГРЫША 35 428 @ DAT K i (нМ) | [ 3 H] Циталопрам @ SERT K i (нМ) | [ 3 H] Низоксетин @ NET K i (нМ) | [ 3 H] Пирензепин @ M 1 K i (нМ) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
9а | CH 3 | ЧАС | ЧАС | 34 ± 2 | 121 ± 19 | 684 ± 100 | 10 600 ± 1100 | |
9b | F | ЧАС | ЧАС | 49 ± 12 | - | - | - | |
9c | Cl | ЧАС | ЧАС | 52 ± 2,1 | 147 ± 8 | 1,190 ± 72 | 11 000 ± 1290 | |
9d | CH 3 | Cl | ЧАС | 80 ± 9 | 443 ± 60 | 4 400 ± 238 | 31 600 ± 4 300 | |
9e | F | Cl | ЧАС | 112 ± 11 | - | - | - | |
9f | Cl | Cl | ЧАС | 76 ± 7 | 462 ± 36 | 2,056 ± 236 | 39 900 ± 5 050 | |
9 г | CH 3 | F | F | 62 ± 7 | 233 ± 24 | 1830 ± 177 | 15 500 ± 1,400 | |
9ч | F | F | F | 63 ± 13 | - | - | - | |
9i | Cl | F | F | 99 ± 18 | 245 ± 16 | 2 890 ± 222 | 16 300 ± 1300 | |
10а | CH 3 | ЧАС | ЧАС | 455 ± 36 | 530 ± 72 | 2 609 ± 195 | 12 600 ± 1790 | |
10c | Cl | ЧАС | ЧАС | 478 ± 72 | 408 ± 16 | 3 998 ± 256 | 11 500 ± 1720 | |
10d | CH 3 | Cl | ЧАС | 937 ± 84 | 1 001 ± 109 | 22 500 ± 2 821 | 18 200 ± 2 600 | |
10f | Cl | Cl | ЧАС | 553 ± 106 | 1,293 ± 40 | 5600 ± 183 | 9 600 ± 600 | |
10 г | CH 3 | F | F | 690 ± 76 | 786 ± 67 | 16 000 ± 637 | 9700 ± 900 | |
10i | Cl | F | F | 250 ± 40 | 724 ± 100 | 52 300 ± 13 600 | 9 930 ± 1090 | |
12а | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 139 ± 15 | 61 ± 9 | 207 ± 30 | 7 970 ± 631 | |
12b | ЧАС | Cl | ЧАС | 261 ± 19 | 45 ± 3 | - | 24 600 ± 2 930 | |
12c | ЧАС | F | F | 60 ± 7 | - | - | - |
Серия F&B (боковые цепи биотина и т. Д.) [ Править ]
В одном патенте утверждается, что ряд соединений с боковыми цепями, связанными с биотином, является пестицидами . [18]
Изображения фенилтропанов с боковой цепью биотина C2, нажмите, чтобы |
---|
Состав | Код | пара -X | Положение C2-тропана | config | DA | NE | 5-HT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
- | ЧАС | F1 | β, β | - | - | - | |
РТИ-224 | Мне | F1 c | β, β | 4,49 | - | 155,6 | |
РТИ-233 | Мне | F2 | β, β | 4,38 | 516 | 73,6 | |
РТИ-235 | Мне | F3 d | β, β | 1,75 | 402 | 72,4 | |
- | - | F3 | β, β | - | - | - | |
РТИ-236 | Мне | B1 d | β, β | 1,63 | 86,8 | 138 | |
РТИ-237 | Мне | B2 d | β, β | 7,27 | 258 | 363 | |
РТИ-244 | Мне | B3 d | β, β | 15,6 | 1809 г. | 33,7 | |
РТИ-245 | Cl | F4 c | β, β | 77,3 | - | - | |
РТИ-246 | Мне | F4 c | β, β | 50,3 | 3000 | - | |
- | - | F5 | β, β | - | - | - | |
РТИ-248 | Cl | F6 c | β, β | 9,73 | 4674 | 6,96 | |
РТИ-249 | Cl | F1 c | β, β | 8,32 | 5023 | 81,6 | |
РТИ-266 | Мне | F2 | β, β | 4,80 | 836 | 842 | |
РТИ-267 | Мне | F7 неправильно | β, β | 2,52 | 324 | 455 | |
РТИ-268 | Мне | F7 вправо | β, β | 3,89 | 1014 | 382 | |
РТИ-269 | Мне | F8 | β, β | 5,55 | 788 | 986 |
Разное ( т.е. Разное / Разное ) С2-заместители [ править ]
Состав | Код | Икс | 2 позиция | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-102 | я | CO 2 H | β, β | NMe | 474 | 1928 г. | 43 400 | |
РТИ-103 | Br | CO 2 H | β, β | NMe | 278 | 3070 | 17 400 | |
РТИ-104 | F | CO 2 H | β, β | NMe | 2744 | > 100 тыс. | > 100 тыс. | |
РТИ-108 | Cl | -CH 2 Cl | β, β | NMe | 2,64 | 98 | 129,8 | |
РТИ-241 | Мне | -CH 2 CO 2 Me | β, β | NMe | 1.02 | 619 | 124 | |
РТИ-139 | Cl | -CH 3 | β, β | NMe | 1,67 | 85 | 57 | |
РТИ-161 | Cl | -C≡N | β, β | NMe | 13,1 | 1887 г. | 2516 | |
РТИ-230 | Cl | H 3 C – C = CH 2 | β, β | NMe | 1,28 | 57 | 141 | |
РТИ-240 | Cl | -CHMe 2 | β, β | NMe | 1,38 | 38,4 | 84,5 | |
РТИ-145 | Cl | -CH 2 OCO 2 Me | β, β | NMe | 9,60 | 2 932 | 1,478 | |
РТИ-158 | Мне | -C≡N | β, β | NMe | 57 | 5095 | 1624 | |
РТИ-131 | Мне | -CH 2 NH 2 | β, β | NMe | 10,5 | 855 | 120 | |
РТИ-164 | Мне | -CH 2 NHMe | β, β | NMe | 13,6 | 2246 | 280 | |
РТИ-132 | Мне | -CH 2 NMe 2 | β, β | NMe | 3,48 | 206 | 137 | |
РТИ-239 | Мне | -CHMe 2 | β, β | NMe | 0,61 | 114 | 35,6 | |
РТИ-338 | Et | -CO 2 CH 2 Ph | β, β | NMe | 1104 | 7,41 | 3366 | |
РТИ-348 | ЧАС | -Ph | β, β | NMe | 28,2 | > 34 000 | 2670 |
C2-усеченный / дескарбоксил (неэкгонин без тропанов, замещающих 2 положения) [ править ]
Арил-тропены [ править ]
WO2004113297
Тестовое соединение | IC 50 поглощения DA (мкМ) | IC 50 поглощения NA (мкМ) | IC 50 поглощения 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|
(+) - 3- (4-Хлорфенил) -8-H-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 0,26 | 0,028 | 0,010 |
(+) - 3-нафталин-2-ил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 0,058 | 0,013 | 0,00034 |
(-) - 8-Метил-3- (нафталин-2-ил) -8-азабицило [3.2.1] окт-2-ен | 0,034 | 0,018 | 0,00023 |
Тестовое соединение | IC 50 поглощения DA (мкМ) | IC 50 поглощения NE (мкМ) | IC 50 поглощения 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|
(±) -3- (3,4-Дихлорфенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 0,079 | 0,026 | 0,0047 |
Патент США 2,001,047,028
Тестовое соединение | IC 50 поглощения DA (мкМ) | IC 50 поглощения NE (мкМ) | IC 50 поглощения 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|
(±) -3- (4-цианофенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 18 | 4.9 | 0,047 |
(±) -3- (4-нитрофенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 1.5 | 0,5 | 0,016 |
(±) -3- (4-трифторметоксифенил) -8-метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен | 22.00 | 8.00 | 0,0036 |
Энантиоселективные нестандартные конфигурации (не-2β-, 3β-) [ править ]
β, α Стереохимия [ править ]
Состав | Соединение (RTI #) (№ С. Сингха) | Икс | 2 Группа | config | 8 | DAT IC 50 ( нМ ) [ 3 H] WIN 35428 | 5-HTT IC 50 ( нМ ) [ 3 H] пароксетин | NET IC 50 ( нМ ) [ 3 H] низоксетин | селективность 5-HTT / DAT | избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
РТИ-140 20а | ЧАС | CO 2 Me | β, α | NMe | 101 ± 16 | 5 701 ± 721 | 2,076 ± 285 | 56,4 | 20,6 | |
РТИ-352 ɑ 20д | я | CO 2 Me | β, α | NMe | 2,86 ± 0,16 | 64,9 ± 1,97 | 52,4 ± 4,9 | 22,8 | 18,4 | |
РТИ-549 | Br | CO 2 Me | β, α | NMe | - | - | - | - | - | |
РТИ-319 б | 3α-2-нафтил | CO 2 Me | β, α | NMe | 1,1 ± 0,09 | 11,4 ± 1,3 | 70,2 ± 6,28 | - | - | |
РТИ-286 ц 20б | F | CO 2 Me | β, α | NMe | 21 ± 0,57 | 5062 ± 485 | 1231 ± 91 | 241 | 58,6 | |
РТИ-274 д | F | CH 2 O (3 ', 4'-МД-фенил) | β, α | NH | 3,96 | 5,62 | 14,4 | - | - | |
РТИ-287 | Et | CO 2 Me | β, α | NMe | 327 | 1687 | 17 819 | - | - | |
20c | Cl | CO 2 Me | β, α | NMe | 2,4 ± 0,2 | 998 ± 120 | 60,1 ± 2,4 | 416 | 25,0 | |
20e | Мне | CO 2 Me | β, α | NMe | 10,2 ± 0,08 | 4250 ± 422 | 275 ± 24 | 417 | 27,0 | |
Млрд | CO 2 Me | β, α | NMe | - | - | - | - | - |
α, β Стереохимия [ править ]
CA 2112084
Сложный | DA (мкМ) | MED (мг / кг) | Доза (мг / кг) | Мероприятия | Мероприятия |
---|---|---|---|---|---|
(2R, 3S) -2- (4-хлорфеноксиметил) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан | 0,39 | <1 | 50 | 0 | 0 |
(2R, 3S) -2- (карбоксиметил) -8-метил-3- (2-нафтил) -8-азабицикло [3.2.1] октан | 0,1 | 1 | 25 | 0 | 0 |
(2R, 3S) -2- (карбоксиметил) -8-метил-3- (3,4-дихлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан | 0,016 | 0,25 | 50 | + | +++ |
дихлор; пара - и мета - в тандеме (фенилтропаны с α, β-конфигурацией) [ править ]
Патент США 2,001,047,028
Сложный | Икс | 2 Группа | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Бразофенсин | Cl 2 | метилальдоксим | α, β | NMe | - | - | - |
Тезофенсин | Cl 2 | этоксиметил | α, β | NMe | 65 | 11 | 1,7 |
НС-2359 (ГСК-372 475) | Cl 2 | Метоксиметил | α, β | NH | - | - | - |
соли фумаровой кислоты (фенилтропанов с α, β-конфигурацией) [ править ]
A1 WO 2004072075 A1
Тестовое соединение | IC 50 поглощения DA (мкМ) | IC 50 поглощения NE (мкМ) | IC 50 поглощения 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|
(2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,062 | 0,035 | 0,00072 |
(2R, 3S) -2- (Нафталиноксиметан) -8-метил-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,062 | 0,15 | 0,0063 |
(2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-H-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,10 | 0,048 | 0,0062 |
(2R, 3S) -2- (Нафтилоксиметан) -8-H-3- (3-хлорфенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,088 | 0,051 | 0,013 |
Изменения, эквивалентные Арену [ править ]
η 6 -3β- (фенил) тропаны в комплексе с переходными металлами [ править ]
В отличии от металлического комплекса КОЗ , созданных с целью сделать полезные радиолиганды , 21a & 21b получало , видя , как их п 6 - скоординированного фрагмент резко изменили электронный характер и реакционную способность бензольного кольца, а также такое изменения при добавлении асимметричного молекулярного объема к в противном случае - плоское ареновое кольцевое звено молекулы. [1] ( см в модели Дьюара-Чатт-Duncanson ). Вдобавок планарный размер сложенного в стопку арена переходного металла становится делокализованным ( см. Блум и Уиллер [29]).).
21a был вдвое сильнее, чем кокаин и тропарил, по замещению β-CFT, а также демонстрировал высокие и низкие значения K i таким же образом, как и эти два соединения. В то время как его ингибирование поглощения DA показало, что он сопоставим с кокаином и тропарилом. 21b , напротив, имел стократное снижение связывания с высокоаффинным сайтом по сравнению с кокаином и в 10 раз меньше для ингибирования поглощения DA. Подтверждение их как истинных примеров, касающихся эффективных эффективных применений в биоорганической химии .
Предполагается, что несоответствие в связывании двух хелатов металлов бензола связано с электростатическими различиями, а не с их соответствующими различиями в размерах. Углы сплошного конуса, измеренные стерическим параметром ( т.е. θ ), составляют θ = 131 ° для Cr (CO) 3, тогда как Cp * Ru составляет θ = 187 ° или только на 30% больше. Три карбонила часть молекулы рассматривается эквивалентно циклопент диенил (Cp) лиганд. [1]
Состав | Соединение № (С. Сингх) Систематическое название | K i ( нМ ) ɑ | IC 50 ( нМ ) | селективность связывания / поглощения |
---|---|---|---|---|
21a c | 17 ± 15 б 224 ± 83 | 418 | 24,6 | |
21b d | 2280 ± 183 | 3890 | 1,7 | |
Кокаин | 32 ± 5 388 ± 221 | 405 | 12,6 | |
Тропарил (11а) | 33 ± 17 314 ± 222 | 373 | 11,3 |
- ɑ Данные привязки лучше подходят для двухсайтовой модели, чем для односайтовой.
- b Значение K i для односайтовой модели составляло 124 ± 10 нМ.
- c ИЮПАК: [ η 6 - (2β-карбометокси-3β-фенил) тропан] трикарбонилхром
- d ИЮПАК: [ η 5 - (пентаметилциклопентадиенил)] - [ η 6 - (2β-карбометокси-3β-фенил) тропан] трифлат рутения- (II)
3- (2-тиофен) и 3- (2-фуран) [ править ]
Код | Сложный | DA (мкМ) | NE (мкМ) | 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|---|
1 | Соль (2R, 3S) -2- (2,3-дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октанфумаровой кислоты | 0,30 | 0,0019 | 0,00052 |
2 | (2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-метил-3- (2-тиенил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,36 | 0,0036 | 0,00042 |
3 | (2R, 3S) -2- (2,3-Дихлорфеноксиметил) -8-метил-3- (2-фуранил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,31 | 0,00090 | 0,00036 |
4 | (2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-метил-3- (2-фуранил) -8-азабицикло- [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,92 | 0,0030 | 0,00053 |
5 | (2R, 3S) -2- (2,3-Дихлорфеноксиметил) -8-H-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,074 | 0,0018 | 0,00074 |
6 | (2R, 3S) -2- (1-нафтилоксиметил) -8-H-3- (2-тиенил) -8-азабицикло [3.2.1] октан соль фумаровой кислоты | 0,19 | 0,0016 | 0,00054 |
Тиофенилтропаны [ править ]
Дневник [ править ]
6/7-тропановая позиция заменена [ править ]
2β-карбометокси 6/7 замещенный [ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | Замена | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 нМ ) [H 3 ] циталопрам | Селективность 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|
Кокаин | ЧАС | 65 ± 12 | - | - | |
103a | 3β, 2β, 7-OMe 3 ', 4'-Cl 2 | 86 ± 4,7 | 884 ± 100 | 10,3 | |
103b | 3β, 2β, 7-ОН 3 ', 4'-Cl 2 | 1,42 ± 0,03 | 28,6 ± 7,8 | 20,1 | |
103c | 3α, 2β, 7-ОН 3 ', 4'-Cl 2 | 1,19 ± 0,16 | 1390 ± 56 | 1168 | |
104а | 3β, 2β, 6-ОН 4'-Me | 215 ɑ | - | - | |
104b | 3β, 2α, 6-ОН 4′-Me | 15310 ɑ | - | - | |
104c | 3α, 2β, 6-OH 4′-Me | 930 ɑ | - | - | |
104d | 3α, 2α, 6-ОН 4′-Me | 7860 ɑ | - | - |
- ɑ Значение IC 50 для вытеснения [H 3 ] мазиндола. IC 50 для кокаина 288 нМ для замещения [H 3 ] мазиндола
3-бутил 6/7 замещенный [ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | Заместитель | K i nM замещение связывания [H 3 ] мазиндола | K i nM [H 3 ] DA поглощение | Селективность захвата / связывания |
---|---|---|---|---|---|
Кокаин | ЧАС | 270 ± 0,03 | 400 ± 20 | 1.5 | |
121a | 7β-CN | 2020 ± 10 | 710 ± 40 | 0,3 | |
121b | 6β-CN | 3040 ± 480 | 6030 ± 880 | 2.0 | |
121c | 7β-SO 2 Ph | 4010 ± 310 | 8280 ± 1340 | 2.1 | |
121d | 6β-SO 2 Ph | 4450 ± 430 | 8270 ± 690 | 1,8 | |
121e | 7α-ОН | 830 ± 40 | 780 ± 60 | 0,9 | |
121f | ЧАС | 100 ± 10 | 61 ± 10 | 0,6 | |
121 г | 7β-CN | 24000 ± 3420 | 32100 ± 8540 | 1.3 | |
121ч | 6β-CN | 11300 ± 1540 | 26600 ± 3330 | 2.3 | |
121i | 7β-SO 2 Ph | 7690 ± 2770 | 7050 ± 450 | 0,9 | |
121j | 6β-SO 2 Ph | 4190 ± 700 | 8590 ± 1360 | 2.0 | |
121 тыс. | 7α-SO 2 Ph | 3420 ± 1100 | - | - | |
121л | 7β-SO 2 Ph, 7α-F | 840 ± 260 | 2520 ± 290 | 3.0 | |
121 кв.м. | 7α-F | 200 ± 10 | 680 ± 10 | 3,4 | |
121n | 7β-F | 500 ± 10 | 550 ± 140 | 1.1 |
модифицированные фенилтропаны с промежуточным 6- и 7-позиционным синтезом [ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | Заместитель W | Заместитель X | Заместитель Y | Заместитель Z |
---|---|---|---|---|---|
(±) -122a | CN | ЧАС | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122b | ЧАС | ЧАС | CH | ЧАС | |
(±) -122c | ЧАС | CH | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122d | ЧАС | ЧАС | ЧАС | CH | |
(±) -122e | SO 2 Ph | ЧАС | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122f | ЧАС | ЧАС | SO 2 Ph | ЧАС | |
(±) -122 г | ЧАС | SO 2 Ph | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122ч | SO 2 Ph | F | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122i | F | SO 2 Ph | ЧАС | ЧАС | |
(±) -122j | ЧАС | ЧАС | SO 2 Ph | F |
Изменено положение 8-тропана (плацдарма) [ править ]
Нортропаны ( N- деметилированные) [ править ]
NS2359 (ГСК-372 475)
Хорошо известно, что электростатический потенциал вокруг пара- положения имеет тенденцию улучшать связывание MAT . Считается, что это также относится к мета- позиции, хотя она менее изучена. N-деметилирование резко усиливает сродство NET и SERT, но влияние этого на связывание DAT незначительно. [33] Конечно, это не всегда так. Интересное исключение из этой тенденции см. В документе Taxil . Существует множество свидетельств того, что N-деметилирование алкалоидов происходит естественным образом in vivo.через биологический фермент. Тот факт, что гидролиз сложного эфира приводит к образованию неактивных метаболитов, означает, что это все еще основной способ дезактивации аналогов, которые имеют легко метаболизируемый 2-сложноэфирный заместитель. В прилагаемой таблице хорошо проиллюстрировано влияние этой химической трансформации на аффинность связывания MAT. NB. В случае как нокаина, так и петидина N-деметиловые соединения более токсичны и имеют пониженный порог судорожной готовности. [34]
Код (SS #) | X para (если в строке не указано иное положение) | DA | 5HT | NE |
---|---|---|---|---|
РТИ-142 75б | F | 4,39 | 68,6 | 18,8 |
RTI-98 75d Нор ɑ -RTI-55 | я | 0,69 | 0,36 | 11.0 |
РТИ-110 75с | Cl | 0,62 | 4,13 | 5,45 |
РТИ-173 75ф | Et | 49,9 | 8,13 | 122 |
RTI-279 Нор ɑ -RTI-280 | пара -Me meta -I | 5,98 ± 0,48 | 1,06 ± 0,10 | 74,3 ± 3,8 |
RTI-305 Нор ɑ -RTI-360 / 11у | Этинил | 1,24 ± 0,11 | 1,59 ± 0,2 | 21,8 ± 1,0 |
RTI-307 Нор ɑ -RTI-281 / 11z | Пропинил | 6,11 ± 0,67 | 3,16 ± 0,33 | 115,6 ± 5,1 |
RTI-309 Нор ɑ - 11t | Винил | 1,73 ± 0,05 | 2,25 ± 0,17 | 14,9 ± 1,18 |
RTI-330 Нор ɑ - 11s | Изопропил | 310,2 ± 21 | 15,1 ± 0,97 | - |
РТИ-353 | пара -Et meta -I | 330,54 ± 17,12 | 0,69 ± 0,07 | 148,4 ± 9,15 |
ɑ N -demethylated варианта ( то есть кодовое название соединения после тира)
N -Me соединение код # → N -demethylated производное соединение код # | пара -X | [ 3 H] Пароксетин | [ 3 H] ВЫИГРАТЬ 35 428 | [ 3 H] Низоксетин |
---|---|---|---|---|
11 г → 75f | Этил | 28,4 → 8,13 | 55 → 49,9 | 4029 → 122 |
11т → 75i | Винил | 9,5 → 2,25 | 1,24 → 1,73 | 78 → 14,9 |
11лет → 75н | Этинил | 4,4 → 1,59 | 1,2 → 1,24 | 83,2 → 21,8 |
11r → 75 г | 1-пропил | 70,4 → 26 | 68,5 → 212 | 3920 → 532 |
11v → 75k | транс - пропенил | 11,4 → 1,3 | 5,29 → 28,6 | 1590 → 54 |
11Вт → 75л | цис- пропенил | 7,09 → 1,15 | 15 → 31,6 | 2800 → 147 |
11x → 75 м | Аллил | 28,4 → 6,2 | 32,8 → 56,5 | 2480 → 89,7 |
11z → 75o | 1- пропинил | 15,7 → 3,16 | 2,37 → 6,11 | 820 → 116 |
11S → 75h | я -Пропил | 191 → 15,1 | 597 → 310 | 75000 →? |
11U → 75j | 2- Пропенил | 3,13 → 0,6 | 14,4 → 23 | 1330? → 144 |
Изомер | 4 ′ | 3 ′ | NE | DA | 5HT |
---|---|---|---|---|---|
β, β | Мне | ЧАС | 60 → 7,2 | 1,7 → 0,84 | 240 → 135 |
β, β | F | ЧАС | 835 → 18,8 | 15,7 → 4,4 | 760 → 68,6 |
β, β | Cl | ЧАС | 37 → 5,45 | 1,12 → 0,62 | 45 → 4,13 |
β, α | Мне | ЧАС | 270 → 9 | 10,2 → 33,6 | 4250 → 500 |
β, α | F | ЧАС | 1200 → 9,8 | 21 → 32,6 | 5060 → 92,4 |
β, α | Cl | ЧАС | 60 → 5,41 | 2,4 → 3,1 | 998 → 53,3 |
β, α | F | Мне | 148 → 4,23 | 13,7 → 9,38 | 1161 → 69,8 |
β, α | Мне | F | 44,7 → 0,86 | 7,38 → 9 | 1150 → 97,4 |
«Интерес к селективным препаратам NET продолжается, о чем свидетельствует разработка атомоксетина , манифаксина и ребоксетина как новых селективных соединений NET для лечения СДВГ и других расстройств ЦНС, таких как депрессия» (FIC, et al. 2005). [35]
Состав | Краткое имя (С. Сингх) | Para -X | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ) | NET [ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Норкокаин | ЧАС | 206 ± 29 | 127 ± 13 | 139 ± 9 | 0,6 | 0,7 | |
75а | ЧАС | 30,8 ± 2,3 | 156 ± 8 | 84,5 ± 7,5 | 5.1 | 2,7 | |
75b | F | 4,39 ± 0,20 | 68,6 ± 2,0 | 18,8 ± 0,7 | 15,6 | 4.3 | |
75c | Cl | 0,62 ± 0,09 | 4,13 ± 0,62 | 5,45 ± 0,21 | 6,7 | 8,8 | |
75d | я | 0,69 ± 0,2 | 0,36 ± 0,05 | 7,54 ± 3,19 | 0,5 | 10.9 | |
75e | пара- I и 2β-CO 2 CH (CH 3 ) 2 | 1,06 ± 0,12 | 3,59 ± 0,27 | 132 ± 5 | 3,4 | 124 | |
75f | С 2 Н 5 | 49,9 ± 7,3 | 8,13 ± 0,30 | 122 ± 12 | 0,2 | 2,4 | |
75 г | н -С 3 Н 7 | 212 ± 17 | 26 ± 1,3 | 532 ± 8,1 | 0,1 | 2,5 | |
75 часов | CH (CH 3 ) 2 | 310 ± 21 | 15,1 ± 0,97 | - | 0,05 | - | |
75i | CH = CH 2 | 1,73 ± 0,05 | 2,25 ± 0,17 | 14,9 ± 1,18 | 1.3 | 8,6 | |
75j | С-СН 3 ║ СН 2 | 23 ± 0,9 | 0,6 ± 0,06 | 144 ± 12 | 0,03 | 6.3 | |
75 тыс. | транс -CH = CHCH 3 | 28,6 ± 3,1 | 1,3 ± 0,1 | 54 ± 16 | 0,04 | 1.9 | |
75л | цис -CH = CHCH 3 | 31,6 ± 2,2 | 1,15 ± 0,1 | 147 ± 4,3 | 0,04 | 4.6 | |
75 м | СН 2 СН = СН 2 | 56,5 ± 56 | 6,2 ± 0,3 | 89,7 ± 9,6 | 0,1 | 1.6 | |
75n | CH≡CH | 1,24 ± 0,11 | 1,59 ± 0,2 | 21,8 ± 1,0 | 1.3 | 17,6 | |
75o | CH≡CCH 3 | 6,11 ± 0,67 | 3,16 ± 0,33 | 116 ± 5,1 | 0,5 | 19.0 | |
75 пенсов ɑ | 3,4-Cl 2 | 0,66 ± 0,24 | 1,4 млрд | - | 2.1 | - |
ɑ Эти значения определены на хвостатых и скорлупках яванских макак b . Радиолиганд, используемый для 5-HTT, представлял собой [ 3 H] циталопрам.
Составная структура | Краткое имя (С. Сингх) | DAT [ 125 I] RTI-55 IC 50 (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин K i (нМ) | NET [ 3 Н] Nisoxetine К я (нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
79а | 0,07 ± 0,01 | 0,22 ± 0,16 | 2,0 ± 0,09 | 3.1 | 28,6 | |
79b | 4,7 ± 0,58 | 19 ± 1,4 | 5,5 ± 2,0 | 4.0 | 1.2 | |
79c | 380 ± 110 | 5,3 ± 1,0 | 3400 ± 270 | 0,01 | 8.9 | |
79d | 190 ± 17 | 150 ± 50 | 5100 ± 220 | 0,8 | 26,8 | |
79e | 490 ± 120 | 85 ± 16 | 4300 ± 1100 | 0,1 | 8,8 | |
79f | 1,5 ± 1,1 | 0,32 ± 0,06 | 10,9 ± 1,5 | 0,2 | 7.3 | |
79 г | 16 ± 4,9 | 0,11 ± 0,02 | 94 ± 18 | 0,07 | 5.9 |
Гомологи пароксетина [ править ]
См. Гомологи N- метил пароксетина cf. ди-арилфенилтропаны для другого гибрида, приближенного к SSRI: гомолог класса фенилтропана на основе флуоксетина.
Составная структура | Краткое имя (С. Сингх) | Стереохимия | DAT [ 3 H] WIN 35428 IC 50 (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин IC 50 (нМ) | NET [ 3 H] низоксетин IC 50 (нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Пароксетин | - | 623 ± 25 | 0,28 ± 0,02 | 535 ± 15 | 0,0004 | 0,8 | |
R -81a | 2β, 3β | 835 ± 90 | 480 ± 21 | 37400 ± 1400 | 0,6 | 44,8 | |
R -81b | 2α, 3β | 142 ± 13 | 90 ± 3,4 | 2500 ± 250 | 0,6 | 17,6 | |
R -81c | 2β, 3α | 3,86 ± 0,2 | 5,62 ± 0,2 | 14,4 ± 1,3 | 1.4 | 3,7 | |
S -81d | 2β, 3β | 1210 ± 33 | 424 ± 15 | 17 300 ± 1800 | 0,3 | 14,3 | |
S -81e | 2α, 3β | 27,6 ± 2,4 | 55,8 ± 5,73 | 1690 ± 150 | 2.0 | 61,2 | |
S -81f | 2β, 3α | 407 ± 33 | 19 ± 1,8 | 1990 ± 176 | 0,05 | 4.9 |
N -replaced (S, O, C) [ править ]
Было обнаружено, что азот в восьмом положении не является исключительно необходимым функциональным якорем для связывания в MAT для фенилтропанов и родственных соединений. Серы, атомы кислорода и даже удаление любого гетероатома, оставляя только углеродный скелет структуры в мостиковом положении, по-прежнему демонстрируют отчетливое сродство к целевому сайту кокаинового переносчика моноаминов и продолжают образовывать ионную связь с измеримой степенью разумного эффективность.
Сложный | Икс | 2 Группа | config | 8 | DA | 5-HT | NE |
Тропоксан | Cl, Cl | CO 2 Me | (рацемический) β, β | О | 3.3 | 6.5 | Нет данных |
O-4210 [36] | p -F | 3-метил-5-изоксазол | β, β | S | 7.0 | > 1000 | Нет данных |
Замена 8-окса плацдарма [ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | Пара - ( мета -) | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 нМ ) [H 3 ] циталопрам | Селективность 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|
R / S -90a | ЧАС | > 1000 | > 1000 | - | |
R / S -90b | F | 546 | 2580 | 4,7 | |
R / S -90c | Cl | 10 | 107 | 10,7 | |
R / S -90d | Br | 22 | 30 | 1.4 | |
R / S -90e | я | 7 | 12 | 1,7 | |
R / S -90f | 3,4-Cl 2 | 3,35 | 6.52 | 1.9 | |
R -90г | 3,4-Cl 2 | 3,27 | 4,67 | 1.4 | |
S -90ч | 3,4-Cl 2 | 47 | 58 | 1.2 | |
R / S -91a | ЧАС | 1990 г. | 11440 | 5,7 | |
R / S -91b | F | > 1000 | > 10000 | - | |
R / S -91c | Cl | 28,5 | 816 | 28,6 | |
R / S -91d | Br | 9 | 276 | 30,7 | |
R / S -91e | я | 42 | 72 | 1,7 | |
R / S -91f | 3,4-Cl 2 | 3,08 | 64,5 | 20,9 | |
R -91г | 3,4-Cl 2 | 2.34 | 31 год | 13,2 | |
S -91h | 3,4-Cl 2 | 56 | 2860 | 51,1 |
Замена 8-карба плацдарма [ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 нМ ) [H 3 ] циталопрам | Селективность 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|
R / S -98a | 7,1 ± 1,7 | 5160 ± 580 | 726 | |
R / S -98b | 9,6 ± 1,8 | 33,4 ± 0,6 | 3.5 | |
R / S -98c | 14,3 ± 1,1 | 180 ± 65 | 12,6 |
N -алкил [ править ]
Сложный | Икс | 2 Группа | config | 8 | DAT | SERT | СЕТЬ |
---|---|---|---|---|---|---|---|
FP-β-CPPIT | Cl | 3'-фенилизоксазол-5'-ил | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | - | - | - |
FE-β-CPPIT | Cl | (3'-фенилизоксазол-5'-ил) | β, β | NCH 2 CH 2 F | - | - | - |
Альтропан (IACFT) | F | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CHF | - | - | - |
FECNT [37] | я | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 F | - | - | - |
RTI-310 Патент США 5736123 | я | CO 2 Me | β, β | N-Pr n | 1.17 | - | - |
РТИ-311 | я | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CH 2 | 1,79 | - | - |
RTI-312 Патент США 5736123 | я | CO 2 Me | β, β | NBu n | 0,76 | - | - |
RTI-313 Патент США 5736123 | я | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | 1,67 | - | - |
Иофлупан (FP-CIT) | ¹²³I | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CH 2 F | - | - | - |
PE2I [37] | Мне | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH = CHI | - | - | - |
РТИ-251 | Cl | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CO 2 Et | 1,93 | 10.1 | 114 |
РТИ-252 | Cl | CO 2 Me | β, β | NCH 2 CH 2 CO 2 Et | 2,56 | 35,2 | 125 |
РТИ-242 | Cl | β, β (мостиковый) -C (O) CH (CO 2 Me) CH 2 N | 7,67 | 227 | 510 |
Би- и трициклические аза-соединения и их применение Патент США 6,150,376 WO 0007994.
Состав | Краткое имя (С. Сингх) | Боковая цепь азота (N8) | DAT [ 3 H] GBR 12935 K i (нМ) | 5-HTT [ 3 H] пароксетин K i (нМ) | NET [ 3 Н] Nisoxetine К я (нМ) | Селективность 5-HTT / DAT | Избирательность NET / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | ЧАС | 350 ± 80 | > 10000 | > 30000 | > 28,6 | - | |
GBR 12909 | - | 0,06 ± 0,02 | 52,8 ± 4,4 | > 20000 | 880 | - | |
ВЫИГРАТЬ 35428 11b | ЧАС | 14,7 ± 2,9 | 181 ± 21 | 635 ± 110 | 12,3 | 43,2 | |
РТИ-55 11э | ЧАС | 1,40 ± 0,20 | 0,46 ± 0,06 | 2,80 ± 0,40 | 0,3 | 2 | |
82a | СН 2 СН = СН 2 | 22,6 ± 2,9 ɑ | - | - | - | - | |
82b | CH 2 CH 2 CH 3 | 43,0 ± 17,7 ɑ | - | - | - | - | |
82c | CH 2 C 6 H 5 | 58,9 ± 1,65 млрд | 1073 с | - | 18,2 | - | |
82d | (CH 2 ) 3 C 6 H 5 | 1,4 ± 0,2 млрд | 133 ± 7 с | - | 95,0 | - | |
82e | (CH 2 ) 5 C 6 H 5 | 3,4 ± 0,83 б | 49,9 ± 10,2 в | - | 14,7 | - | |
83a | CH 2 CH 2 CH 2 F | 1,20 ± 0,29 | 48,7 ± 8,4 | 10000 | 40,6 | 8333 | |
83b | CH 2 CH 2 F | 4,40 ± 0,35 | 21,7 ± 8,3 | > 10000 | 4.9 | - | |
84а | CH 2 CH 2 CH 2 F | 3,50 ± 0,39 | 0,110 ± 0,02 | 63,0 ± 4,0 | 0,03 | 18 | |
84b | CH 2 CH 2 F | 4,00 ± 0,73 | 0,140 ± 0,02 | 93,0 ± 17,0 | 0,03 | 23,2 | |
84c | СН 2 CHF 2 | 15,1 ± 3,7 | 9,6 ± 1,5 | > 5000 | 0,6 | - | |
84d | CH 2 CH 2 CH 2 Cl | 3,10 ± 0,57 | 0,32 ± 0,06 | 96,0 ± 29,0 | 0,1 | 31,0 | |
84e | CH 2 CH 2 CH 2 Br | 2,56 ± 0,57 | 0,35 ± 0,08 | 164 ± 47 | 0,1 | 64,1 | |
84f | CH 2 CH 2 CH 2 I | 38,9 ± 6,3 | 8,84 ± 0,53 | 5000 | 0,2 | 128 | |
84 г | CH 2 ... метилциклопропан | 4,30 ± 0,87 | 1,30 ± 0,25 | 198 ± 9,6 | 0,3 | 46,0 | |
84ч | СН 2 СН 2 СН 2 ОН | 5,39 ± 0,21 | 2,50 ± 0,20 | 217 ± 19 | 0,5 | 40,2 | |
84i | СН 2 СН 2 (ОСН 3 ) 2 | 6,80 ± 1,10 | 1,69 ± 0,09 | 110 ± 7,7 | 0,2 | 16,2 | |
84j | СН 2 СО 2 СН 3 | 11,9 ± 1,4 | 0,81 ± 0,10 | 29,1 ± 1,0 | 0,07 | 2,4 | |
84 тыс. | CH 2 CON (CH 3 ) 2 | 12,2 ± 3,8 | 6,40 ± 1,70 | 522 ± 145 | 0,5 | 42,8 | |
84л | CH 2 CH 2 CH 2 OMs | 36,3 ± 2,1 | 17,3 ± 1,2 | 5000 | 0,5 | 138 | |
84м | COCH (CH 3 ) 2 | 2100 ± 140 | 102 ± 23 | > 10000 | 0,05 | - | |
84n | (CH 2 ) 2 Pht | 4,23 ± 0,48 | 0,84 ± 0,02 | 441 ± 66,0 | 0,2 | 104 | |
84o | (CH 2 ) 3 Pht | 9,10 ± 1,10 | 0,59 ± 0,07 | 74,0 ± 11,6 | 0,06 | 8.1 | |
84p | (CH 2 ) 4 Pht | 2,38 ± 0,22 | 0,21 ± 0,02 | 190 ± 18,0 | 0,09 | 79,8 | |
84q | (CH 2 ) 5 Pht | 2,40 ± 0,17 | 0,34 ± 0,03 | 60,0 ± 3,10 | 0,1 | 25,0 | |
84р | (CH 2 ) 8 Pht | 2,98 ± 0,30 | 0,20 ± 0,02 | 75,0 ± 3,6 | 0,07 | 25,2 | |
84с д | СН 2 СН = СН-СН 3 | 15 ± 1 | 75 ± 5 | 400 ± 80 | 5.0 | 26,7 | |
84т д | СН 2 С (Br) = СН 2 | 30 ± 5 | 200 ± 40 | > 1000 | 6,7 | - | |
84u d | СН 2 СН = СН 2 I (Е) | 30 ± 5 | 960 ± 60 | 295 ± 33 | 32,0 | 9,8 | |
84v d | CH 2 C≡CH | 14 ± 1 | 100 ± 30 | > 1000 | 7.1 | - | |
84w d | CH 2 C 6 H 5 | 42 ± 12 | 100 ± 17 | 600 ± 100 | 2,4 | 14,3 | |
84x d | CH 2 C 6 H 4 -2-CH 3 | 93 ± 19 | 225 ± 40 | > 1000 | 2,4 | - | |
85a d | пара -H | 113 ± 41 | 100 ± 20 | > 1000 | 0,9 | - | |
85b d | пара- Cl, мета -Cl | 29 ± 4 | 50 ± 6 | 500 ± 120 | 1,7 | 17,2 | |
85c d | para -Me | 17 ± 7 | 500 ± 30 | > 1000 | 29,4 | - | |
85д д | пара -CH (CH 3 ) 2 | 500 ± 120 | 450 ± 80 | > 1000 | 0,9 | - | |
85e d | пара - н -C 3 H 7 | 500 ± 100 | 300 ± 12 | 750 ± 160 | 0,6 | 1.5 |
- ɑ IC 50 для вытеснения [ 3 H] кокаина. IC 50 для кокаина = 67,8 ± 8,7 (нМ)
- b Значения IC 50 для смещения [ 3 H] WIN 35428
- c Значения IC 50 для вытеснения [ 3 H] циталопрама
- d Стандартное значение K i для вытеснения [ 3 H] GBR 12935, [ 3 H] пароксетина и [ 3 H] низоксетина составляло 27 ± 2, 3 ± 0,2 и 80 ± 28 нМ, соответственно, для этих экспериментов.
Состав | Сложный | R 1 | R 2 | Ингибирование [ 3 H] WIN 35,428 @ DAT IC 50 (нМ) | Ингибирование [ 3 H] пароксетина @ 5-HTT K i (нМ) | Ингибирование [ 3 H] низоксетина @ NET K i (нМ) | NET / DAT (коэффициент использования) | NET / 5-HTT (коэффициент поглощения) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
См. Таблицу 7a – 7h. | ||||||||
7а | CH 3 | CH 3 | 9 ± 3 | 0,7 ± 0,2 | 220 ± 10 | 24 | 314 | |
7b | С 2 Н 5 | CH 3 | 232 ± 34 | 4,5 ± 0,5 | 1170 ± 300 | 5 | 260 | |
8а | CH 3 | ЧАС | 28 ± 6 | 0,19 ± 0,01 | 21 ± 6 | 0,8 | 110 | |
8b | С 2 Н 5 | ЧАС | 177 ± 62 | 1,26 ± 0,05 | 118 ± 13 | 0,7 | 94 | |
9а | CH 3 | FCH 2 CH 2 CH 2 | 112 ± 2 | 3 ± 1 | 960 ± 100 | 9 | 320 | |
9b | С 2 Н 5 | FCH 2 CH 2 CH 2 | 1,200 ± 200 | 27 ± 2 | > 2000 | 2 | 74 | |
10а | CH 3 | СН 2 = СН 2 СН 2 | 71 ± 25 | 5,5 ± 0,8 | 2 000 ± 500 | 28 год | 364 | |
10b | С 2 Н 5 | СН 2 = СН 2 СН 2 | 1,100 ± 100 | 47 ± 3 | > 2000 | 2 | 43 год | |
11а | CH 3 | Канал 3 Кан 2 Канал 2 | 74 ± 20 | 5,7 ± 0,6 | 1,200 ± 140 | 16 | 211 | |
11b | С 2 Н 5 | Канал 3 Кан 2 Канал 2 | 900 ± 300 | 49 ± 6 | > 2000 | 2 | 41 год |
Мостовой N -constrained phenyltropanes (плавленый / привязи) [ редактировать ]
См .: мостиковые производные кокаина и N 8 Трициклические (2β-перекрестные) N 8-to-3β замещенные арильные (расширенные передние мостиковые) аналоги кокаина
п -метиларильные передние и задние N -мостиковые фенилтропаны [ править ]
Патент США 6,150,376
Соединение № ( № С. Сингха ) | 2β = R | [ 3 H] Связывание мазиндола | [ 3 H] Поглощение DA | [ 3 H] Поглощение 5-HT | [ 3 H] Поглощение NE | селективность [ 3 H] 5-HT / [ 3 H] DA |
---|---|---|---|---|---|---|
кокаин | CO 2 CH 3 | 375 ± 68 | 423 ± 147 | 155 ± 40 | 83,3 ± 1,5 | 0,4 |
(-) - 40 (-) - 128 | 54,3 ± 10,2 | 60,3 ± 0,4 | 1,76 ± 0,23 | 5,24 ± 0,07 | 0,03 | |
(+) - 40 (+) - 128 | 79 ± 19 | 114 ± 28 | 1,48 ± 0,07 | 4,62 ± 0,31 | 0,01 | |
(±) -40 (±) -128 | 61,7 ± 8,5 | 60,3 ± 0,4 | 2,32 ± 0,23 | 2,69 ± 0,12 | 0,04 | |
29β | 620 | 1420 | 8030 | - | - | |
30β | 186 | 492 | 97,7 | - | - | |
31β | 47,0 | 211 | 28,5 | - | - | |
29α | 4140 | 20100 | 3920 | - | - | |
30α | 3960 | 8850 | 696 | 1150 | - | |
45 129 | 6,86 ± 0,43 | 24,0 ± 1,3 | 1,77 ± 0,04 | 1,06 ± 0,03 | 0,07 | |
42a 131a | n -Bu | 4,00 ± 0,07 | 2,23 ± 0,12 | 14,0 ± 0,6 | 2,99 ± 0,17 | 6.3 |
41a 130a | n -Bu | 17,2 ± 1,13 | 10,2 ± 1,4 | 78,9 ± 0,9 | 15,0 ± 0,4 | 7,8 |
42b 131b | Et | 3,61 ± 0,43 | 11,3 ± 1,1 | 25,7 ± 4,3 | 4,43 ± 0,01 | 2.3 |
50a 133a | n -Bu | 149 ± 6 | 149 ± 2 | 810 ± 80 | 51,7 ± 12 | 5,4 |
49a 132a | n -Bu | 13,7 ± 0,8 | 14,2 ± 0,1 | 618 ± 87 | 3,84 ± 0,35 | 43,5 |
(-) - 4 | 10500 | 16500 | 1890 г. | 70900 | - | |
(+) - 4 | 18500 | 27600 | 4630 | 38300 | - | |
(-) - 5 | 9740 | 9050 | 11900 | 4650 | - | |
(+) - 5 | 6770 | 10500 | 25100 | 4530 | - | |
РТИ -4229 / Кок- 242 | N8 / 2β-C (O) CH (CO2Me) CH2N пара- хлор | - | 7,67 ± 0,31 ɑ | 226,54 ± 27,37 б | 510,1 ± 51,4 с | - |
- ɑ Значение смещения [ 3 H] WIN 35 428 привязок @ DAT
- b Значение для замещениясвязывания[ 3 H] пароксетина с SERT
- c Значение замещения [ 3 H] низоксетина из NET
Конденсированные производные тропана как ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов. Сингх отмечает, что все протестированные мостиковые производные показали в 2,5-104 раза более высокое сродство к DAT, чем кокаин. Те, которые в 2,8-190 раз более эффективны в отношении DAT, также имели повышенную эффективность в двух других сайтах MAT (NET & SERT); NET с увеличением активности в 1,6—78 раз. (+) - 128 дополнительно проявляли в 100 раз большую эффективность @ SERT, тогда как 132a и 133a имели в 4-5,2 раза более слабую активность 5-HTT ( т.е. SERT). Передний мост ( например, 128 и 129) имел лучшее соотношение обратного захвата 5-HT / DA в пользу SERT, тогда как задний мост ( например, 130–133) предпочитал размещение с взаимодействием DAT. [1] Патент США 5,998,405.
3,4-Cl 2 -арильные фенилтропаны с передними мостиковыми связями [ править ]
Код | Сложный | DA (мкМ) | NE (мкМ) | 5-HT (мкМ) |
---|---|---|---|---|
1 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.0 4,8 ] ундекан-11-он O-метилоксим | 0,012 | 0,0020 | 0,0033 |
2 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.0 4,8 ] ундекан-11-он | 0,18 | 0,035 | 0,0075 |
3 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-он O-метилоксим | 0,0160 | 0,0009 | 0,0032 |
4 | (1 S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-дихлорфенил) -8-азатрицикло [5.4.0.04,8] ундекан-11-ол | 0,0750 | 0,0041 | 0,0028 |
5 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-Дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-он | 0,12 | 0,0052 | 0,0026 |
6 | (1 S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] -декан-5-ол | 0,25 | 0,0074 | 0,0018 |
7 | (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -7-азатрицикло [5.3.0.04,8] дец-5-илацетат | 0,21 | 0,0061 | 0,0075 |
8 | (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-дихлорфенил) -5-метокси-7-азатрицикло [5.3.0.04,8] декан | 0,022 | 0,0014 | 0,0001 |
- 1-хлорэтил хлорформиат используют для удаления N - метил из транс - -aryltropanes.
- 2 ° амин реагирует с Br (CH 2 ) nCO 2 Et.
- Основание, используемое для абстрагирования протона α- в группу CO 2 Et и завершения стадии замыкания трициклического кольца ( циклизация Дикмана ).
Сделать аналог другого типа (см. Патент Козиковского выше)
- Удалить N-Me
- Добавить ɣ-бромхлорпропан
- Допускают циклизацию с основанием K 2 CO 3 и кат.
C2 + C3 (боковая цепь) слитые (соединены карбоксилат и бензол) [ править ]
(1R, 2S, 10R, 12S) -15-метил-15-азатетрацикло (10.2.1.0², .0⁴, ⁹) пентадека-4 (9), 5,7-триен-3-он [3]
C3 - 1 '+ 2' ( орто ) тропановый локант, двойной арен, соединенный мостиком [ править ]
Исходное соединение ряда аналогов модификации бензоильной связи спироциклического кокаина, созданного методом сочетания по Сузуки орто- замещенных арилбороновых кислот и енол-трифлата, полученного из кокаина; который технически имеет три метиленовых длины аналогов кокаина, а также единственную длину, которая определяет фенилтропановый ряд. Обратите внимание, что карбометоксильная группа (из-за ограничений в синтетических процессах, используемых при создании этого соединения) имеет альфа-конфигурацию; что не является обычной, наиболее распространенной конформацией, благоприятной для кармана связывания кокаинового рецептора PT большинства таких подтипов химических веществ. Приведенные выше и ниже изображения показывают синтезированные подтвержденные соединения, дополнительно с вариациями эндо-экзо- изомерии их структур.[38]
Изменения циклоалканового кольца в системе тропановых колец [ править ]
Азанонан (внешнее кольцо расширено) [ править ]
Производные 3-фенил-9-азабицикло [3.3.1] нонана
Чтобы лучше прояснить требования к связыванию в MAT, метиленовая единица на тропане была расширена на единицу для создания аналогов азанонана. [i] Это начало классов модификаций, на которые начинают влиять проблемы и влияния макроциклического стереоконтроля .
Несмотря на ослабленную гибкость кольцевой системы, варианты с ограниченным азотом (например, созданные для создания мостикового класса фенилтропанов), которые могли бы лучше соответствовать жесткому размещению, необходимому для удовлетворения пространственных требований, необходимых в связывающем кармане, не были синтезированы. Хотя типы с передним мостиком были синтезированы для гомологов пиперидина: тенденция равных значений для любого изомера этого типа следовала противоположной тенденции меньшей и меньшей пластичности молекулы, чтобы бороться с обоснованием для дальнейшего ограничения фармакофоров в этой области. Вместо этого такие результаты подтверждают потенциальную эффективность плавления азота на увеличенном тропане, как и на соединениях, приведенных ниже.
Состав | Соединение № (С. Сингх) | K i ( нМ ) |
---|---|---|
Кокаин | 32 ± 5 390 ± 220 | |
ВЫИГРАТЬ 35065-2 | 33 ± 17 310 ± 220 | |
146a | 4600 ± 510 | |
146b | 5730 ± 570 | |
146c | 3450 ± 310 | |
146d | 3470 ± 350 | |
147 | 13900 ± 2010 |
Азаборнане (внешнее кольцо сужено) [ править ]
Производные 3-фенил-7-азабицикло [2.2.1] гептана
Аналоги фенилтропанов с сокращенным кольцом не обеспечивали достаточного проникновения фенила в целевой сайт связывания на MAT для сродства в эффективном диапазоне. Расстояние от азота до фенильного центроида для 155a составляло 4,2 и 155c составляло 5,0 Å соответственно. (В то время как тропарил был 5,6, а соединение 20а 5,5 ангстрем). Однако гомологи пиперидина (обсуждаемые ниже) обладали сопоставимой эффективностью. [j]
Азаборнаны с более длинными замещениями в 3β-положении (бензоилоксисалкилфенилы, карбамоилы и т. Д.) Или с азотом в том положении, в котором он находится на гомологах пиперидина ( т. Е. Расположение различных мест для азота, находящихся либо дистально, либо проксимально в пределах условий, необходимых для облегчить каркас соединения до соответствующей пропорции, функциональной для данного фрагмента), не были синтезированы, несмотря на выводы о том, что расстояние между азотом и фенилом было проблемой, достаточно различающейся, чтобы быть мешающим фактором для правильного связывания сжатой топологии азаборнане. Кэрролл, однако, перечислил бензоилоксиазаборнаны в патентах. [3]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | K i ( нМ ) |
---|---|---|
Кокаин | 32 ± 5 390 ± 220 | |
ВЫИГРАТЬ 35065-2 | 33 ± 17 310 ± 220 | |
155a | 60 400 ± 4 800 | |
155b | 96 500 ± 42 | |
155c | 5 620 ± 390 | |
155d | 18 900 ± 1700 |
Гомологи пиперидина ( удален внутренний двухуглеродный мостик) [ править ]
Гомологи пиперидина обладали сравнимым разбросом аффинности и эффективности с их соответствующими аналогами фенилтропана. Без такого большого расхождения между различными изомерами класса пиперидина в отношении аффинности и значений связывания, как в фенилтропанах.
[ править ]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | X = пара - / 4′- Замена | R = 2-тропановая позиция | DAT (IC 50 нМ ) [H 3 ] WIN 35428 смещение связывания | DA (IC 50 нМ ) [H 3 ] Поглощение DA | Селективность поглощения / связывания |
---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | ЧАС | CO 2 Me | 102 ± 9 | 239 ± 1 | 2.3 | |
(±) -166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 53,7 ± 1,9 | 37,8 ± 7,9 | 0,7 | |
(-) - 166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 24,8 ± 1,6 | 85,2 ± 2,6 | 3,4 | |
(+) - 166a | Cl | β-CO 2 CH 3 | 1360 ± 125 | 5090 ± 172 | 3,7 | |
(-) - 167a | Cl | β-CO 2 OH | 75,3 ± 6,2 | 49,0 ± 3,0 | 0,6 | |
(+) - 167a | Cl | β-CO 2 OH | 442 ± 32 | - | - | |
(-) - 168а | Cl | β-CO 2 OAc | 44,7 ± 10,5 | 62,9 ± 2,7 | 1.4 | |
(+) - 168a | Cl | β-CO 2 OAc | 928 ± 43 | 2023 ± 82 | 2.2 | |
(-) - 169a [40] | Cl | β- n -Pr | 3,0 ± 0,5 | 8,3 ± 0,6 | 2,8 | |
(-) - 170а | ЧАС | β-CO 2 CH 3 | 769 ± 19 | - | - | |
(±) -166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 197 ± 8 | - | - | |
(+) - 166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 57,3 ± 8,1 | 34,6 ± 3,2 | 0,6 | |
(-) - 166b | Cl | α-CO 2 CH 3 | 653 ± 38 | 195 ± 8 | 0,3 | |
(+) - 167b | Cl | α-CO 2 OH | 240 ± 18 | 683 ± 47 | 2,8 | |
(+) - 168b | Cl | α-CO 2 OAc | 461 ± 11 | - | - | |
(+) - 169b | Cl | α- n -Pr | 17,2 ± 0,5 | 23,2 ± 2,2 | 1.3 |
Гетероциклический N- дезметил [41]
[ править ]
Состав | Сложный # | [H 3 ] Поглощение DA (нМ) IC 50 | [H 3 ] Поглощение DA (нМ) K i | [H 3 ] Поглощение NE (нМ) IC 50 | [H 3 ] Поглощение NE (нМ) K i | [H 3 ] Поглощение 5-HTT (нМ) IC 50 | [H 3 ] Поглощение 5-HTT (нМ) K i | Коэффициент поглощения DA / 5-HT ( K i ) | Коэффициент поглощения NE / 5-HT ( K i ) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кокаин | 459 ± 159 | 423 ± 147 | 127 ± 4,1 | 108 ± 3,5 | 168 ± 0,4 | 155 ± 0,4 | 2,7 | 0,69 | |
Флуоксетин | > 4500 | > 2500 | 193 ± 4,1 | 176 ± 3,5 | 8,1 ± 0,7 | 7,3 ± 0,7 | 624 | 24 | |
20 | 75 ± 9,1 | 69 ± 8,1 | 101 ± 3,3 | 88 ± 2,9 | 440 ± 30 | 391 ± 27 | 0,18 | 0,23 | |
6 | 23 ± 1,0 | 21 ± 0,9 | - | 34 ± 0,8 | 8,2 ± 0,3 | 7,6 ± 0,2 | 2,8 | 4.5 | |
7 | > 1000 | 947 ± 135 | - | 241 ± 1,7 | 8,2 ± 0,3 | 7,6 ± 0,2 | 22,6 | 5,7 | |
8 | 94 ± 9,6 | 87 ± 8,9 | - | 27 ± 1,6 | 209 ± 17 | 192 ± 16 | 0,45 | 0,14 | |
9 | 293 ± 6,4 | 271 ± 5,9 | - | 38 ± 4,0 | 13 ± 0,7 | 12 ± 0,7 | 23 | 3,2 | |
19 | 97 ± 8,6 | 90 ± 8,0 | 34 ± 2,5 | 30 ± 2,3 | 3,9 ± 0,5 | 3,5 ± 0,5 | 26 год | 8,6 | |
10 | 326 ± 1,2 | 304 ± 1,1 | 337 ± 37 | 281 ± 30 | 113 ± 4,3 | 101 ± 3,8 | 3.0 | 2,8 | |
14 | 144 ± 20 | 131 ± 18 | 204 ± 5,6 | 175 ± 4,8 | 155 ± 3,9 | 138 ± 3,5 | 0,95 | 1.3 | |
15 | > 1800 | > 1700 | > 1300 | > 1100 | 275 ± 39 | 255 ± 37 | > 6 | > 4 | |
16 | > 1000 | 964 ± 100 | > 1200 | > 1000 | 334 ± 48 | 309 ± 44 | 3.1 | 3.5 | |
17 | 213 ± 30 | 187 ± 26 | 399 ± 12 | 364 ± 9,2 | 189 ± 37 | 175 ± 34 | 1.1 | 2.1 | |
18 | 184 ± 30 | 173 ± 26 | 239 ± 42 | 203 ± 36 | 67 ± 4,5 | 62 ± 4,1 | 2,8 | 3.3 |
дистальный азот «диметиламин» (пиперидин-подобные циклогексильные гомологи фенилтропанов) [3] [ править ]
ср. Фенкамфамин
С радиоактивной меткой [ править ]
Код | SERT K i (нМ) | NET K i (нМ) | DAT K i (нМ) | Радиометка | Исследование in vivo | Ссылка |
---|---|---|---|---|---|---|
1 | 0,2 | 102,2 | 29,9 | 11 С | Примат, не являющийся человеком | [44] |
2 | 0,2 | 31,7 | 32,6 | 11 С | Примат, не являющийся человеком | [45] |
3 | 0,05 | 24 | 3,47 | 123 I | Крыса | [46] |
4 | 0,08 | 28 год | 13 | 18 F | Примат, не являющийся человеком | [47] |
5 | 0,11 | 450 | 22 | 11 С | Крыса , обезьяна | [48] |
Комплексы переходных металлов [ править ]
Эти соединения включают переходные металлы в их гетероатомной конформации, в отличие от хелатов , не содержащих радиоактивной метки, где их элемент выбран для внутреннего воздействия на связывание и функцию, они помечены "хвостом" (или подобным) с достаточным спейсером, чтобы оставаться отделенными от известные связывающие свойства, и вместо этого предназначены для добавления радиоактивности, достаточной для того, чтобы ее можно было легко отслеживать с помощью методов наблюдения, использующих радиоактивность. Что касается аномалий связывания в пределах спектра только что упомянутых нижеперечисленных видов: другие факторы, не рассматриваемые иным образом для объяснения его относительно более низкой активности », соединение 89c"предполагается, что он выступает вперед в арильном месте его части в направлении акцепторного сайта MAT-лиганда, что отрицательно сказывается на его эффективности. Это считается из-за стерического объема восьмипозиционного" хвостового "замещенного хелатно-замещенного компонента, что выходит за рамки возможностей с помощью которого он должен был быть изолирован от связывающих факторов на хвосте и, в конечном итоге, тем не менее, препятствовать его способности связываться. Однако, чтобы устранить это несоответствие, уменьшение азотной привязи в восьмом положении на одну единицу метилена ( 89d ) было показано, что эффективность аналогичного соединения доводится до ожидаемой, существенно более высокой эффективности: N -метильный аналог 89c, имеющий IC 50 1,09 ± 0,02 @ DAT & 2,47 ± 0,14 нМ @ SERT;89c в тридцать три раза слабее на этих участках поглощения MAT. [k]
Состав | Соединение № (С. Сингх) | X = пара - / 4′- Замена | Конфигурация | DAT (IC 50 нМ ) смещение [H 3 ] WIN 35428 | 5-HTT (IC 50 нМ ) [H 3 ] циталопрам | Селективность 5-HTT / DAT |
---|---|---|---|---|---|---|
ВЫИГРАТЬ 35428 | F | - | 11,0 ± 1,0 | 160 ± 20 | 14,5 | |
+ 2β-хелатные фенилтропаны | ||||||
73 ТРОДАТ-1 ɑ | Cl | - | R = 13,9, S = 8,42 б | - | - | |
74 ТРОТЕК-1 | F | - | сайт с высоким сродством = 0,15 ± 0,04 c сайт с низким сродством = 20,3 ± 16,1 c | - | - | |
89a | F | 2β | 5,99 ± 0,81 | 124 ± 17 | 20,7 | |
89b | F | 2α | 2960 ± 157 | 5020 ± 1880 | 1,7 | |
89c | 3,4-Cl 2 | 2β | 37,2 ± 3,4 | 264 ± 16 | 7.1 | |
89d | Cl | - | 0,31 ± 0,03 дня | - | - |
- ɑ ИЮПАК: [2 - [[2 - [[[3- (4-хлорфенил) -7-метил-8-азабицикло [3,2,1] окт-2-ил] метил] - (2-меркаптоэтил) амино »). ] этил] амино] этантиолато- (3 -) - N2, N2 ', S2, S2'] оксо- [1''R '' - ('' exo '', '' exo '')] - [99mTc] технеций
- b Значения R - и S - изомеров представляют собой K i (нМ) для вытеснения [ 125 I] IPT с технецием-99m, замененным рением.
- c ЗначенияIC 50 (нМ) для замещения [ 3 H] WIN 35428 при замене лиганда трикарбонилтехнеция на рений. (IC 50 для WIN 35428 составлял 2,62 ± 1,06 при высокой аффинности связывания и 139 ± 72 при низкой аффинности сайтов связывания)
- Значение d K i для смещениярадиолиганда[ 125 I] IPT.
Выберите аннотации выше [ править ]
Фенилтропаны можно сгруппировать по «N-замещению», «стереохимии», «2-замещению» и по природе заместителя X в 3-фенильной группе.
Часто это оказывает драматическое влияние на селективность, эффективность и продолжительность действия, а также на токсичность, поскольку фенилтропаны обладают высокой концентрацией фенилтропанов. универсальный. Для получения дополнительных примеров интересных фенилтропанов см. Некоторые из более поздних патентов, например, патент США 6 329 520 , патент США 7 011 813 , патент США 6 531 483 и патент США 7 291 737 .
Эффективность in vitro не следует путать с фактической дозировкой, поскольку фармакокинетические факторы могут иметь драматическое влияние на то, какая часть введенной дозы фактически попадает в целевые участки связывания в головном мозге, и, следовательно, лекарство, которое очень эффективно связывает Тем не менее мишень может обладать только умеренной эффективностью in vivo . Например, RTI-336 требует более высокой дозировки, чем кокаин. Соответственно, активная доза RTI-386 чрезвычайно мала, несмотря на относительно высокую аффинность связывания с DAT ex vivo .
Сестринские вещества [ править ]
Многие молекулярные лекарственные структуры имеют фармакологию, чрезвычайно похожую на фенилтропаны, но по некоторым техническим характеристикам не подходят к названию фенилтропана. Это именно классы дофаминергических аналогов кокаина, которые относятся к классу пиперидина (категория, которая включает метилфенидат ) или классу бензтропина (например, дифторпин : который очень близок к соответствию критериям фенилтропана ). В то время как другие мощные DRI далеки от этого. из структурного семейства фенилтропана , такого как беноциклидин или ваноксерин .
См .: Список аналогов кокаина.
Практически любой вариант с тропановым локантом - 3-β (или α) соединяющей связью, отличающейся, например, более длинной, чем от одного метиленового звена (т.е. «фенил»), включая алкилфенилы (см. Аналог стирола, первое изображение, приведенное в примере ниже) точнее, собственно «аналог кокаина», а не фенилтропан. Особенно, если эта связь придает молекуле функциональность блокатора натриевых каналов :
Еще примеры аналогов кокаина |
---|
См. Также [ править ]
- Список аналогов кокаина
- Список местных анестетиков
- Список аналогов метилфенидата
Ссылки [ править ]
Цитаты [ править ]
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae Аф Сингх, Сатендра (2000). "Chem Inform Abstract: химия, дизайн и взаимосвязь между структурой и активностью антагонистов кокаина" (PDF) . ХимИнформ . 31 (20): нет. DOI : 10.1002 / chin.200020238 . Зеркало хотлинка.
- ^ Публикация патентной заявки США № US 2008/0153870 A1 MJ Kuhar , et al. 26 июня 2008 г. Институт Исследовательского Треугольника.
- ^ a b c d e f g h i j k Патент США 6,479,509
- ^ a b c Таманьян, Жиль (2005). «Синтез и сродство к переносчику моноаминов новых 2β-карбометокси-3β- [4- (замещенный тиофенил)] фенилтропанов: открытие селективного антагониста SERT с пикомолярной активностью». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (4): 1131–1133. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2004.12.014 . PMID 15686927 .
- ^ Шмитт, KC; Ротман, РБ; Reith, ME (июль 2013 г.). «Неклассическая фармакология переносчика дофамина: атипичные ингибиторы, аллостерические модуляторы и частичные субстраты» . J Pharmacol Exp Ther . 346 (1): 2–10 Рис. 1. doi : 10.1124 / jpet.111.191056 . PMC 3684841 . PMID 23568856 .
- ^ Патент США 6,479,509 Метод стимулирования отказа от курения.
- ^ Blough, BE; Кеверлайн, KI; Nie, Z .; Navarro, H .; Кухар, MJ; Кэрролл, FI (2002). «Синтез и свойства связывания переносчика 3β-4 '- (фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинил) метиловых эфиров фенилтропан-2β-карбоновой кислоты: свидетельство удаленного фенил-связывающего домена на переносчике дофамина». Журнал медицинской химии . 45 (18): 4029–4037. DOI : 10.1021 / jm020098n . PMID 12190324 .
- ^ a b Blough, Брюс Э .; Кеверлин, Кэтрин I .; Не, Чжэ; Наварро, Эрнан; Кухар, Майкл Дж .; Кэрролл, Ф. Айви (2002). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- [4 '- (фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинл) фенил] тропан-2β-карбоновой кислоты: свидетельство наличия удаленного домена связывания фенила на переносчике допамина». Журнал медицинской химии . 45 (18): 4029–37. DOI : 10.1021 / jm020098n . PMID 12190324 .
- ^ Blough; и другие. (Сентябрь 1996 г.). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- (4’-алкил-, 4’-алкенил и 4’-алкинилфенил) нортропан-2 β-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина» . J Med Chem . 39 (20): 4027–35. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 .
- ^ a b Мельцер, ПК; Лян, AY; Brownell, AL; Эльмалех, DR; Мадрас, Б.К. (1993). «Замещенные 3-фенилтропановые аналоги кокаина: синтез, ингибирование связывания в сайтах распознавания кокаина и визуализация позитронно-эмиссионной томографии». Журнал медицинской химии . 36 (7): 855–62. DOI : 10.1021 / jm00059a010 . PMID 8464040 .
- ^ a b Мельцер, ПК; McPhee, M .; Мадрас, Б.К. (2003). «Синтез и биологическая активность 2-карбометокси-3-катехол-8-азабицикло [3.2.1] октанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (22): 4133–4137. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2003.07.014 . PMID 14592523 .
- ^ RH Клайн, Дэвис, Е. Saikali, Т. Sexton & SR Чилдерс (1993). «Новые 2-замещенные аналоги кокаина: связывающие свойства на сайтах транспорта дофамина в полосатом теле крысы». Европейский журнал фармакологии . 244 (1): 93–97. DOI : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90063-F . PMID 8420793 . CS1 maint: multiple names: authors list (link)
- ^ Джин, C; Наварро, штат Гавайи; Кэрролл, FI (2008). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам допамина и серотонина и низким сродством к переносчику норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048–8056. DOI : 10.1021 / jm801162z . PMC 2841478 . PMID 19053748 . Таблица 1.
- ^ Джин, C; Наварро, штат Гавайи; Кэрролл, FI (2008). «Разработка аналогов 3-фенилтропана с высоким сродством к переносчикам допамина и серотонина и низким сродством к переносчику норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 51 (24): 8048–8056. DOI : 10.1021 / jm801162z . PMC 2841478 . PMID 19053748 . Таблица 2.
- ^ Чжун, Десонг; Котян, Правин; Уайрик, Кристофер Д.; Зельцман, Герберт Х .; Кеплер, Джон А .; Кухар, Майкл Дж .; Боджа, Джон В .; Кэрролл, Ф. Айви (1999). «Синтез 3β- (4- [ 125 I] иодофенил) тропан-2-β-пирролидинкарбоксамида ([ 125 I] RTI-229)». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 42 (3): 281–286. DOI : 10.1002 / (SICI) 1099-1344 (199903) 42: 3 <281 :: AID-JLCR188> 3.0.CO; 2-X .
- ^ Кэрролл, FI; Серый; Авраам; Куземко; Левин; Боя; Кухар (1993). «3-Арил-2- (3'-замещенный-1 ', 2', 4'-оксадиазол-5'-ил) тропановые аналоги кокаина: сродство в сайте связывания кокаина с переносчиками дофамина, серотонина и норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 36 (20): 2886–2890. DOI : 10.1021 / jm00072a007 . PMID 8411004 .
- ^ a b Методы борьбы с беспозвоночными вредителями с использованием лигандов, связывающих рецепторы кокаина. Патент США 5,935,953
- ^ Кэрролл, Ф .; Howard, J .; Howell, L .; Fox, B .; Кухар, М. (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 – E203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .
- ^ Кэрролл, Ф .; Howard, J .; Howell, L .; Fox, B .; Кухар, М. (2006). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином» . Журнал AAPS . 8 (1): E196 – E203. DOI : 10.1208 / aapsj080124 . PMC 2751440 . PMID 16584128 .
- ^ Дэвис, Хью ML; Рен, Пингда; Конг, Норман; Секстон, Тэмми; Чайлдерс, Стивен Р. (2001). «Синтез и сродство к переносчику моноаминов 3β- (4- (2-пирролил) фенил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов и 3β- (5-индолил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (4): 487–489. DOI : 10.1016 / S0960-894X (00) 00701-0 . ISSN 0960-894X . PMID 11229754 .
- ^ Дэвис, HM; Гиллиатт, V; Kuhn, LA; Saikali, E; Рен, П; Hammond, PS; Секстон, Т; Чайлдерс, SR (2001). «Синтез 2β-Ацил-3β- (замещенный нафтил) -8-азабицикло [3.2.1] октанов и их сродство к связыванию на сайтах транспорта допамина и серотонина». Журнал медицинской химии . 44 (10): 1509–1515. DOI : 10.1021 / jm000363 + . PMID 11334561 .
- ^ Кэрролл, FI; Гао; Авраам; Левин; Лью; Патель; Боя; Кухар (1992). «Зонды для рецептора кокаина. Потенциально необратимые лиганды для переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 35 (10): 1813–1817. DOI : 10.1021 / jm00088a017 . PMID 1588560 .
- ^ Ву; Reith, M .; Уокер, Q .; Kuhn, C .; Кэрролл, Ф .; Гаррис, П. (2002). «Одновременный ауторецептор-опосредованный контроль высвобождения и захвата дофамина во время нейротрансмиссии: вольтамперометрическое исследование in vivo» . Журнал неврологии . 22 (14): 6272–6281. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-14-06272.2002 . PMC 6757948 . PMID 12122086 .
- ^ Мурти, V; Мартин, Т.Дж.; Ким, S; Дэвис, HM; Чайлдерс, SR (август 2008 г.). «In vivo характеристика нового аналога фенилизотиоцианат тропана на транспортерах моноаминов в головном мозге крысы». J. Pharmacol. Exp. Ther . 326 (2): 587–95. DOI : 10,1124 / jpet.108.138842 . PMID 18492949 .
- ^ Xu, L .; Кулкарни, СС; Izenwasser, S .; Кац, JL; Копайтич, Т .; Lomenzo, SA; Ньюман, AH; Труделл, ML (2004). «Синтез и связывание переносчика моноаминов производных 2- (диарилметоксиметил) -3β-арилтропана» . Журнал медицинской химии . 47 (7): 1676–82. DOI : 10.1021 / jm030430a . PMID 15027858 .
- ^ Хонг, WC; Копайтич Т.А.; Xu, L .; Lomenzo, SA; Жан, Б .; Madura, JD; Surratt, CK; Trudell, ML; Кац, JL (2016). «2-замещенные 3-арилтропановые аналоги кокаина производят атипичные эффекты, не вызывая обращенных внутрь конформаций переносчика дофамина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 356 (3): 624–634. DOI : 10,1124 / jpet.115.230722 . ISSN 1521-0103 . PMC 4767397 . PMID 26769919 . статья nih.gov (включая структурные изображения)
- ^ Cesati, RR 3-й; Таманьян, G; Болдуин, РМ; Зогби, СС; Innis, RB; Кула Н.С.; Baldessarini, RJ; Катценелленбоген, Дж. А. (2002). «Синтез циклопентадиенилтрикарбонилренийфенилтропанов двойным переносом лиганда: металлоорганические лиганды для переносчика дофамина». Bioconjug Chem . 13 (1): 29–39. DOI : 10.1021 / bc010011x . PMID 11792176 .
- ^ Блум, Джейкоб WG; Уилер, Стивен Э. (2011). «Удаление ароматичности из ароматических взаимодействий». Энгью. Chem . 123 (34): 7993–7995. DOI : 10.1002 / ange.201102982 .
- ^ Новое спироциклическое производное тропанил-Δ2-изоксазолина усиливает связывание циталопрама и пароксетина с переносчиками серотонина, а также захват серотонина. Bioorg Med Chem 2012, 10 ноября; 20 (21): 6344-55. Epub 2012 10 сентября.
- ^ Ханна, Мона М. (2007). «Синтез некоторых производных тропана с ожидаемой активностью в отношении обратного захвата норэпинефрина и / или серотонина». Биоорганический . 15 (24): 7765–7772. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.08.055 . PMID 17870537 .
- ^ Гудман, Марк М. (2003). «Синтез и характеристика меченного йодом-123 2β-Карбометокси-3β- (4 '- (( Z ) -2-йодэтенил) фенил) нортропана. Лиганд для визуализации переносчиков серотонина in vivo с помощью однофотонной эмиссионной томографии». Журнал медицинской химии . 46 (6): 925–935. DOI : 10.1021 / jm0100180 . PMID 12620070 .
- ^ Blough, B .; Abraham, P .; Lewin, A .; Кухар, М .; Boja, J .; Кэрролл, Ф. (1996). «Синтез и свойства связывания переносчика метиловых эфиров 3β- (4′-алкил-, 4′-алкенил и 4′-алкинилфенил) нортропан-2β-карбоновой кислоты: селективные аналоги переносчика серотонина» . Журнал медицинской химии . 39 (20): 4027–4035. DOI : 10.1021 / jm960409s . PMID 8831768 .
- ^ Spealman, RD; Келлехер, RT (март 1981 г.). «Самостоятельное введение производных кокаина беличьими обезьянами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 216 (3): 532–536. ISSN 0022-3565 . PMID 7205634 .
- ^ Кэрролл, Ф .; Тяги, С .; Blough, B .; Кухар, М .; Наварро, Х. (2005). «Синтез и свойства связывания переносчика моноаминов метиловых эфиров 3α- (замещенный фенил) нортропан-2β-карбоновой кислоты. Селективные соединения переносчика норэпинефрина» . Журнал медицинской химии . 48 (11): 3852–3857. DOI : 10.1021 / jm058164j . PMID 15916437 .
- ^ Purushotham, M; Шери, А; Фам-Хуу, Д.П .; Мадрас, Британская Колумбия; Яновский, А; Мельцер, ПК (2011). «Синтез и биологическая оценка 2- (3-метил- или 3-фенилизоксазол-5-ил) -3-арил-8-тиабицикло3.2.1октанов» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (1): 48–51. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2010.11.076 . PMC 3015105 . PMID 21146984 .
- ^ а б Ву, Сяоай; Цай, Huawei; Ге, Ран; Ли, Линь; Цзя, Чжиюнь (2015). «Недавний прогресс агентов визуализации для болезни Паркинсона» . Современная нейрофармакология . 12 (6): 551–563. DOI : 10.2174 / 1570159X13666141204221238 . ISSN 1570-159X . PMC 4428027 . PMID 25977680 .
- ^ Сакамури, Сукумар; и другие. (2000). «Синтез новых аналогов спироциклического кокаина с использованием сочетания Сузуки». Буквы тетраэдра . 41 (13): 2055–2058. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 00113-1 .
- ^ экзо-2-фенил-7-азабицикло [2.2.1] гептан-1-карбоновая кислота: новый аналог пролина с ограничениями. Источник: Tetrahedron Letters, Volume 36, Number 39, 25 сентября 1995 г., стр. 7123-7126 (4).
- ^ Козиковский, AP; Araldi, GL; Boja, J .; Мейл, ВМ; Джонсон, КМ; Флиппен-Андерсон, JL; Джордж, С .; Сайя, Э. (1998). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация сильнодействующих ингибиторов DAT, лишенных тропанового скелета». Журнал медицинской химии . 41 (11): 1962–9. CiteSeerX 10.1.1.512.7158 . DOI : 10.1021 / jm980028 + . PMID 9599245 .
- ^ Национальная медицинская библиотека США NIH. PubChem CID: 44337825, ключ InChI: MHDRABCQAWNSIK-PZORYLMUSA-N
- ^ Дальнейшие исследования SAR аналогов кокаина на основе пиперидина. 2. Сильные ингибиторы обратного захвата дофамина и серотонина J. Med. Chem. 2000,43,1215-1222
- ^ Напье, Сьюзен; Бингхэм, Матильда (2009). Транспортеры как мишени для наркотиков . Разделы медицинской химии. 4 . Bibcode : 2009ttd..book ..... N . DOI : 10.1007 / 978-3-540-87912-1 . ISBN 978-3-540-87911-4.
- ^ Stehouwer, Джеффри С. (2006). «Синтез, радиосинтез и биологическая оценка меченных углеродом-11 2β-карбометокси-3β- (3 ′ - ((Z) -2-галоэтенил) фенил) нортропанов: радиолиганды-кандидаты для визуализации переносчика серотонина in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии» " . Журнал медицинской химии . 49 (23): 6760–6767. DOI : 10.1021 / jm060641q . PMID 17154506 .
- ^ Deskus, Джеффри А. (2007). «Конформационно ограниченные гомотриптамины 3. Индолтетрагидропиридины и циклогексениламины в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (11): 3099–3104. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.03.040 . PMID 17391962 .
- ^ Шмитц, Уильям Д. (2005). «Гомотриптамины как сильнодействующие и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (6): 1619–1621. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.01.059 . PMID 15745809 .
- ^ Плиссон, Кристоф (2007). «Синтез и оценка in vivo меченных фтором-18 и йодом-123 2β-карбо (2-фторэтокси) -3β- (4 '- ((Z) -2-йодоэтенил) фенил) нортропана в качестве агента визуализации переносчика серотонина» . Журнал медицинской химии . 50 (19): 4553–4560. DOI : 10.1021 / jm061303s . PMID 17705359 .
- ^ МакМахон, CG; McMahon, CN; Леоу, LJ (2006). «Новые средства в лечении преждевременной эякуляции» . Психоневрологические заболевания и лечение . 2 (4): 489–503. DOI : 10.2147 / nedt.2006.2.4.489 . PMC 2671940 . PMID 19412497 .
- Перейти ↑ Leung, K (2004). « N- 4-Фторбут-2-ин-1-ил-2β-карбо- [ 11 C] метокси-3β-фенилтропан». PMID 22073420 . Cite journal requires
|journal=
(help) - ^ Stenzinger, W; Блемкер, А; Хиддеманн, Вт; де Лу, Дж (1990). «Лечение рефрактерной множественной миеломы по схеме винкристин-адриамицин-дексаметазон (VAD)». Блат . 61 (2–3): 55–9. DOI : 10.1007 / bf02076700 . PMID 2207342 .
- ^ Ma, S; Cheng, MH; Guthrie, DA; Ньюман, AH; Бахар, я; Соркин, А (2017). «Нацеливание переносчика дофамина на филоподии требует конформации переносчика наружу» . Sci Rep . 7 (1): 5399. Bibcode : 2017NatSR ... 7.5399M . DOI : 10.1038 / s41598-017-05637-х . PMC 5511133 . PMID 28710426 .
Im-пакт индексы (точное местонахождение в пределах цитируемых источников) и ножные нотации [ править ]
- ^ [1] ← Страница № 929 (5-я страница статьи) § II
- ^ Многие из фенилтропанов RTI имеют обозначение « RTI-4229- ××× », где × - конкретный кодовый номер фенилтропана .
-
например, RTI-55 на самом деле является RTI-4229-55, но приводится ниже просто как RTI-55 для простоты в сокращении (как это делается в самой литературе), поскольку предмет в контексте полностью находится в пределах объема категории, кодируемой здесь фенилтропаном. Иногда (реже) она дается как RTI-КоК ××× для « шс производного Ainé.»
-
Стоит упомянуть в обозначениях, чтобы объяснить, что другие соединения, совершенно не связанные между собой, могут быть найдены с тем же " RTI- ×××Краткое присвоение. Поэтому следует ожидать, что в разных контекстах одноименное соединение или химическое вещество, весьма вероятно, может относиться к совершенно другому веществу из другого химического ряда, не аналогичного тем, что в этой теме. - ^ [1] ← Страница № 970 (46-я страница статьи) §B, 10-я строка
- ^ [1] ← Страница № 971 (47-я страница статьи) 1-я, 10-я строка
- ^ Бета ( т.е. 2,3 R ectus) - С arbmethoxy- Р henyl- Т ropane
- ^ Бета ( т.е. 2,3 R ectus) - С arbmethoxy- Р luorophenyl- Т ropane
- ^ [1] ← Страница № 940 (16-я страница статьи) под таблицей 8., выше § 4
- ^ [1] ← Страница № 941 (17-я страница статьи) Рисунок 10
- ^ [1] ← Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-й столбец
- ^ [1] ← Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-й столбец
- ^ [1] ← Страница № 955 (31-я страница статьи) 1-я (левая) колонка, 2-я ¶
Внешние ссылки [ править ]
- В предварительной заявке на патент США перечислены примеры соединений, являющихся тропаном, для предполагаемого использования в исследованиях.
- Статья об исследовании аналогов кокаина