Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с МАПК )
Перейти к навигации Перейти к поиску
См. Также: киназы, регулируемые внеклеточными сигналами
Митоген-активированная протеинкиназа
Идентификаторы
ЕС нет.2.7.11.24
№ CAS142243-02-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки

Митоген-активированной протеинкиназы ( МАРК или МАР - киназы ) представляет собой тип протеинкиназы , который является специфическим для аминокислот серина и треонина (т.е. серин / треонин-специфической протеинкиназы ). MAPK участвуют в управлении клеточными ответами на разнообразные стимулы, такие как митогены , осмотический стресс , тепловой шок и провоспалительные цитокины . Они регулируют функции клеток , включая пролиферацию , экспрессию генов , дифференциацию , митоз., выживаемость клеток и апоптоз . [1]

Киназы MAP обнаружены только у эукариот , но они довольно разнообразны и встречаются у всех животных, грибов и растений и даже у множества одноклеточных эукариот. [ необходима цитата ]

MAPK принадлежат к группе киназ CMGC (CDK / MAPK / GSK3 / CLK). Ближайшими родственниками MAPK являются циклин-зависимые киназы (CDK). [2]

Открытие [ править ]

Первой обнаруженной митоген-активируемой протеинкиназой у млекопитающих была ERK1 ( MAPK3 ). Поскольку ERK1 и его близкий родственник ERK2 ( MAPK1 ) оба участвуют в передаче сигналов фактора роста, семейство было названо «митоген-активируемым». С открытием других членов, даже из далеких организмов (например, растений), становится все более очевидным, что это название неправильное, поскольку большинство MAPK фактически участвуют в реакции на потенциально вредные стимулы абиотического стресса (гиперосмос, окислительный стресс, Повреждение ДНК, низкая осмолярность, инфекция и др.). Поскольку растения не могут «убежать» от стресса, у наземных растений самое большое количество генов MAPK на организм, когда-либо обнаруженное [ необходима цитата ]. Таким образом, роль киназ ERK1 / 2 млекопитающих как регуляторов пролиферации клеток не является общей, а является высокоспециализированной функцией.

Типы [ править ]

Большинство MAPK имеют ряд общих характеристик, таких как активация, зависящая от двух событий фосфорилирования , трехуровневая архитектура пути и сходные сайты распознавания субстрата. Это «классические» киназы MAP. Но есть также некоторые древние выбросы из группы, как показано выше, которые не имеют сайтов двойного фосфорилирования, образуют только двухуровневые пути и лишены функций, необходимых для связывания субстрата другими MAPK. Их обычно называют «атипичными» MAPK. [3] Пока неясно, образуют ли нетипичные MAPK единую группу в отличие от классических. [ требуется разъяснение ]

Семейство киназ MAPK млекопитающих включает три подсемейства:

  1. Киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK)
  2. c-Jun N-концевые киназы (JNK)
  3. p38 митоген-активированные протеинкиназы (p38s) [4] [5]

Обычно ERK активируются факторами роста и митогенами , тогда как клеточные стрессы и воспалительные цитокины активируют JNK и p38. [4]

Активация [ править ]

Рентгеновская структура киназы ERK2 MAP в активной форме. Фосфорилированные остатки отображаются красным цветом. Рендеринг на основе записи pdb 2ERK.

Активированные митогеном протеинкиназы в своей основной форме каталитически неактивны. Чтобы стать активными, им требуются (потенциально множественные) события фосфорилирования в их петлях активации. Это осуществляется специализированными ферментами группы протеинкиназ STE. Таким образом, динамика белка может вызвать конформационные изменения в структуре белка через аллостерию на большие расстояния .

В случае классических киназ MAP петля активации содержит характерный мотив TxY (треонин-x-тирозин) (TEY в ERK1 и ERK2 млекопитающих , TDY в ERK5 , TPY в JNKs , TGY в киназах p38 ), который необходимо фосфорилировать на как остатки треонина, так и тирозина , чтобы заблокировать киназный домен в каталитически компетентной конформации. In vivo и in vitro фосфорилирование тирозина часто предшествует фосфорилированию треонина, хотя фосфорилирование одного остатка может происходить в отсутствие другого. [ необходима цитата]

Это тандемное фосфорилирование петли активации (которое, как предполагалось, может быть распределенным или процессивным, в зависимости от клеточного окружения) осуществляется членами семейства протеинкиназ Ste7, также известных как киназы MAP2 . Киназы MAP2, в свою очередь, также активируются путем фосфорилирования рядом различных вышележащих серин-треониновых киназ ( киназы MAP3 ). Поскольку киназы MAP2 проявляют очень низкую активность на субстратах, отличных от родственных им MAPK, классические пути MAPK образуют многоярусные, но относительно линейные пути. Эти пути могут эффективно передавать стимулы от клеточной мембраны (где активируются многие MAP3K ) к ядру (куда могут входить только MAPK) или ко многим другим субклеточным мишеням. [цитата необходима ]

По сравнению с трехуровневыми классическими путями MAPK, некоторые атипичные MAP-киназы, по-видимому, имеют более древнюю двухуровневую систему. Недавно было показано, что ERK3 (MAPK6) и ERK4 (MAPK4) непосредственно фосфорилируются и, таким образом, активируются киназами PAK (связанными с другими киназами MAP3). [6] В отличие от классических киназ MAP, эти атипичные MAPK требуют для фосфорилирования только одного остатка в их петлях активации. Детали активации NLK и ERK7 (MAPK15) остаются неизвестными.

Инактивация MAPK осуществляется рядом фосфатаз . Очень консервативное семейство специализированных фосфатаз - это так называемые MAP-киназные фосфатазы (MKP), подгруппа фосфатаз с двойной специфичностью (DUSP). [7] Как следует из их названия, эти ферменты способны гидролизовать фосфат как из фосфотирозина, так и из остатков фосфотреонина. Поскольку удаление любой из фосфатных групп значительно снижает активность MAPK, по существу устраняя передачу сигналов, некоторые тирозинфосфатазы также участвуют в инактивации киназ MAP (например, фосфатазы HePTP , STEP и PTPRR у млекопитающих).

Сигнальные каскады [ править ]

Пример внутренней работы киназы MAP3: цикл активации белков Raf млекопитающих (значительно упрощенный обзор). [8] [9]

Как упоминалось выше, MAPK обычно образуют многоуровневые пути, получая входные данные на несколько уровней выше фактической киназы MAP. В отличие от относительно простого, зависимого от фосфорилирования механизма активации MAPKs и MAP2Ks , MAP3Ks обладают потрясающе сложной регуляцией. Многие из наиболее известных MAP3K , таких как c-Raf , MEKK4 или MLK3, требуют нескольких шагов для их активации. Как правило, это ферменты с аллостерическим контролем, жестко заблокированные в неактивном состоянии множеством механизмов. Первый шаг на пути к их активации состоит в снятии их аутоингибирования с помощью меньшего лиганда (такого как Ras для c-Raf , GADD45 дляMEKK4 [10] или Cdc42 для MLK3 [11] ). Это обычно (но не всегда) происходит на клеточной мембране, где связано большинство их активаторов (обратите внимание, что небольшие G-белки конститутивно связаны с мембраной из-за пренилирования ). За этим этапом следует поперечная гомо- и гетеродимеризация их теперь доступных киназных доменов. Недавно определенные сложные структуры показывают, что димеры образуются в ориентации, которая оставляет свободными обе их связывающие субстрат области. [12]Важно отметить, что это событие димеризации также заставляет домены киназы MAP3 принимать частично активную конформацию. Полная активность достигается только после того, как эти димеры трансфосфорилируют друг друга в своих активационных петлях. Последняя стадия также может быть достигнута или поддержана с помощью вспомогательных протеинкиназ (киназы MAP4, члены семейства Ste20). Когда киназа MAP3 становится полностью активной, она может фосфорилировать свой субстрат киназы MAP2, который, в свою очередь, фосфорилирует свои субстраты киназы MAP. [ необходима цитата ]

У животных [ править ]

Упрощенный обзор путей MAPK у млекопитающих, организованных в три основных сигнальных модуля (ERK1 / 2, JNK / p38 и ERK5).

Путь ERK1 / 2 у млекопитающих, вероятно, является наиболее охарактеризованной системой MAPK. Наиболее важными вышестоящими активаторами этого пути являются белки Raf ( A-Raf , B-Raf или c-Raf ), ключевые медиаторы ответа на факторы роста ( EGF , FGF , PDGF и т. Д.); но другие MAP3K, такие как c-Mos и Tpl2 / Cot, также могут играть ту же роль. Все эти ферменты фосфорилируют и, таким образом, активируют киназы MKK1 и / или MKK2 , которые являются высокоспецифичными активаторами ERK1 и ERK2 . Последние фосфорилируют ряд субстратов, важных дляпролиферации клеток , прогрессирование клеточного цикла , деление клеток и дифференцировки ( RSK киназы , Элк-1 фактор транскрипции и т.д.)

В отличие от относительно хорошо изолированного пути ERK1 / 2 , киназы p38 и JNK млекопитающих имеют большинство своих активаторов, общих на уровне MAP3K ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 и т. Д.). Кроме того, некоторые ферменты MAP2K могут активировать как p38, так и JNK ( MKK4 ), тогда как другие более специфичны для JNK ( MKK7 ) или p38 ( MKK3 и MKK6 ). Из-за этих блокировок очень мало стимулов, которые могут вызвать активацию JNK без одновременной активации p38 или реверсирования, очень мало. [13]Как JNK, так и p38 сигнальные пути реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение , тепловой и осмотический шок , и участвуют в адаптации к стрессу , апоптозу или дифференцировке клеток . JNK имеют ряд специализированных субстратов, которые могут фосфорилироваться только они ( c-Jun , NFAT4 и т. Д.), В то время как p38 также имеют некоторые уникальные мишени (например, киназы MAPKAP MK2 и MK3 ), что обеспечивает необходимость в обоих для ответа на стрессовые раздражители.

ERK5 является частью довольно хорошо разделенного пути у млекопитающих. Его единственный специфический вышестоящий активатор MKK5 включается в ответ на киназы MAP3 MEKK2 и MEKK3 . Специфичность этих взаимодействий обеспечивается уникальной архитектурой MKK5 и MEKK2 / 3, оба из которых содержат N-концевые домены PB1, что делает возможной прямую гетеродимеризацию друг с другом. [14] Домен PB1 MKK5 также способствует взаимодействию ERK5-MKK5: он обеспечивает специальный интерфейс (в дополнение к D-мотиву, обнаруженному в MKK5), через который MKK5 может специфически распознавать свой субстрат ERK5. [15]Хотя детали молекулярного уровня плохо известны, MEKK2 и MEKK3 отвечают на определенные онтогенетические сигналы, чтобы управлять образованием эндотелия и морфогенезом сердца . Хотя также вовлечена в развитие мозга, эмбриональная летальность инактивации ERK5 из-за сердечных аномалий подчеркивает его центральную роль в васкулогенезе млекопитающих . [16] Примечательно, что условный нокаут ERK5 у взрослых животных также является летальным из-за широко распространенного нарушения эндотелиальных барьеров . [17] Считается, что мутации в вышестоящих компонентах пути ERK5 (комплекс CCM) лежат в основе церебральных кавернозных мальформаций. в людях.

В грибах [ править ]

Обзор путей MAPK в дрожжах. Неканонические компоненты пяти известных модулей (спаривание, филаментация, гиперосмос, целостность клеточной стенки, пути споруляции) окрашены в синий цвет.

Пути MAPK грибов также хорошо изучены. У дрожжей Fus3 MAPK отвечает за остановку клеточного цикла и спаривание в ответ на стимуляцию феромоном. Альфа-фактор феромона воспринимается семи трансмембранным рецептором . Набор и активация компонентов пути Fus3 строго зависят от гетеротримерного G-белка.активация. Путь спаривания MAPK состоит из трех уровней (Ste11-Ste7-Fus3), но киназы MAP2 и MAP3 являются общими с другим путем, Kss1 или путем нитчатого роста. Хотя Fus3 и Kss1 являются тесно связанными киназами ERK-типа, дрожжевые клетки все еще могут активировать их по отдельности с помощью каркасного белка Ste5, который избирательно рекрутируется G-белками пути спаривания. Уловка состоит в том, что Ste5 может связываться и «разблокировать» Fus3 для Ste7 в качестве субстрата в третичном комплексе, в то время как он не делает того же самого для Kss1, оставляя путь нитевидного роста для активации только в отсутствие рекрутирования Ste5. [18]

У грибов также есть путь, напоминающий передачу сигналов JNK / p38 млекопитающих. Это путь Hog1: активируется высокой осмолярностью (у Saccharomyces cerevisiae ) или рядом других абиотических стрессов (у Schizosaccharomyces pombe ). Киназа MAP2 этого пути называется Pbs2 (родственная MKK3 / 4/6/7 млекопитающих), специализированные киназы MAP3, участвующие в активации, - это Ssk2 и SSk22. Система S. cerevisiae активируется сложным осмосенсорным модулем, состоящим из белков Sho1 и Sln1, но пока неясно, как другие стимулы могут вызывать активацию Hog1. Дрожжи также демонстрируют ряд других путей MAPK без близких гомологов у животных, таких как путь целостности клеточной стенки (Mpk1 / Slt2) или путь споруляции (Smk1).[19]

В растениях [ править ]

Несмотря на большое количество генов MAPK, пути MAPK у высших растений изучены меньше, чем у животных или грибов. Хотя их передача сигналов кажется очень сложной, киназы MPK3, MPK4 и MPK6 Arabidopsis thaliana являются ключевыми медиаторами ответов на осмотический шок , окислительный стресс , реакцию на холод и участвуют в ответах против патогенов. [20] [21] Кроме того, они также участвуют в морфогенезе , поскольку мутанты MPK4 демонстрируют тяжелую карликовость . [22]

Эволюционные отношения [ править ]

Эволюционное происхождение человеческих митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) [15] [23]

Члены семейства MAPK можно найти в каждом исследованном эукариотическом организме. В частности, как классические, так и атипичные киназы MAP могут быть прослежены до корней излучения основных групп эукариот. Наземные растения содержат четыре группы классических MAPK (MAPK-A, MAPK-B, MAPK-C и MAPK-D), которые участвуют в реакции на мириады абиотических стрессов. [24] Однако ни одна из этих групп не может быть напрямую отнесена к кластерам классических MAPKs, обнаруженных у опистоконтов (грибов и животных). В последнем случае , основные подгруппы классических МАРК образуют ЭРК / Fus3-подобные ветви (то есть дополнительно подразделены в многоклеточныхна подгруппы ERK1 / 2 и ERK5) и p38 / Hog1-подобные киназы (которые также разделились на подгруппы p38 и JNK у многоклеточных животных). [25] Кроме того, существует несколько MAPK как у грибов, так и у животных, происхождение которых менее ясно, либо из-за высокой дивергенции (например, NLK), либо из-за того, что, возможно, являются ранним ответвлением всего семейства MAPK (ERK3, ERK4, ERK7). У позвоночных из-за двойных дупликаций всего генома после разделения цефалохордовых / позвоночных [26] в каждой группе есть несколько паралогов. Таким образом, ERK1 и ERK2 оба соответствуют свернутой киназе Drosophila , JNK1, JNK2 и JNK3 все ортологичны корзине генов у Drosophila.. Хотя среди группы p38 альфа и бета p38 являются паралогичными парами, как и p38 гамма и дельта у позвоночных, время расщепления оснований менее ясно, учитывая, что многие многоклеточные животные уже имеют несколько гомологов p38 (существует три p38- киназы типа у Drosophila , Mpk2 ( p38a ), p38b и p38c ). Одиночный белок ERK5, по-видимому, выполняет очень специализированную роль (важную для развития сосудов у позвоночных), где бы он ни присутствовал. Эта линия была удалена в протостомах вместе с компонентами предшествующего пути (MEKK2 / 3, MKK5), хотя они явно присутствуют у книдарий , губок.и даже у некоторых одноклеточных организмов (например, хоанофлагеллята Monosiga brevicollis ), тесно связанных с происхождением многоклеточных животных. [27]

Раскол между классическими и некоторыми атипичными MAP-киназами произошел довольно рано. Об этом свидетельствует не только высокая дивергенция между существующими генами, но и недавние открытия атипичных MAPKs у примитивных базальных эукариот. Секвенирование генома Giardia lamblia выявило наличие двух генов MAPK, один из которых похож на уже хорошо известные MAPK млекопитающих (ERK, p38s и т. Д.), А другой обнаруживает сходство с белком ERK7 млекопитающих. [28] Ситуация аналогична в многоклеточной амебе Dictyostelium discoideum , где белок ddERK1, по-видимому, является классическим MAPK, тогда как ddERK2 более похож на наши белки ERK7 и ERK3 / 4. [29]Атипичные MAPK также можно найти у высших растений, хотя они малоизвестны. Подобно ситуации у млекопитающих, большинство аспектов атипичных MAPK не охарактеризованы из-за недостаточного внимания исследований в этой области.

Распознавание субстрата и партнера [ править ]

Обзор зависимых от D-мотивов взаимодействий MAPK и распознавания субстрата. [30] Все приведенные примеры относятся к взаимодействиям белка ERK2 млекопитающих.

Как типично для группы киназ CMGC, каталитический сайт киназ MAP имеет очень свободную консенсусную последовательность для субстратов . Как и все их родственники, они требуют, чтобы за целевой серин / треониновой аминокислотой следовала небольшая аминокислота, предпочтительно пролин («пролин-направленные киназы»). Но поскольку сайты SP / TP чрезвычайно распространены во всех белках, появились дополнительные механизмы распознавания субстрата, чтобы гарантировать точность передачи сигналов. [30] В отличие от своих ближайших родственников, циклин-зависимые киназы (CDK), в которых субстраты распознаются циклиномсубъединицы MAPK связываются со своими субстратами через вспомогательные связывающие области на своих киназных доменах. Самая важная из таких областей состоит из гидрофобной стыковочной бороздки и отрицательно заряженной CD-области. Вместе они распознают так называемые стыковочные мотивы MAPK или D-мотивы (также называемые мотивом взаимодействия киназ / KIM). D-мотивы по существу состоят из одной или двух положительно заряженных аминокислот, за которыми следуют чередующиеся гидрофобные остатки (в основном лейцины), обычно выше сайта фосфорилирования на 10-50 аминокислот. [31] Многие из известных субстратов MAPK содержат такие D-мотивы, которые могут не только связываться с определенными MAPK, но и обеспечивать их специфическое распознавание. D-мотивы не ограничиваются субстратами: киназы MAP2 также содержат такие мотивы на своих N-концах.которые абсолютно необходимы для взаимодействия MAP2K-MAPK и активации MAPK. [32] Аналогичным образом, как MAP-киназы-фосфатазы с двойной специфичностью, так и MAP-специфические тирозинфосфатазы связываются с MAP-киназами через один и тот же сайт стыковки. [33] [34] D-мотивы могут быть обнаружены даже в некоторых регуляторах и каркасах пути MAPK (например, в белках JIP млекопитающих).

Также существуют другие, менее хорошо изученные сайты связывания субстрата. Один такой сайт (сайт DEF) образован петлей активации (когда она находится в активной конформации) и вставкой, специфичной для киназы MAP, расположенной под ней. Этот сайт может вмещать пептиды с консенсусной последовательностью FxFP, обычно ниже сайта фосфорилирования. [35]Обратите внимание, что последний сайт может быть обнаружен только в белках, которым необходимо избирательно распознавать активные киназы MAP, поэтому они почти исключительно обнаруживаются в субстратах. Различные мотивы могут взаимодействовать друг с другом, как в семействе факторов транскрипции Elk, которые обладают как D-мотивом, так и мотивом FxFP. Присутствие мотива FxFP в каркасном белке KSR1 также служит для превращения его в субстрат ERK1 / 2, обеспечивая механизм отрицательной обратной связи для установки правильной силы активации ERK1 / 2.

Белки каркаса [ править ]

С момента открытия Ste5 в дрожжах ученые стремились обнаружить аналогичные неферментативные элементы пути каркаса у млекопитающих. Действительно, существует ряд белков, участвующих в передаче сигналов ERK, которые могут связываться с множеством элементов пути: MP1 связывает как MKK1 / 2, так и ERK1 / 2, KSR1 и KSR2 могут связывать B-Raf или c-Raf, MKK1 / 2 и ERK1 / 2. Аналогичные белки были обнаружены также для пути JNK: JIP1 / JIP2 и JIP3 / JIP4.Было показано, что все семейства белков связывают MLK, MKK7 и любую киназу JNK. К сожалению, в отличие от дрожжевого Ste5, механизмы, с помощью которых они регулируют активацию MAPK, изучены значительно меньше. В то время как Ste5 фактически образует тройной комплекс со Ste7 и Fus3, чтобы способствовать фосфорилированию последнего, известные каркасные белки млекопитающих, по-видимому, работают по очень разным механизмам. Например, KSR1 и KSR2 на самом деле являются киназами MAP3 и связаны с белками Raf. [36] Хотя KSR сами по себе проявляют незначительную активность киназы MAP3, белки KSR все еще могут участвовать в активации киназ Raf, образуя с ними гетеродимеры бок о бок, обеспечивая аллостерическую пару для включения каждого фермента. [37] С другой стороны, JIP, по-видимому, являются транспортными белками, ответственными за обогащение компонентов передачи сигналов MAPK в определенных компартментах поляризованных клеток. [38] В этом контексте JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 (и, возможно, JIP2) обеспечивает сигнал для JIP, чтобы высвободить связанные с JIP и неактивные компоненты восходящего пути, тем самым управляя сильной локальной петлей положительной обратной связи. [39] Этот сложный механизм связывает кинезин-зависимый транспорт с локальной активацией JNK не только у млекопитающих, но и у плодовых мух Drosophila melanogaster . [40]

В качестве терапевтических целей [ править ]

Поскольку сигнальный путь ERK участвует как в физиологической, так и в патологической пролиферации клеток, естественно, что ингибиторы ERK1 / 2 представляют собой желательный класс противоопухолевых агентов. Действительно, многие протоонкогенные «драйверные» мутации связаны с передачей сигналов ERK1 / 2, такие как конститутивно активные (мутантные) рецепторные тирозинкиназы , белки Ras или Raf . Хотя ингибиторы MKK1 / 2 или ERK1 / 2 не были разработаны для клинического использования, ингибиторы киназ, которые также ингибируют киназы Raf (например, сорафениб ), являются успешными противоопухолевыми средствами против различных типов рака. [41] [42] Ингибитор MEK Кобиметиниббыл исследован на доклинических моделях рака легких в сочетании с ингибированием пути PI3K , где два препарата приводят к синергетическому ответу. [43] [44]

Киназы JNK участвуют в развитии инсулинорезистентности у лиц с ожирением [45], а также в эксайтотоксичности нейромедиаторов после ишемических состояний. Ингибирование JNK1 снижает резистентность к инсулину в некоторых моделях животных. Мыши, которые были генетически сконструированы без функционального гена JNK3 - основной изоформы в головном мозге, - демонстрируют повышенную ишемическую толерантность и восстановление после инсульта. [46] Хотя низкомолекулярные ингибиторы JNK находятся в стадии разработки, ни один из них не доказал свою эффективность в тестах на людях. Пептидный ингибитор JNK (AM-111, пептид с ретро-инверсным D-мотивом из JIP1, ранее известный как XG-102) также находится в стадии клинической разработки длянейросенсорная тугоухость . [47]

Когда-то считалось, что p38 является идеальной мишенью для противовоспалительных препаратов. Тем не менее, неудача более чем дюжины химически различных соединений в клинической фазе предполагает, что киназы p38 могут быть плохими терапевтическими мишенями при аутоиммунных заболеваниях . Было обнаружено, что многие из этих соединений в той или иной степени являются гепатотоксичными, и в течение нескольких недель развивалась толерантность к противовоспалительному эффекту. [48] Альтернативный подход - оценить потенциал для нацеливания на восходящие MAPK, такие как ASK1 . [49] Исследования на животных моделях воспалительного артрита дали многообещающие результаты, и недавно было обнаружено, что ASK1 уникален среди MAPK в том смысле, что он индуцируется воспалительными цитокинами, такими какTNF-α . [49]

См. Также [ править ]

  • Передача сигнала
  • MAP киназа киназа
  • MAP киназа киназа киназа
  • MAP киназа киназа киназа киназа
  • MAPK1 (ERK2)
  • MAPK3 (ERK1)
  • MAPK7 (ERK5)
  • MAPK8 (JNK1)
  • MAPK9 (JNK2)
  • MAPK10 (JNK3)
  • MAPK11 (p38-beta)
  • MAPK12 (p38-гамма)
  • MAPK13 (p38-дельта)
  • MAPK14 (p38-alpha)
  • MAPK4 (ERK4: атипичный MAPK)
  • MAPK6 (ERK3: атипичный MAPK)
  • MAPK15 (ERK7 / ERK8: атипичный MAPK)
  • NLK (немо-подобная киназа: атипичная MAPK)
  • Киназы ERK1 / 2
  • Путь ERK1 / 2
  • Киназы JNK
  • p38 MAP киназы
  • MEKK2 (MAP3K2)
  • ASK1 (MAP3K5)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Пирсон G, Робинсон Р, Т Бирс Gibson, Сия BE, Karandikar М, Берман К, Кобб МН (апрель 2001 г.). «Пути митоген-активированного протеина (MAP) киназы: регуляция и физиологические функции». Эндокринные обзоры . 22 (2): 153–83. DOI : 10,1210 / er.22.2.153 . PMID  11294822 .
  2. Перейти ↑ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Bibcode : 2002Sci ... 298.1912M . DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID 12471243 . 
  3. ^ Coulombe P, Мелош S (август 2007). «Атипичные митоген-активируемые протеинкиназы: структура, регуляция и функции». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1773 (8): 1376–87. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2006.11.001 . PMID 17161475 . 
  4. ^ Б Ю. Дж, вс Х, Goie Дж, Чжан Y (2020). «Регулирование иммунных ответов хозяина против инфекции вируса гриппа A с помощью митоген-активированных протеинкиназ (MAPKs)» . Микроорганизмы . 8 (7): 1067. DOI : 10.3390 / microorganisms8071067 . PMC 7409222 . PMID 32709018 .  
  5. Перейти ↑ Shi J, Sun S (2018). «Регулирование фактора, связанного с рецептором фактора некроза опухоли, ядерного фактора κB и путей митоген-активируемой протеинкиназы» . Границы иммунологии . 9 : 1849. DOI : 10.3389 / fimmu.2018.01849 . PMC 6094638 . PMID 30140268 .  
  6. ^ Déléris P, Трост M, Topisirovic I, Tanguay PL, Борден KL, Тибо P, Мелош S (февраль 2011). «Фосфорилирование петли активации ERK3 / ERK4 с помощью p21-активируемых киназ группы I (PAK) определяет новый путь передачи сигнала PAK-ERK3 / 4-MAPK-активируемой протеинкиназы 5» . Журнал биологической химии . 286 (8): 6470–8. DOI : 10.1074 / jbc.M110.181529 . PMC 3057823 . PMID 21177870 .  
  7. ↑ Theodosiou A, Ashworth A (июнь 2002 г.). «МАР киназные фосфатазы» . Геномная биология . 3 (7): reviews3009.1 – reviews3009.10. DOI : 10.1186 / GB-2002-3-7-reviews3009 . PMC 139386 . PMID 12184814 .  
  8. ^ Маталланас Д., Биртвистл М., Романо Д. и др. (Март 2011 г.). «Киназы семьи Раф: старые собаки научились новым трюкам» . Гены рака . 2 (3): 232–60. DOI : 10.1177 / 1947601911407323 . PMC 3128629 . PMID 21779496 .  
  9. ^ Alexa А, Варга Дж, Reményi А (ноябрь 2010 г.). «Подмости - это« активные »регуляторы сигнальных модулей». FEBS Дж . 277 (21): 4376–82. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2010.07867.x . PMID 20883493 . 
  10. ^ Miyake Z, Takekawa М, Ge Q, Саито Н (апрель 2007 г.). «Активация MTK1 / MEKK4 с помощью GADD45 посредством индуцированной диссоциации NC и опосредованного димеризацией трансаутофосфорилирования киназного домена MTK1» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2765–76. DOI : 10.1128 / MCB.01435-06 . PMC 1899887 . PMID 17242196 .  
  11. ↑ Du Y, Böck BC, Schachter KA, Chao M, Gallo KA (декабрь 2005 г.). «Cdc42 индуцирует фосфорилирование петли активации и нацеливание на мембрану киназы 3 смешанного происхождения» . Журнал биологической химии . 280 (52): 42984–93. DOI : 10.1074 / jbc.M502671200 . PMID 16253996 . 
  12. ^ Rajakulendran Т, Sahmi М, Lefrançois М, Sicheri Ж, Therrien М (сентябрь 2009). «Механизм, зависящий от димеризации, управляет каталитической активацией RAF». Природа . 461 (7263): 542–5. Bibcode : 2009Natur.461..542R . DOI : 10,1038 / природа08314 . PMID 19727074 . 
  13. ^ Cargnello M, Roux PP (март 2011). «Активация и функция MAPKs и их субстратов, MAPK-активируемых протеинкиназ» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 75 (1): 50–83. DOI : 10.1128 / MMBR.00031-10 . PMC 3063353 . PMID 21372320 .  
  14. Перейти ↑ Nakamura K, Johnson GL (сентябрь 2003 г.). «Домены PB1 MEKK2 и MEKK3 взаимодействуют с доменом MEK5 PB1 для активации пути ERK5» . Журнал биологической химии . 278 (39): 36989–92. DOI : 10.1074 / jbc.C300313200 . PMID 12912994 . 
  15. ^ a b Glatz G, Gógl G, Alexa A, Reményi A (март 2013 г.). «Структурный механизм специфической сборки и активации модуля киназы 5 (ERK5), регулируемого внеклеточным сигналом» . Журнал биологической химии . 288 (12): 8596–609. DOI : 10.1074 / jbc.M113.452235 . PMC 3605678 . PMID 23382384 .  
  16. ↑ Regan CP, Li W, Boucher DM, Spatz S, Su MS, Kuida K (июль 2002 г.). «Нулевые мыши Erk5 обнаруживают множественные экстраэмбриональные сосудистые и эмбриональные сердечно-сосудистые дефекты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (14): 9248–53. Bibcode : 2002PNAS ... 99.9248R . DOI : 10.1073 / pnas.142293999 . PMC 123126 . PMID 12093914 .  
  17. ↑ Hayashi M, Lee JD (декабрь 2004 г.). «Роль сигнального пути BMK1 / ERK5: уроки нокаутных мышей». Журнал молекулярной медицины . 82 (12): 800–8. DOI : 10.1007 / s00109-004-0602-8 . PMID 15517128 . 
  18. ^ Хорошо M, G Tang, Singleton J, Reményi A, Lim WA (март 2009). «Каркас Ste5 управляет передачей сигналов спаривания, каталитически разблокируя киназу Fus3 MAP для активации» . Cell . 136 (6): 1085–97. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.01.049 . PMC 2777755 . PMID 19303851 .  
  19. ^ Gustin MC, Albertyn J, Александр М, Davenport K (декабрь 1998). «Пути киназ MAP в дрожжах Saccharomyces cerevisiae» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (4): 1264–300. DOI : 10.1128 / MMBR.62.4.1264-1300.1998 . PMC 98946 . PMID 9841672 .  
  20. ^ Синха А.К., Jaggi M, Raghuram B, Tuteja N (февраль 2011). «Передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы у растений в условиях абиотического стресса» . Сигнализация и поведение растений . 6 (2): 196–203. DOI : 10.4161 / psb.6.2.14701 . PMC 3121978 . PMID 21512321 .  
  21. Перейти ↑ Rodriguez MC, Petersen M, Mundy J (2010). «Передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы в растениях». Ежегодный обзор биологии растений . 61 : 621–49. DOI : 10,1146 / annurev-arplant-042809-112252 . PMID 20441529 . 
  22. ^ Kosetsu К, Матсунаг S, Накаги Н, Colcombet Дж, Сасаб М, Soyano Т, Такахаш Y, Хирт Н, Мачид Y (ноябрь 2010 г.). «Киназа MAP MPK4 необходима для цитокинеза у Arabidopsis thaliana» . Растительная клетка . 22 (11): 3778–90. DOI : 10.1105 / tpc.110.077164 . PMC 3015120 . PMID 21098735 .  
  23. Перейти ↑ Li M, Liu J, Zhang C (2011). «Эволюционная история семейства митоген-активируемых протеинкиназ позвоночных» . PLOS ONE . 6 (10): e26999. Bibcode : 2011PLoSO ... 626999L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0026999 . PMC 3202601 . PMID 22046431 .  
  24. ↑ MAPK Group (июль 2002 г.). «Каскады митоген-активируемых протеинкиназ в растениях: новая номенклатура». Тенденции в растениеводстве . 7 (7): 301–8. DOI : 10.1016 / S1360-1385 (02) 02302-6 . PMID 12119167 . 
  25. ^ Кэффри DR, O'Neill LA, щиты постоянного тока (ноябрь 1999). «Эволюция киназных путей MAP: кодупликация взаимодействующих белков приводит к новым сигнальным каскадам». Журнал молекулярной эволюции . 49 (5): 567–82. Bibcode : 1999JMolE..49..567C . DOI : 10.1007 / PL00006578 . PMID 10552038 . 
  26. ^ Putnam NH, Butts T, Ferrier DE, Furlong RF, Hellsten U, Kawashima T и др. (Июнь 2008 г.). «Геном амфиоксуса и эволюция хордового кариотипа» . Природа . 453 (7198): 1064–71. Bibcode : 2008Natur.453.1064P . DOI : 10,1038 / природа06967 . PMID 18563158 . 
  27. ↑ King N, Westbrook MJ, Young SL, Kuo A, Abedin M, Chapman J и др. (Февраль 2008 г.). «Геном хоанофлагелляты Monosiga brevicollis и происхождение многоклеточных животных» . Природа . 451 (7180): 783–8. Bibcode : 2008Natur.451..783K . DOI : 10,1038 / природа06617 . PMC 2562698 . PMID 18273011 .  
  28. ^ Ellis JG, Давила M, Чакрабарти R (январь 2003). «Возможное участие киназы 1 и 2, регулируемой внеклеточным сигналом, в энцистацию примитивного эукариота, Giardia lamblia. Этап-специфическая активация и внутриклеточная локализация» . Журнал биологической химии . 278 (3): 1936–45. DOI : 10.1074 / jbc.M209274200 . PMID 12397063 . 
  29. ↑ Hadwiger JA, Nguyen HN (апрель 2011 г.). «MAPKs в разработке: выводы из сигнальных путей Dictyostelium» . Биомолекулярные концепции . 2 (1–2): 39–46. DOI : 10,1515 / BMC.2011.004 . PMC 3110071 . PMID 21666837 .  
  30. ^ a b Гарай Á, Зик А., Гогль Г., Тёру I, Фёрдес Ф, Бланкенбург Х., Баркаи Т., Варга Дж., Алекса А., Эмиг Д., Альбрехт М., Ременьи А. (октябрь 2012 г.). «Специфичность линейных мотивов, которые связываются с общей митоген-активируемой стыковочной бороздкой протеинкиназы» . Научная сигнализация . 5 (245): ra74. DOI : 10.1126 / scisignal.2003004 . PMC 3500698 . PMID 23047924 .  
  31. ^ Reményi А, хороший MC, Бхаттачариа RP, Lim WA (декабрь 2005). «Роль стыковочных взаимодействий в посредничестве ввода сигналов, вывода и дискриминации в дрожжевой MAPK сети» . Молекулярная клетка . 20 (6): 951–62. DOI : 10.1016 / j.molcel.2005.10.030 . PMID 16364919 . 
  32. ^ Бардвелл AJ, Frankson E, Бардвелл L (май 2009). «Избирательность стыковочных сайтов в MAPK-киназах» . Журнал биологической химии . 284 (19): 13165–73. DOI : 10.1074 / jbc.M900080200 . PMC 2676048 . PMID 19196711 .  
  33. ↑ Goldsmith EJ (декабрь 2011 г.). «Трехмерная стыковка в MAPK p38α». Научная сигнализация . 4 (204): pe47. DOI : 10.1126 / scisignal.2002697 . PMID 22375047 . 
  34. Перейти ↑ Huang Z, Zhou B, Zhang ZY (декабрь 2004 г.). «Молекулярные детерминанты распознавания субстрата в кроветворной протеин-тирозинфосфатазе» . Журнал биологической химии . 279 (50): 52150–9. DOI : 10.1074 / jbc.M407820200 . PMID 15466470 . 
  35. ↑ Sheridan DL, Kong Y, Parker SA, Dalby KN, Turk BE (июль 2008 г.). «Дискриминация субстрата среди митоген-активируемых протеинкиназ посредством различных мотивов стыковочной последовательности» . Журнал биологической химии . 283 (28): 19511–20. DOI : 10.1074 / jbc.M801074200 . PMC 2443660 . PMID 18482985 .  
  36. Перейти ↑ McKay MM, Freeman AK, Morrison DK (сентябрь 2011 г.). «Сложность в функции KSR, выявленная с помощью ингибиторов Raf и исследований структуры KSR» . Малые GTPases . 2 (5): 276–281. DOI : 10,4161 / sgtp.2.5.17740 . PMC 3265819 . PMID 22292131 .  
  37. ↑ Brennan DF, Dar AC, Hertz NT, Chao WC, Burlingame AL, Shokat KM, Barford D (апрель 2011 г.). «Raf-индуцированный аллостерический переход KSR стимулирует фосфорилирование MEK». Природа . 472 (7343): 366–9. Bibcode : 2011Natur.472..366B . DOI : 10,1038 / природа09860 . PMID 21441910 . 
  38. ^ Koushika SP (январь 2008). « » ПСО «ИНГ вдоль аксона: сложные роли ПСО в аксонов транспорте». BioEssays . 30 (1): 10–4. DOI : 10.1002 / bies.20695 . PMID 18081006 . 
  39. ^ Нихалани D, Вонг HN, Holzman LB (август 2003). «Рекрутирование JNK в JIP1 и JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 регулирует динамику и активацию модуля JNK» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28694–702. DOI : 10.1074 / jbc.M304212200 . PMID 12756254 . 
  40. ^ Хориучи D, Collins CA, Бхат P, Баркус RV, Diantonio A, Saxton WM (август 2007). «Контроль механизма сцепления кинезин-груз с помощью киназ пути JNK» . Текущая биология . 17 (15): 1313–7. DOI : 10.1016 / j.cub.2007.06.062 . PMC 2041807 . PMID 17658258 .  
  41. ↑ Kim DH, Sim T (март 2012 г.). «Новые низкомолекулярные ингибиторы киназы Raf для целенаправленной терапии рака». Архивы фармакологических исследований . 35 (4): 605–15. DOI : 10.1007 / s12272-012-0403-5 . PMID 22553052 . 
  42. ^ Мацуда Y, Фукумото M (декабрь 2011). «Сорафениб: теперь раскрыты сложности Raf-зависимой и Raf-независимой передачи сигналов». Медицинская молекулярная морфология . 44 (4): 183–9. DOI : 10.1007 / s00795-011-0558-Z . PMID 22179180 . 
  43. ^ Хиви, Сьюзен; Кафф, Шинейд; Финн, Стивен; Янг, Винсент; Райан, Ронан; Николсон, Шивон; Леонард, Ниамх; Маквей, Найл; Барр, Мартин; О'Бирн, Кеннет; Гейтли, Кэти (2016-11-29). «В погоне за синергизмом: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K / mTOR / MEK при НМРЛ» . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. DOI : 10.18632 / oncotarget.12755 . ISSN 1949-2553 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .   
  44. ^ Хиви, Сьюзен; О'Бирн, Кеннет Дж .; Гейтли, Кэти (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного нацеливания пути PI3K / AKT / mTOR в NSCLC» . Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. DOI : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .  
  45. ^ Hirosumi Дж, Tuncman G, Чанг L, Горгун CZ, Уйсал КТ, Маэда К, Карин М, Hotamisligil Г.С. (ноябрь 2002 г.). «Центральная роль JNK в ожирении и инсулинорезистентности». Природа . 420 (6913): 333–6. Bibcode : 2002Natur.420..333H . DOI : 10.1038 / природа01137 . PMID 12447443 . 
  46. ^ Bogoyevitch М., Бем I, Oakley A, Ketterman AJ, Барр РК (март 2004). «Нацеливание на каскад JNK MAPK для ингибирования: фундаментальные науки и терапевтический потенциал». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1697 (1-2): 89-101. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2003.11.016 . PMID 15023353 . 
  47. ↑ Wang J, Van De Water TR, Bonny C, de Ribaupierre F, Puel JL, Zine A (сентябрь 2003 г.). «Пептидный ингибитор N-концевой киназы c-Jun защищает как от аминогликозидов, так и от вызванной акустической травмой гибели слуховых волосковых клеток и потери слуха» . Журнал неврологии . 23 (24): 8596–607. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-24-08596.2003 . PMC 6740364 . PMID 13679429 .  
  48. ↑ Genovese MC (февраль 2009 г.). "Подавление p38: пела толстая женщина?" . Артрит и ревматизм . 60 (2): 317–20. DOI : 10.1002 / art.24264 . PMID 19180514 . 
  49. ^ a b Nygaard, Gyrid; Ди Паоло, Джули А .; Хаммейкер, Дипа; Бойл, Дэвид Л .; Будас, Грант; Notte, Грегори Т .; Микаэлян, Игорь; Барри, Вивиан; Файрестайн, Гэри С. (2018-05-01). «Регулирование и функция киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза, при ревматоидном артрите». Биохимическая фармакология . 151 : 282–290. DOI : 10.1016 / j.bcp.2018.01.041 . ISSN 0006-2952 . PMID 29408488 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • MAP Kinase Resource .
  • Таблица названий митоген-активируемых киназ.
  • Каскадное изображение MAPK
  • Mitogen-Activated + Protein + Kinases в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Модель сверхчувствительности MAPK в базе данных BioModels
  • Дрозофила свернутая - Интерактивная муха