Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Митоген представляет собой пептид или маленький белок , который индуцирует клетку , чтобы начать деление клеток : митоз . Митогенез - это индукция (запуск) митоза, обычно через митоген. Механизм действия митогена заключается в том, что он запускает пути передачи сигнала с участием митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к митозу.

Клеточный цикл [ править ]

Митогены действуют, прежде всего, путем воздействия на набор белков, которые участвуют в ограничении прохождения клеточного цикла . Контрольная точка G1 напрямую контролируется митогенами: дальнейшее развитие клеточного цикла не требует митогенов. Точка, в которой митогены больше не нужны для продвижения клеточного цикла вперед, называется « точкой ограничения » и зависит от циклинов, которые необходимо пройти. [1] Одним из наиболее важных из них является ген TP53 , который производит семейство белков, известных как p53. Он в сочетании с Ras- путем подавляет активность циклина D1., циклин-зависимая киназа, если они не стимулируются присутствием митогенов. В присутствии митогенов может производиться достаточное количество циклина D1. Этот процесс продолжается каскадом, производя другие циклины, которые стимулируют клетку в достаточной степени, чтобы позволить клетке делиться. В то время как животные производят внутренние сигналы, которые могут двигать клеточный цикл вперед, внешние митогены могут вызывать его развитие без этих сигналов. [2]

Эндогенные митогены [ править ]

Митогены могут быть как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функция эндогенных митогенов по контролю клеточного деления является нормальной и необходимой частью жизненного цикла многоклеточных организмов. Например, у рыбок данио эндогенный митоген Nrg1 вырабатывается в ответ на признаки повреждения сердца. Когда он выражается, он заставляет внешние слои сердца реагировать увеличением скорости деления и производством новых слоев клеток сердечной мышцы вместо поврежденных. Однако этот путь потенциально может быть вредным: экспрессия Nrg1 в отсутствие повреждения сердца вызывает неконтролируемый рост сердечных клеток, создавая увеличенное сердце. [3] Некоторые факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов, также способны непосредственно действовать как митогены, вызывая рост, непосредственно индуцируя репликацию клеток. Это не верно для всех факторов роста, поскольку некоторые факторы роста, по-видимому, вместо этого вызывают митогенные эффекты, такие как рост, косвенно, вызывая высвобождение других митогенов, о чем свидетельствует отсутствие у них митогенной активности in vitro, которой обладает VEGF. [4] Другие хорошо известные митогенные факторы роста включают фактор роста тромбоцитов (PDGF) и эпидермальный фактор роста (EGF). [5]

Отношение к раку [ править ]

Митогены важны в исследованиях рака из-за их влияния на клеточный цикл. Рак частично определяется отсутствием или нарушением контроля клеточного цикла. Обычно это комбинация двух аномалий: во-первых, раковые клетки теряют зависимость от митогенов. Во-вторых, раковые клетки устойчивы к антимитогенам.

Независимость от митогенов [ править ]

Вместо того, чтобы требовать эндогенных или внешних митогенов для продолжения клеточного цикла, раковые клетки могут расти, выживать и размножаться без митогенов. Раковые клетки могут потерять свою зависимость от внешних митогенов различными путями.

Во-первых, раковые клетки могут вырабатывать собственные митогены - термин, называемый аутокринной стимуляцией. [5] Это может привести к смертельной петле положительной обратной связи - опухолевые клетки производят свои собственные митогены, которые стимулируют репликацию большего количества опухолевых клеток, которые затем могут производить еще больше митогенов. Например, рассмотрим один из первых выявленных онкогенов , p28sis из вируса саркомы обезьян, который вызывает онкогенез у животного-хозяина. Ученые обнаружили, что p28sis имеет почти идентичную аминокислотную последовательность, как человеческий фактор роста тромбоцитов (PDGF). [6]Таким образом, опухоли, образованные вирусом обезьяньей саркомы, больше не зависят от колебаний PDGF, которые контролируют рост клеток; вместо этого они могут продуцировать собственные митогены в форме p28sis. При достаточной активности p28sis клетки могут беспрепятственно размножаться, что приводит к раку.

Во-вторых, раковые клетки могут иметь мутировавшие рецепторы митогенов на клеточной поверхности. Домен протеинкиназы, обнаруженный на митогенных рецепторах, часто гиперактивируется в раковых клетках, оставаясь включенным даже в отсутствие внешних митогенов. Кроме того, некоторые виды рака связаны с перепроизводством митогенных рецепторов на поверхности клетки. Эта мутация стимулирует деление клеток за счет аномально низких уровней митогенов. Одним из таких примеров является HER2 , рецепторная тирозинкиназа, которая отвечает на митоген EGF. Сверхэкспрессия HER2 часто встречается в 15–30% случаев рака груди [7].позволяя клеточному циклу развиваться даже при чрезвычайно низких концентрациях EGF. Сверхэкспрессия киназной активности в этих клетках способствует их пролиферации. Они известны как гормонозависимый рак молочной железы, поскольку активация киназы при этих формах рака связана с воздействием как факторов роста, так и эстрадиола. [8]

В-третьих, нижестоящие эффекторы митогенной передачи сигналов часто мутируют в раковых клетках. Важным митогенным сигнальным путем у человека является путь Ras-Raf-MAPK. Митогенная передача сигналов обычно активирует Ras, GTPase, которая затем активирует остальную часть пути MAPK, в конечном итоге экспрессируя белки, которые стимулируют развитие клеточного цикла. Вероятно, что большинство, если не все, раковые образования имеют мутации в пути Ras-Raf-MAPK, чаще всего в Ras. [5] Эти мутации позволяют конститутивно активировать этот путь независимо от присутствия митогенов.

Устойчивость к антимитогенам [ править ]

Клеточная пролиферация часто регулируется не только внешними митогенами, но и антимитогенами, которые ингибируют прохождение клеточного цикла за пределы G1. В нормальных клетках антимитогенная передача сигналов в результате повреждения ДНК препятствует репликации и делению клеток. Опухолевые клетки, устойчивые к антимитогенам, позволяют клеточному циклу продвигаться вперед, когда это необходимо предотвратить с помощью какого-либо антимитогенного механизма. Эта устойчивость к антимитогенам может возникать просто из-за чрезмерной стимуляции положительными митогенами. В других случаях опухолевые клетки обладают мутациями потери функции в некоторой части антимитогенного пути. Например, рассмотрим хорошо известный антимитоген, трансформирующий фактор роста.(TGF-𝝱). TGF-работает путем связывания с рецепторами клеточной поверхности и активации регуляторных белков гена Smad. Затем белки Smad вызывают повышение уровня p15, который ингибирует циклин D1 и предотвращает развитие клеточного цикла. При многих формах рака происходит мутация потери функции в белках Smad, что сводит на нет весь антимитогенный путь. [5]

Требуется несколько мутаций [ править ]

Для распространения рака требуется не одна, а несколько митогенных мутаций. Как правило, множественные мутации в разных подсистемах (онкогене и гене-супрессоре опухоли) являются наиболее эффективными при возникновении рака. Например, мутация, которая гиперактивирует онкоген Ras, а другая, инактивирующая опухолевый супрессор pRb, является гораздо более канцерогенным, чем любой из этих белков по отдельности. [5]Опухолевые клетки также устойчивы к реакции на стресс гиперпролиферации. Нормальные клетки содержат апоптотические белки, которые реагируют на чрезмерную стимуляцию митогенных сигнальных путей, вызывая гибель или старение клеток. Это обычно предотвращает возникновение рака из-за единственной онкогенной мутации. В опухолевых клетках обычно имеется другая мутация, которая также ингибирует апоптотические белки, подавляя реакцию гиперпролиферации на стресс. [5]

Использование в иммунологии [ править ]

Лимфоциты могут вступать в митоз, когда они активируются митогенами или антигенами. В-клетки специфически могут делиться, когда они сталкиваются с антигеном, соответствующим их иммуноглобулину . Т-клетки подвергаются митозу при стимуляции митогенами с образованием небольших лимфоцитов, которые затем отвечают за производство лимфокинов - веществ, которые модифицируют организм-хозяин для повышения его иммунитета. В-клетки, с другой стороны, при стимуляции митогенами делятся с образованием плазматических клеток, которые затем производят иммуноглобулины или антитела . [9] Митогены часто используются для стимуляции лимфоцитов.и тем самым оценить иммунную функцию. Наиболее часто используемые митогены в клинической лабораторной медицине:

ИмяДействует на Т-клетки ?Действует на В-клетки ?
фитогемагглютинин (ФГА)данет
конканавалин А (conA)данет
липополисахарид (ЛПС)нетда
митоген лука (PWM)да [10]да

Липополисахарид токсин из грамотрицательных бактерий является тимус -независимым. Они могут напрямую активировать В-клетки, независимо от их антигенной специфичности . Плазматические клетки окончательно дифференцированы и, следовательно, не могут подвергаться митозу. B-клетки памяти могут размножаться, чтобы производить больше клеток памяти или B-клеток плазмы. Так работает митоген, то есть индуцируя митоз в В-клетках памяти, заставляя их делиться, при этом некоторые из них становятся плазматическими клетками. [ необходима цитата ]

Другое использование [ править ]

Пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) могут индуцировать ферменты, такие как фермент COX-2 . [11] Пути MAPK также могут играть роль в регуляции PTGS2 . [12]

См. Также [ править ]

  • Фактор роста
  • Путь MAPK / ERK
  • Лектины

Ссылки [ править ]

  1. ^ Bohmer et al. «Целостность цитоскелета требуется на протяжении фазы стимулирования митогена клеточного цикла и опосредует зависимую от закрепления экспрессию Cyclin DI». Январь 1996 г., Molecular Biology of the Cell, Vol. 7. С. 101-111.
  2. ^ Foijer et al. «Необходимость митогена для развития клеточного цикла при отсутствии активности карманного белка». Декабрь 2005 г., Cancer Cell, Vol. 8. С. 455-466.
  3. ^ Гемберлинг и др. «Nrg1 представляет собой вызванный повреждением митоген кардиомиоцитов для эндогенной программы регенерации сердца у рыбок данио». 1 апреля 2015 г., eLifeSciences. [1]
  4. ^ Leung et al. «Фактор роста эндотелия сосудов представляет собой секретируемый ангиогенный митоген». 8 декабря 1989 г., Science, Vol. 246, pp 1306-1309.
  5. ^ Б с д е е Морган, Дэвид (2007). «Клеточный цикл: принципы управления». New Science Press.
  6. ^ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Фактор роста тромбоцитов структурно связан с предполагаемым трансформирующим белком p28sis вируса саркомы обезьян. Nature 304, 35–39 (1983) doi: 10.1038 / 304035a0
  7. ^ Митрий Z, Константин Т, О'реган R (2012). «Рецептор HER2 при раке груди: патофизиология, клиническое использование и новые достижения в терапии». Исследования и практика химиотерапии. 2012: 743193
  8. ^ Сантен и др. «Роль митоген-активированного протеина (MAP) киназы при раке груди». Февраль 2002 г., Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии, Vol. 80, стр. 239-256.
  9. ^ Баррет, Джеймс (1980). Основы иммунологии и ее медицинское применение (2-е изд.). Сент-Луис: Компания CV Mosby. С. 52–3. ISBN 978-0-8016-0495-9.
  10. ^ Ассенмахер, Марио; Авраам, Хава Карсенти; Авраам, Шалом; Бала, Шукал, ред. (2005), "Pokeweed Mitogen", Энциклопедический справочник по иммунотоксикологии , Springer, стр. 509, DOI : 10.1007 / 3-540-27806-0_1183 , ISBN 978-3-540-27806-1
  11. ^ Font-Nieves, M; Санс-Фонс, MG (2012). «Индукция фермента ЦОГ-2 и подавление экспрессии ЦОГ-1 липополисахаридом (ЛПС) контролируют продукцию простагландина E2 в астроцитах» . Журнал биологической химии . 287 (9): 6454–68. DOI : 10.1074 / jbc.M111.327874 . PMC 3307308 . PMID 22219191 .  
  12. ^ Casciani, V; Маринони, Э (2008). «Противоположный эффект сложного эфира форбола PMA на экспрессию мРНК PTGS2 и PGDH в клетках трофобласта хориона человека». Репродуктивные науки . 15 (1): 40–50. DOI : 10.1177 / 1933719107309647 . PMID 18212353 . S2CID 10706385 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Митогены в Национальной медицинской библиотеке США по предметным медицинским рубрикам (MeSH)