• ДНК - связывающий • Связывание с белками, преодоление • связывание R-СМАД • связывающий белок N-конец • хроматина связывания • гистонов-лизина N-метилтрансферазы активность • ГО: 0001948 связывание белка • связывание четыре способа перехода ДНК • Y-формы ДНК - связывающий • связывание двухцепочечной ДНК
Сотовый компонент
• цитоплазма • цитозоль • ядерный матрикс • нуклеоплазма • ядерный хроматин • хроматин • борозда дробления • ядерная хромосома, теломерная область • ядро клетки • гистон-метилтрансферазный комплекс • просвет эндоплазматической сети • макромолекулярный комплекс
Биологический процесс
• негативная регуляция адгезии клетки к субстрату • негативная регуляция фосфорилирования белка • позитивная регуляция сигнального пути бета-рецептора трансформирующего фактора роста • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • негативная регуляция активности циклин-зависимой протеин-серин / треонинкиназы • негативная регуляция активность теломеразы • негативная регуляция клеточного цикла • регуляция сигнального пути рецептора активина • негативная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • негативная регуляция активности специфичного для последовательности ДНК связывающего фактора транскрипции • отрицательная регуляция дифференцировки остеобластов • негативная регуляция фазового перехода G1 / S клеточного цикла • каскад MAPK • клеточный ответ на стимул повреждения ДНК • негативная регуляция каскада JNK • развитие мозга • клеточный ответ на стимул пептидного гормона • децидуализация • негативная регуляция эпителиальных клеток пролиферация • GO: 0007067 митотический клеточный цикл • развитие остеобластов • позитивная регуляция связывания с белками • негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • ответ на гамма-излучение • ответ на УФ • дифференцировка клеток поджелудочной железы типа B • восстановление ДНК • регуляция пролиферации клеток поджелудочной железы типа B • клеточный ответ на стимул глюкозы • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • отрицательная регуляция пролиферации клеток • ответ на трансформирующий фактор роста бета • метилирование гистонового лизина • сборка комплекса бета-катенин-TCF • транскрипция, ДНК-шаблон • посттрансляционная модификация • процесс метаболизма клеточного белка • организация хроматина
Менинский является белком , который в организме человека кодируется MEN1 геном . [4] Менин является предполагаемым опухолевым супрессором, связанным с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (синдром MEN-1). [5]
Исследования in vitro показали, что менин локализован в ядре, обладает двумя функциональными сигналами ядерной локализации и ингибирует активацию транскрипции с помощью JunD . Однако функция этого белка неизвестна. Два сообщения были обнаружены на северных пятнах, но более крупное сообщение не было охарактеризовано. Были идентифицированы два варианта более короткого транскрипта, где альтернативный сплайсинг влияет на кодирующую последовательность. Также были идентифицированы пять вариантов, в которых альтернативное сращивание происходит в 5 'UTR . [4]
СОДЕРЖАНИЕ
1 История
2 Геномика
3 Клинические последствия
4 Роль в раке
5 взаимодействий
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
История [ править ]
В 1988 году исследователи из университетской больницы Упсалы и Каролинского института в Стокгольме картировали ген MEN1 на длинном плече хромосомы 11 . [6] Ген был окончательно клонирован в 1997 году. [7]
Геномика [ править ]
Ген расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q13) между парами оснований 64 570 985 и 64 578 765. Он имеет 10 экзонов и кодирует белок из 610 аминокислот.
На сегодняшний день зарегистрировано более 1300 мутаций (2010 г.). Прогнозируется, что большинство (> 70%) из них приведут к усеченным формам, разбросанным по всему гену. Четыре - c.249_252delGTCT (делеция в кодонах 83-84), c.1546_1547insC (вставка в кодон 516), c.1378C> T (Arg460Ter) и c.628_631delACAG (делеция в кодонах 210-211), как сообщалось, происходят в 4,5%, 2,7%, 2,6% и 2,5% семей. [5]
Клинические последствия [ править ]
Фенотип MEN1 наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с новообразованиями гипофиза, паращитовидной железы и поджелудочной железы (3 буквы "P"). Хотя эти новообразования часто бывают доброкачественными (в отличие от опухолей, возникающих при MEN2A ), они являются аденомами и, следовательно, вызывают эндокринные фенотипы. Панкреатические проявления фенотипа MEN1 могут проявляться как синдром Золлингера-Эллисона .
Опухоли гипофиза MEN1 представляют собой аденомы передних клеток, обычно пролактиномы или секретирующие гормон роста. Опухоли поджелудочной железы включают островковые клетки, вызывая гастриномы или инсулиномы. В редких случаях также наблюдаются опухоли коры надпочечников.
Роль в раке [ править ]
Большинство мутаций зародышевой линии или соматических мутаций в гене MEN1 предсказывают укорочение или отсутствие кодируемого менина, что приводит к неспособности MEN1 действовать как ген-супрессор опухоли. [8] Такие мутации в MEN1 были связаны с дефектным связыванием кодируемого менина с белками, участвующими в генетических и эпигенетических механизмах. [9] Менин - это белок из 621 аминокислоты, связанный с инсулиномами [10], который действует как адаптер, а также взаимодействует с белками-партнерами, участвующими в жизненно важной деятельности клеток, такой как регуляция транскрипции, деление клеток, пролиферация клеток и стабильность генома. Инсулиномы - это нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы с частотой 0,4% [ необходима цитата], которые обычно являются доброкачественными солитарными опухолями, но в 5–12% случаев при постановке диагноза обнаруживаются отдаленные метастазы. [11] Эти семейные MEN-1 и спорадические опухоли могут возникать либо из-за потери гетерозиготности или области хромосомы 11q13, где находится MEN1, либо из-за наличия мутаций в гене. [12] [13]
Мутации MEN1 включают в основном делеции или вставки со сдвигом рамки считывания, за которыми следуют бессмысленные, бессмысленные, сплайсинговые мутации и частичные или полные делеции гена, приводящие к патологии заболевания . [14] Мутации сдвига рамки считывания и бессмысленные мутации приводят к предполагаемому неактивному и усеченному белку менина, в то время как мутации сайтов сплайсинга приводят к неправильному сплайсингу мРНК. Миссенс-мутации MEN1 особенно важны, поскольку они приводят к изменению важнейших аминокислот, необходимых для связывания и взаимодействия с другими белками и молекулами. Поскольку менин расположен преимущественно в ядре , [15]эти мутации могут влиять на стабильность клетки и могут дополнительно влиять на функциональную активность или уровни экспрессии белка. Исследования также показали, что изменения отдельных аминокислот в генах, участвующих в онкогенных заболеваниях, могут приводить к протеолитической деградации, ведущей к потере функции и снижению стабильности мутантного белка; общий механизм инактивации продуктов генов-супрессоров опухолей. [16] [17] Мутации и делеции гена MEN1 также играют роль в развитии наследственных и спорадических аденом гипофиза и были обнаружены примерно в 5% спорадических аденом гипофиза. [18] Следовательно, изменения гена представляют собой кандидатный патогенетический механизм туморогенеза гипофиза. особенно если рассматривать их с точки зрения взаимодействия с другими белками, факторами роста, онкогенами играют важную роль в онкогенезе.
Хотя точная функция MEN1 неизвестна, гипотеза «двух ударов» Кнудсона предоставляет убедительные доказательства того, что это ген-супрессор опухоли . Семейная потеря одной копии MEN1 наблюдается в связи с синдромом MEN-1 . Канцерогенез опухолевых супрессоров следует модели «двух ударов» Кнудсона . [19]Первый удар - это гетерозиготная мутация зародышевой линии MEN1, которая либо развивается на ранней эмбриональной стадии и, следовательно, присутствует во всех клетках при рождении в спорадических случаях, либо унаследована от одного родителя в семейном случае. Второй удар - это соматическая мутация MEN1, часто большая делеция, возникающая в предрасположенной эндокринной клетке и обеспечивающая клеткам преимущество в выживании, необходимое для развития опухоли. [20] Синдром MEN-1 часто проявляется опухолями паращитовидных желез, передней доли гипофиза, эндокринной поджелудочной железы и эндокринной двенадцатиперстной кишки. Реже наблюдаются нейроэндокринные опухоли легких, тимуса и желудка или неэндокринные опухоли, такие как липомы, ангиофибромы и эпендимомы. [21]
В исследовании 12 спорадических карциноидных опухолей легкого в пяти случаях была инактивация обеих копий гена MEN1. Из пяти карциноидов три были атипичными, а два - типичными. Два типичных карциноида характеризовались быстрой скоростью пролиферации с более высоким митотическим индексом и более сильной положительностью Ki67, чем другие типичные карциноиды в исследовании. Следовательно, карциноидные опухоли с инактивацией гена MEN1 в исследовании были признаны характеризующимися более агрессивными молекулярными и гистопатологическими особенностями, чем опухоли без изменений гена MEN1. [22]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что MEN1 взаимодействует с:
FANCD2 , [23]
GFAP , [24]
JunD , [25]
НФКБ1 , [24]
MLL , [26]
RPA2 , [27] и
VIM . [28]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000133895 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b «Ген Энтреса: множественная эндокринная неоплазия MEN1 I» .
^ a b Thakker RV (июнь 2010 г.). «Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1)». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 24 (3): 355–70. DOI : 10.1016 / j.beem.2010.07.003 . PMID 20833329 .
^ Бюстрем С, Ларссон С, Бломберг С, Санделин К, Falkmer U, Skogseid В, Оберг К, Вернер S, Норденскьольд М (март 1990). «Локализация гена MEN1 в небольшой области хромосомы 11q13 путем картирования делеций в опухолях» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (5): 1968–72. Bibcode : 1990PNAS ... 87.1968B . DOI : 10.1073 / pnas.87.5.1968 . PMC 53606 . PMID 1968641 .
↑ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK , Кестер МБ, Ким Ю.С., Хеппнер С., Донг К., Шпигель А.М., Бернс А.Л., Маркс С.Дж. (апрель 1997 г.). «Позиционное клонирование гена множественной эндокринной неоплазии 1 типа» . Наука . 276 (5311): 404–7. DOI : 10.1126 / science.276.5311.404 . PMID 9103196 .
^ Агарвал С.К., Ли Бернс А., Суходолец К.Э., Кеннеди П.А., Обунгу В.Х., Хикман А.Б., Маллендор М.Э., Уиттен I, Скарулис М.С., Саймондс В.Ф., Матео С, Крэбтри Дж.С., Скачери ПК, Джи Й, Новотный Е.А., Гарретт-Бил. Л., Уорд Дж. М., Либутти С. К., Ричард Александр Х, Серрато А., Паризи М. Дж., Санта-Анна-А. С., Оливер Б., Чандрасекхараппа С. К., Коллинз Ф. С., Шпигель А. М., Маркс С. Дж. (Апрель 2004 г.). «Молекулярная патология гена MEN1» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1014 (1): 189–98. Bibcode : 2004NYASA1014..189A . DOI : 10.1196 / annals.1294.020 . PMID 15153434 . S2CID 27333205 .
^ Jyotsna В.П., Малик Е, Бирла S, Шарма А (2015-01-01). «Новые открытия гена MEN 1 при редкой спорадической инсулиноме - исследование случай-контроль» . BMC эндокринные расстройства . 15 : 44. DOI : 10,1186 / s12902-015-0041-2 . PMC 4549893 . PMID 26307114 .
↑ Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK , Кестер МБ, Ким Ю.С., Хеппнер С., Донг К., Шпигель А.М., Бернс А.Л., Маркс С.Дж. (апрель 1997 г.). «Позиционное клонирование гена множественной эндокринной неоплазии 1 типа» . Наука . 276 (5311): 404–7. DOI : 10.1126 / science.276.5311.404 . PMID 9103196 .
^ Schussheim DH, Skarulis MC, Агарвал С.К., Симондс WF, Burns А.Л., Spiegel А.М., Маркс SJ (2001-06-01). «Множественная эндокринная неоплазия 1 типа: новые клинические и основные данные». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 12 (4): 173–8. DOI : 10.1016 / s1043-2760 (00) 00372-6 . PMID 11295574 . S2CID 32447772 .
^ Thakker RV (апрель 2014). «Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) и 4 типа (МЭН4)» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 386 (1-2): 2-15. DOI : 10.1016 / j.mce.2013.08.002 . PMC 4082531 . PMID 23933118 .
↑ Friedman E, Sakaguchi K, Bale AE, Falchetti A, Streeten E, Zimering MB, Weinstein LS, McBride WO, Nakamura Y, Brandi ML (июль 1989 г.). «Клональность опухолей паращитовидных желез при семейной множественной эндокринной неоплазии 1 типа». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (4): 213–8. DOI : 10.1056 / nejm198907273210402 . PMID 2568586 .
^ Лемуш MC, Thakker RV (январь 2008). «Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (MEN1): анализ 1336 мутаций, зарегистрированных в первое десятилетие после идентификации гена». Мутация человека . 29 (1): 22–32. DOI : 10.1002 / humu.20605 . PMID 17879353 . S2CID 394253 .
^ Гуру SC, Маникам P, Кребтри JS, Olufemi SE, Агарвал С.К., Debelenko LV (июнь 1998). «Идентификация и характеристика гена множественной эндокринной неоплазии типа 1 (MEN1)». Журнал внутренней медицины . 243 (6): 433–9. DOI : 10.1046 / j.1365-2796.1998.00346.x . PMID 9681840 . S2CID 23149408 .
↑ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (январь 1999 г.). «Менин взаимодействует с фактором транскрипции AP1 JunD и подавляет транскрипцию, активированную JunD». Cell . 96 (1): 143–52. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 80967-8 . PMID 9989505 . S2CID 18116746 .
^ Ягути Н, Н Окура, Tsukada Т, Yamaguchi К (2002). «Менин, продукт гена множественной эндокринной неоплазии типа 1, проявляет GTP-гидролизирующую активность в присутствии супрессора опухолевых метастазов nm23» . Журнал биологической химии . 277 (41): 38197–204. DOI : 10.1074 / jbc.M204132200 . PMID 12145286 .
^ Чжуан Z, Ezzat SZ, Vortmeyer АО, Weil R, Oldfield EH, Парк WS, пакет S, Huang S, Агарвал С.К., Guru SC, Маникам P, Debelenko Л.В., Кестер MB, Olufemi SE, Heppner C, Кребтри JS, Бернс А.Л., Шпигель А.М., Маркс С.Дж., Чандрасекхараппа С.К., Коллинз Ф.С., Эммерт-Бак М.Р., Лиотта Л.А., Аса С.Л., Любенский И.А. (декабрь 1997 г.). «Мутации гена-супрессора опухоли MEN1 в опухолях гипофиза». Исследования рака . 57 (24): 5446–51. PMID 9407947 .
^ Нудсон AG (декабрь 1993). «Антионкогены и рак человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (23): 10914–21. Bibcode : 1993PNAS ... 9010914K . DOI : 10.1073 / pnas.90.23.10914 . PMC 47892 . PMID 7902574 .
^ Маркс SJ, Agarwal SK, Кестер MB, Хеппнер C, Ким YS, Эммерт-Бак MR, Дебеленко LV, Lubensky IA, Zhuang Z, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Skarulis MC, Doppman JL, Alexander RH, Liotta LA , Коллинз Ф.С., Чандрасекхараппа С.К., Шпигель А.М., Бернс А.Л. (июнь 1998 г.). «Зародышевые и соматические мутации гена множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1)» . Журнал внутренней медицины . 243 (6): 447–53. DOI : 10.1046 / j.1365-2796.1998.00348.x . PMID 9681842 . S2CID 20132064 .
^ Metz DC, Йенсен РТ, Тюк А.Е., Skarulis МС, Истман RC, Нимен L, Нортон JA, Фридман Е, Ларссон С, Amorosi А, Брэнди М.Л., Маркс SJ (1994). «Множественная эндокринная неоплазия I. Клинические особенности и лечение». В Bilezikian JP, Levine MA, Marcus, R (eds.). Паращитовидные железы . Нью-Йорк: Raven Press Publishing Co., стр. 591–646.
^ Jin S, Мао H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Хуа X (июль 2003). «Менин связывается с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Исследования рака . 63 (14): 4204–10. PMID 12874027 .
^ a b Хеппнер К., Билимория К.Ю., Агарвал С.К., Кестер М., Уитти Л.Дж., Гуру С.К., Чандрасекхараппа С.К., Коллинз Ф.С., Шпигель А.М., Маркс С.Дж., Бернс А.Л. (август 2001 г.). «Белок-супрессор опухолей менин взаимодействует с белками NF-kappaB и ингибирует NF-kappaB-опосредованную трансактивацию» . Онкоген . 20 (36): 4917–25. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204529 . PMID 11526476 .
↑ Agarwal SK, Guru SC, Heppner C, Erdos MR, Collins RM, Park SY, Saggar S, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ, Burns AL (январь 1999). «Менин взаимодействует с фактором транскрипции AP1 JunD и подавляет транскрипцию, активированную JunD». Cell . 96 (1): 143–52. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80967-8 . PMID 9989505 . S2CID 18116746 .
↑ Yokoyama A, Wang Z, Wysocka J, Sanyal M, Aufiero DJ, Kitabayashi I, Herr W, Cleary ML (июль 2004 г.). «Протоонкопротеин лейкемии MLL образует SET1-подобный комплекс гистон-метилтрансферазы с менином для регулирования экспрессии гена Hox» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (13): 5639–49. DOI : 10.1128 / MCB.24.13.5639-5649.2004 . PMC 480881 . PMID 15199122 .
^ Лопес-Egido Дж, Каннингем J, Берг М, Оберг К, Bongcam-Радлофф Е, гоблинов А (август 2002 г.). «Взаимодействие менина с глиальным фибриллярным кислым белком и виментином предполагает роль сети промежуточных филаментов в регуляции активности менина». Экспериментальные исследования клеток . 278 (2): 175–83. DOI : 10.1006 / excr.2002.5575 . PMID 12169273 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Цукада Т., Ямагути К., Камея Т. (2002). «Ген MEN1 и связанные с ним заболевания: обновленная информация». Эндокринная патология . 12 (3): 259–73. DOI : 10.1385 / EP: 12: 3: 259 . PMID 11740047 . S2CID 30681290 .
Конг С., Эллард С., Джонстон С., Фарид Н.Р. (ноябрь 2001 г.). «Множественная эндокринная неоплазия типа 1, Бурин из Маврикия: новая мутация MEN1». Журнал эндокринологических исследований . 24 (10): 806–10. DOI : 10.1007 / bf03343931 . PMID 11765051 . S2CID 71097157 .
Стоуассер М., Гунасекера Т.Г., Гордон Р.Д. (декабрь 2001 г.). «Семейные разновидности первичного альдостеронизма». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 28 (12): 1087–90. DOI : 10.1046 / j.1440-1681.2001.03574.x . PMID 11903322 . S2CID 23091842 .
Камея Т., Цукада Т., Ямагути К. (2004). «Последние достижения в изучении гена MEN 1 для патогенеза опухолей гипофиза». Последние достижения в изучении гена MEN1 для определения патогенеза опухолей гипофиза . Границы исследования гормонов. 32 . С. 265–91. DOI : 10.1159 / 000079050 . ISBN 3-8055-7740-0. PMID 15281352 .
Балог К., Рац К., Паточ А., Хуньяди Л. (ноябрь 2006 г.). «Менин и взаимодействующие с ним белки: выяснение функции менина». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 17 (9): 357–64. DOI : 10.1016 / j.tem.2006.09.004 . PMID 16997566 . S2CID 8063335 .
Литрас А., Толис Г. (2006). «Опухоли, секретирующие гормон роста: генетические аспекты и данные на животных моделях». Нейроэндокринология . 83 (3–4): 166–78. DOI : 10.1159 / 000095525 . PMID 17047380 . S2CID 45606794 .
Внешние ссылки [ править ]
GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о множественной эндокринной неоплазии 1 типа
База данных вариантов гена MEN1
MEN1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O00255 ( Menin ) в PDBe-KB .
