Двойная специфичность митоген-активированной протеинкиназы киназы 7 , также известный как MAP киназы киназы 7 или MKK7 , является ферментом , который в организме человека кодируется MAP2K7 гена . [5] Этот белок является членом семейства митоген-активируемых протеинкиназ-киназ . Белок MKK7 существует в виде шести различных изоформ с тремя возможными N-концами (α, β и γ изоформы) и двумя возможными C-концами (1 и 2 изоформы). [6]
MKK7 участвует в передаче сигнала, опосредуя клеточные ответы на провоспалительные цитокины и стрессы окружающей среды . Эта киназа специфически активирует MAPK8 / JNK1 и MAPK9 / JNK2, и эта киназа сама фосфорилируется и активируется МАР - киназы киназы киназы , включая MAP3K1 / MEKK1, MAP3K2 / MEKK2, MAP3K3 / MEKK5 и MAP4K2 / GCK. [ необходима цитата ]
MKK7 экспрессируется повсеместно во всех тканях. Однако он демонстрирует более высокий уровень экспрессии в скелетных мышцах. [7] Было обнаружено множество альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы. [5]
Мышиный белок MKK7 кодируется 14 экзонами, которые могут быть альтернативно сплайсированы с образованием группы протеинкиназ . Это приводит к шести изоформам с тремя возможными N-концами (α, β и γ изоформы) и двумя возможными C-концами (1 и 2 изоформы). Молекулярная масса изоформ составляет от 38 до 52 кДа , с 345 до 467 аминокислот. [6]
Физиологическое значение различных изоформ MKK7 все еще неясно. Данные показывают, что MKK7α, у которого отсутствует NH2-концевое удлинение, проявляет более низкую базальную активность в связывании JNK по сравнению с изоформами MKKβ и γ. Повышенная базальная активность β- и γ-изоформ может быть связана с тремя D-мотивами, присутствующими на N-конце этих изоформ. [8]
Структура и функции [ править ]
Архитектура MKK7: Коробочная модель, иллюстрирующая структуру MKK7. [9]
D-мотивы [ править ]
MKK7 имеет три консервативных D-мотива (MAPK-рекрутирующие короткие линейные мотивы ) на своем внутренне неупорядоченном N-конце . D-мотивы обычно состоят из кластера положительно заряженных аминокислот, за которым следуют чередующиеся гидрофобные аминокислоты. [8] D-мотивы строго необходимы для привлечения субстратов MAPKK, таких как JNK. [10] Киназные домены MAPK содержат определенные поверхностные особенности, такие как так называемая общая стыковочная (CD) область, наряду с стыковочной (D) бороздкой, которая специфически распознает их родственные D-мотивы. [8]D-мотивы, обнаруженные в MKK7, высокоспецифичны для JNK, но имеют относительно низкую аффинность связывания. Было высказано предположение, что мотивы MKK7 могут взаимодействовать друг с другом для обеспечения эффективного фосфорилирования субстрата [11]. Было показано, что все три D-мотива необходимы для правильного образования комплекса JNK1: MKK7, а также для фосфорилирования и активации JNK1. пользователя MKK7. [12]
Регион DVD [ править ]
Специальное расширение ядра C-концевого домена киназы, так называемый «домен для универсальной стыковки» (DVD), представляет собой область, обнаруженную в MKK7, как и в большинстве известных MAP2K. [10] Область DVD представляет собой стабильную, в основном спиральную складку из примерно 20 аминокислот, которая добавляется на тыльную сторону каталитического ядра доменов киназы MAP2K. [13] Это расширение домена требуется как для специфического связывания, так и для активации MKK7 соответствующими вышестоящими MAPKKK. Другим митоген-активированным протеинкиназным киназам также требуется область DVD (в дополнение к различным другим неканоническим элементам их киназных доменов, таким как «петля MKK1 / 2»), чтобы иметь возможность различать различные вышестоящие MAPKKK . [14]Эти особые взаимодействия MAPKK: MAPKKK киназный домен / киназный домен облегчают фосфорилирование MKK7. [8] В дополнение к активации MKK7, привязка к области DVD может также влиять на MKK7 петлю активации таким образом, чтобы Ser и Thr из S -KAK- T - мотив становятся доступными для фосфорилирования . [8]
Домен киназы [ править ]
MKK7 содержит один киназный домен. Прямое взаимодействие MKK7: MAPKKK (с использованием области DVD) облегчает фосфорилирование MKK7 с помощью MAPKKK по серину и треонину в мотиве S -KAK- T в каталитическом домене (киназном домене). [9]
Сигнализация и регулирование [ править ]
MKK7 играет важную роль в сигнальном пути стресс-активируемой протеинкиназы / N-концевой киназы c-Jun (SAP / JNK). [15] В сотрудничестве с другой митоген-активируемой протеинкиназой киназой MKK4 , MKK7 работают как важные передатчики перед передачей сигналов JNK. [16] Совместными усилиями два MKK фосфорилируют разные изоформы JNK . В результате MKK7 оказывает большое влияние на многочисленные физиологические процессы, такие как пролиферация и дифференцировка , а также на патологические процессы, такие как апоптоз и онкогенез . [9] MKK7 активируются в результате клеточных стрессов. [16]Они активируются рядом MKKK посредством фосфорилирования по мотиву S- KAK- T, расположенному в киназном домене MKK7s. MKKK связаны с MKK7 через его сайт DVD на С-конце и фосфорилируют MKK7 по остаткам серина и треонина . [9] После активации MKK4 и MKK7 непосредственно фосфорилируют специфические остатки тирозина и треонина, расположенные в консервативном мотиве TPY петли активации белка JNK. [9] Хотя MKK7 действует за счет двойной специфичности, он имеет тенденцию фосфорилировать треонин по белку JNK, оставляя MKK4 фосфорилировать тирозин. [16]Фосфорилированные и активированные JNK активируют субстраты, такие как факторы транскрипции или проапоптотический белок. [9] MKK7 и MKK4, по-видимому, регулируют экспрессию друг друга, тем самым влияя на передачу сигналов JNK. Монофосфорилирование JNK по остатку треонина является адекватным для увеличения активности JNK, что свидетельствует о том, что MKK7 является важным компонентом активности JNK, в то время как дополнительное фосфорилирование остатка тирозина с помощью MKK4 обеспечивает более благоприятную активацию. [9] В целом, MAP2K7 содержит несколько аминокислотных сайтов, которые фосфорилируются и убиквитинируются. [17]
Белки каркаса [ править ]
Каркасный белок: традиционная модель, показывающая, как предполагается, что каркасный белок связывает MAPKKK, MAPKK и MAPK в мультиферментном комплексе. [16] Обратите внимание, что эта модель устарела для JIP1, поскольку она не собирает каскад киназ на каркасе, а вместо этого обеспечивает селективное высвобождение MKK7 и DLK в определенных компартментах [18]
В дополнение к прямым взаимодействиям между JNK, MKK7 и другими вышестоящими протеинкиназами, различные каркасные белки функционируют для обеспечения специфичности между компонентами сигнального каскада MAPK. [8] [16] Различные изоформы JNK, MAPK и MAPKK (например, MKK7 или MKK4) специфически связываются с белками каркаса. Идентифицировано несколько каркасных белков млекопитающих. К ним относятся JNK-взаимодействующий белок (JIP) 1 и его более близкий гомолог, JIP2 или (полностью неродственные) белки JIP3 и JIP4. Тем не менее было показано, что JIP1 / 2 и JIP3 / 4 могут напрямую взаимодействовать друг с другом. [19] Также было показано, что большое количество Src-homology-3 (POSH) является партнером JIP1 / 2. [16]
Все эти регуляторы пути JNK собирают транспортные комплексы, связанные с кинезин-зависимым везикулярным транспортом. В этом контексте JIP1 / 2 действуют как грузовые адаптеры, связываясь с моторным белком и грузовым белком одновременно. В дополнение к своим «нормальным» грузам (C-концы трансмембранных белков) они также транспортируют ферменты MAP2K и MAP3K, а именно MKK7, DLK и MLK3. Киназы, связанные с каркасом JIP1 / 2, обычно секвестрируются и считаются неактивными. [18] Поскольку механизм связывания груза этого комплекса, как полагают, зависит от фосфорилирования, фосфорилирование с помощью киназы JNK может высвобождать свои собственные вышестоящие активаторы из каркаса, таким образом управляя сильной локальной петлей положительной обратной связи. [18] [20]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что MAP2K7 взаимодействует с:
CNKSR1 [21]
MAP3K1 [22]
MAPK8 [23] [24]
MAPK8IP3 [25] [26]
MAPK8IP1 [27]
GADD45B [28]
MAP3K12 [29]
MAP3K2 [24]
MAPK8IP2 [27] [30]
DUSP19 [31] [32]
Биологическое значение [ править ]
MKK7 участвует в развитии эпителиальных тканей, таких как кожа и легкие, а также в развивающихся зубах во время раннего эмбриогенеза у мышей. [8] Эксперименты также показывают, что MKK7 в дополнение к MKK4 необходимы для организации плана тела млекопитающих во время эмбриогенеза . [16] Также было высказано предположение, что MKK7 действует как предполагаемый ген-супрессор метастаз (MSG), возможно, способствуя покою опухоли в месте метастазирования . [33] У мелких млекопитающих стресс, подобный перегрузке давлением, может вызвать гипертрофию сердца и недостаточность, если MKK7 выведен из строя. [34] Условное удаление Map2k7в нервных стволовых клетках и постмитотических нейронах идентифицировали роль MKK7 в удлинении аксонов. [35] Нейрон-специфическая делеция Map2k7 показала роль MKK7 в возрастной моторной дисфункции. [36] Генетические вариации MAP2K7 были связаны с шизофренией у людей. [37]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000076984 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002948 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b «Ген Entrez: MAP2K7 митоген-активированная протеинкиназа киназа 7» .
^ a b Tournier C, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Barrett T, Davis RJ (февраль 1999 г.). «Ген MKK7 кодирует группу киназ c-Jun NH2-концевой киназы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1569–81. DOI : 10.1128 / mcb.19.2.1569 . PMC 116085 . PMID 9891090 .
^ Фольц IN, Герл RE, Wieler JS, Luckach M, Salmon RA, Schrader JW (апрель 1998). «Человеческая митоген-активированная протеинкиназа киназа 7 (MKK7) представляет собой высококонсервативную c-Jun N-концевую киназу / стресс-активированную протеинкиназу (JNK / SAPK), активируемую стрессами окружающей среды и физиологическими стимулами» . Журнал биологической химии . 273 (15): 9344–51. DOI : 10.1074 / jbc.273.15.9344 . PMID 9535930 .
^ Б с д е е г Ван X, A, Destrument Tournier C (август 2007 г.). «Физиологические роли MKK4 и MKK7: выводы из животных моделей». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1773 (8): 1349–57. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2006.10.016 . PMID 17157936 .
^ a b c d e f g Haeusgen W, Herdegen T, Waetzig V (2011). «Узкое место передачи сигналов JNK: молекулярные и функциональные характеристики MKK4 и MKK7». Европейский журнал клеточной биологии . 90 (6–7): 536–44. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2010.11.008 . PMID 21333379 .
^ Ho DT, Бардвелл AJ, Abdollahi M, L Бардвелл (август 2003). «Сайт стыковки в MKK4 обеспечивает связывание с высоким сродством с JNK MAPK и конкурирует с аналогичными сайтами стыковки в субстратах JNK» . Журнал биологической химии . 278 (35): 32662–72. DOI : 10.1074 / jbc.M304229200 . PMC 3017503 . PMID 12788955 .
↑ Ho DT, Bardwell AJ, Grewal S, Iverson C, Bardwell L (май 2006 г.). «Взаимодействующие сайты стыковки JNK в MKK7 способствуют связыванию и активации митоген-активируемых протеинкиназ JNK» . Журнал биологической химии . 281 (19): 13169–79. DOI : 10.1074 / jbc.M601010200 . PMC 3017509 . PMID 16533805 .
Перейти ↑ Raman M, Chen W, Cobb MH (май 2007 г.). «Дифференциальное регулирование и свойства МАПК» . Онкоген . 26 (22): 3100–12. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210392 . PMID 17496909 .
^ Reményi А, хороший MC, Lim WA (декабрь 2006). «Стыковочные взаимодействия в протеинкиназных и фосфатазных сетях». Текущее мнение в структурной биологии . 16 (6): 676–85. DOI : 10.1016 / j.sbi.2006.10.008 . PMID 17079133 .
^ Яо З., Динер К., Ван XS, Зуковски М., Мацумото Г., Чжоу Г. и др. (Декабрь 1997 г.). «Активация стресс-активированных протеинкиназ / N-концевых протеинкиназ c-Jun (SAPK / JNK) новой митоген-активируемой протеинкиназной киназой» . Журнал биологической химии . 272 (51): 32378–83. DOI : 10.1074 / jbc.272.51.32378 . PMID 9405446 .
^ Б с д е е г Asaoka Y, Нишины H (октябрь 2010 г.). «Различные физиологические функции MKK4 и MKK7 во время раннего эмбриогенеза» . Журнал биохимии . 148 (4): 393–401. DOI : 10.1093 / Jb / mvq098 . PMID 20801953 .
^ a b c Нихалани Д., Вонг Н. Н., Хольцман Л. Б. (август 2003 г.). «Рекрутирование JNK в JIP1 и JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 регулирует динамику и активацию модуля JNK» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28694–702. DOI : 10.1074 / jbc.M304212200 . PMID 12756254 .
^ Hammond JW, Griffin K, Jih GT, Стаки J, Verhey KJ (май 2008). «Кооперативная против самостоятельной перевозки различных грузов Кинезином-1». Трафик . 9 (5): 725–41. DOI : 10.1111 / j.1600-0854.2008.00722.x . ЛВП : 2027,42 / 72137 . PMID 18266909 . S2CID 21901129 .
^ Нихалани D, Вонг H, Верма R, Holzman LB (апрель 2007). «Киназы семейства Src напрямую регулируют динамику и активацию модуля JIP1» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2431–41. DOI : 10.1128 / MCB.01479-06 . PMC 1899903 . PMID 17242197 .
Перейти ↑ Jaffe AB, Hall A, Schmidt A (март 2005 г.). «Ассоциация CNK1 с факторами обмена нуклеотидов гуанина Rho контролирует специфичность передачи сигналов ниже Rho». Текущая биология . 15 (5): 405–12. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.12.082 . PMID 15753034 . S2CID 16479940 .
^ Karandikar M, S Xu, Кобб MH (декабрь 2000). «MEKK1 связывает raf-1 и компоненты каскада ERK2» . Журнал биологической химии . 275 (51): 40120–7. DOI : 10.1074 / jbc.M005926200 . PMID 10969079 .
^ Турнье С, Уитмарш AJ, Cavanagh Дж, Барретта Т, Дэвис RJ (июль 1997 г.). «Митоген-активированная протеинкиназа киназа 7 является активатором c-Jun NH2-концевой киназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (14): 7337–42. Bibcode : 1997PNAS ... 94.7337T . DOI : 10.1073 / pnas.94.14.7337 . PMC 23822 . PMID 9207092 .
^ a b Cheng J, Yang J, Xia Y, Karin M, Su B (апрель 2000 г.). «Синергетическое взаимодействие киназы 2 MEK, киназы N-концевой киназы c-Jun (JNK) 2 и JNK1 приводит к эффективной и специфической активации JNK1» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (7): 2334–42. DOI : 10.1128 / MCB.20.7.2334-2342.2000 . PMC 85399 . PMID 10713157 .
^ Келкар N, S Gupta, Диккенс M, Davis RJ (февраль 2000). «Взаимодействие модуля передачи сигналов митоген-активированной протеинкиназы с нейрональным белком JIP3» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (3): 1030–43. DOI : 10.1128 / MCB.20.3.1030-1043.2000 . PMC 85220 . PMID 10629060 .
^ Мацуура Х, Нисито Х, Такеда К., Мацузава А, Амагаса Т, Ито М и др. (Октябрь 2002 г.). «Зависимая от фосфорилирования роль каркаса JSAP1 / JIP3 в сигнальном пути ASK1-JNK. Новый способ регуляции каскада киназ MAP» . Журнал биологической химии . 277 (43): 40703–9. DOI : 10.1074 / jbc.M202004200 . PMID 12189133 .
^ a b Ясуда Дж., Уитмарш А.Дж., Кавана Дж., Шарма М., Дэвис Р.Дж. (октябрь 1999 г.). «Группа JIP митоген-активированных белков каркаса протеинкиназы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 7245–54. DOI : 10.1128 / mcb.19.10.7245 . PMC 84717 . PMID 10490659 .
^ Папа С., Заззерони Ф, Бубичи С., Джаявардена С., Альварес К., Мацуда С. и др. (Февраль 2004 г.). «Gadd45 beta опосредует подавление NF-каппа B передачи сигналов JNK путем нацеливания на MKK7 / JNKK2». Природа клеточной биологии . 6 (2): 146–53. DOI : 10.1038 / ncb1093 . PMID 14743220 . S2CID 5250125 .
↑ Merritt SE, Mata M, Nihalani D, Zhu C, Hu X, Holzman LB (апрель 1999 г.). «Киназа смешанного происхождения DLK использует MKK7, а не MKK4 в качестве субстрата» . Журнал биологической химии . 274 (15): 10195–202. DOI : 10.1074 / jbc.274.15.10195 . PMID 10187804 .
^ Негри С, Оберсон А, Штейнманн М, Сосер С, Никод П, Вэбер Г и др. (Март 2000 г.). «Клонирование кДНК и картирование нового белка, взаимодействующего с островками мозга / JNK». Геномика . 64 (3): 324–30. DOI : 10.1006 / geno.2000.6129 . PMID 10756100 .
Перейти ↑ Zama T, Aoki R, Kamimoto T, Inoue K, Ikeda Y, Hagiwara M (июнь 2002 г.). «Каркасная роль митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы, SKRP1, для пути передачи сигналов JNK» (PDF) . Журнал биологической химии . 277 (26): 23919–26. DOI : 10.1074 / jbc.M200838200 . PMID 11959862 . S2CID 12430487 .
Перейти ↑ Zama T, Aoki R, Kamimoto T, Inoue K, Ikeda Y, Hagiwara M (июнь 2002 г.). «Новая фосфатаза с двойной специфичностью SKRP1 взаимодействует с киназой MAPK MKK7 и инактивирует путь JNK MAPK. Значение для точной регуляции конкретного пути MAPK» . Журнал биологической химии . 277 (26): 23909–18. DOI : 10.1074 / jbc.M200837200 . PMID 11959861 .
^ Наумов Г.Н., Фолкман J, Straume O, Akslen LA (2008). «Опухолево-сосудистые взаимодействия и состояние покоя опухоли» . АПМИС . 116 (7–8): 569–85. DOI : 10.1111 / j.1600-0463.2008.01213.x . PMC 3508681 . PMID 18834403 .
^ Лю В., Зи М, Чи Х, Джин Дж, Прехар С., Нейсес Л. и др. (Апрель 2011 г.). «Депривация MKK7 в кардиомиоцитах вызывает сердечную недостаточность у мышей при воздействии перегрузки давлением». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 50 (4): 702–11. DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2011.01.013 . PMID 21284947 .
^ Ямасаки Т., Кавасаки Х, Аракава С., Симидзу К., Симидзу С., Райнер О. и др. (Ноябрь 2011 г.). «Стресс-активируемая протеинкиназа MKK7 регулирует удлинение аксонов в развивающейся коре головного мозга» . Журнал неврологии . 31 (46): 16872–83. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1111-11.2011 . PMC 6633308 . PMID 22090513 .
^ Ямасаки Т, Deki-Арима Н, Канеко А, Miyamura Н, Iwatsuki М, Мацуока М., и др. (Август 2017 г.). «Возрастная моторная дисфункция из-за нейрон-специфического нарушения стресс-активируемой протеинкиназы MKK7» . Научные отчеты . 7 (1): 7348. Bibcode : 2017NatSR ... 7.7348Y . DOI : 10.1038 / s41598-017-07845-х . PMC 5544763 . PMID 28779160 .
^ Winchester CL, Ohzeki H, Vouyiouklis DA, Thompson R, Penninger JM, Yamagami K, et al. (Ноябрь 2012 г.). «Совпадающие доказательства того, что вариации последовательности нового гена-кандидата MAP2K7 (MKK7) функционально связаны с шизофренией» . Молекулярная генетика человека . 21 (22): 4910–21. DOI : 10,1093 / HMG / dds331 . PMID 22899651 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Лин А (2006). «Путь передачи сигналов JNK (отдел молекулярной биологии)». Landes Bioscience . 1 : 1–97. ISBN 978-1587061202.
