• коллаген • внеклеточная область • поверхность клетки • внеклеточный • внеклеточный матрикс • внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
Биологический процесс
• активация комплемента, лектиновый путь • позитивная регуляция фагоцитоза • уничтожение хозяином симбионтных клеток • негативная регуляция вирусного процесса • процесс иммунной системы • активация комплемента • ответ на окислительный стресс • острофазовый ответ • защитный ответ на бактерии • классический путь комплемента • опсонизация • защитный ответ на грамположительные бактерии • врожденная иммунная система • протеолиз • морфогенез хондроцитов хряща пластинки роста
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
4153
17195
Ансамбль
ENSG00000165471
ENSMUSG00000024863
UniProt
P11226
P41317
RefSeq (мРНК)
NM_000242 NM_001378373 NM_001378374
NM_010776 NM_001365058
RefSeq (белок)
NP_000233 NP_001365302 NP_001365303
NP_034906 NP_001351987
Расположение (UCSC)
Chr 10: 52.77 - 52.77 Мб
Chr 19: 30.23 - 30.24 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Лектин, связывающий маннозу ( MBL ), также называемый маннан-связывающим лектином или маннан-связывающим белком ( MBP ), является лектином, который играет важную роль в врожденном иммунитете [5] [6] как опсонин и через лектиновый путь .
СОДЕРЖАНИЕ
1 Структура
1.1 Гены и полиморфизмы
1.2 Посттрансляционные модификации
2 Функция
2.1 Активация
2.2 Комплексы
3 Клиническое значение
4 Внешние ссылки
5 ссылки
Структура [ править ]
MBL имеет олигомерную структуру (400-700 кДа), состоящую из субъединиц, которые содержат три предположительно идентичные пептидные цепи примерно 30 кДа каждая.
Хотя MBL может образовывать несколько олигомерных форм, есть признаки того, что димеры и тримеры биологически неактивны в качестве опсонина, и для активации комплемента необходима по крайней мере тетрамерная форма. [7]
Гены и полиморфизмы [ править ]
Ген MBL2 человека расположен на хромосоме 10q11.2-q21. [8] У мышей есть два гомологичных гена, но у человека первый из них был утерян. Низкий уровень экспрессии псевдогена 1 MBL1 (MBL1P1) был обнаружен в печени. Псевдоген кодирует усеченный белок из 51 аминокислоты, который гомологичен изоформе MBLA у грызунов и некоторых приматов. [9]
Структурные мутации в экзоне 1 гена MBL2 человека в кодоне 52 (от Arg до Cys, аллель D), кодоне 54 (от Gly до Asp, аллель B) и кодоне 57 (от Gly до Glu, аллель C) также независимо снижают уровень функционального сывороточного MBL путем нарушения коллагеновой структуры белка. [10]Кроме того, несколько нуклеотидных замен в промоторной области гена MBL2 в положении -550 (полиморфизм H / L), -221 (полиморфизм X / Y) и -427, -349, -336, del (от -324 до -329) , -70 и +4 (полиморфизм P / Q) влияют на концентрацию MBL в сыворотке. Как частота структурных мутаций, так и полиморфизмы промоторов, которые находятся в сильном неравновесном сцеплении, различаются среди этнических групп, что приводит к семи основным гаплотипам: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC и HYPD. Различия в распределении этих гаплотипов являются основной причиной межрасовых вариаций уровней MBL в сыворотке. И HYPA, и LYQA являются высокопроизводительными гаплотипами, гаплотипами с промежуточным продуцированием LYPA и гаплотипами с низким уровнем продуцирования LXPA, тогда как LYPB, LYQC и HYPD являются дефектными гаплотипами, которые вызывают серьезный дефицит MBL. [11]
Оба гена MBL2 и MBL1P1 неоднократно поражались на протяжении всей эволюции приматов. Последний в конечном итоге подавился мутациями в остатках глицина коллагеноподобной области. Он был выборочно отключен во время эволюции с помощью тех же молекулярных механизмов, которые вызывают у человека вариантные аллели MBL2, что указывает на эволюционный отбор низкопродуктивных генов MBL. [10]
Посттрансляционные модификации [ править ]
В гепатоцитах крысы MBL синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме . Находясь в Гольджи , он претерпевает две различные посттрансляционные модификации и собирается в высокомолекулярные мультимерные комплексы. Модификации производят MBL во множестве форм с немного разными молекулярными массами и pI от 5,7 до 6,2. [12] Протеолитическое расщепление также привело к удалению 20-аминокислотного N-концевого сигнального пептида [13], также были обнаружены гидроксилирование и гликозилирование. [12] Некоторые остатки цистеина могут быть преобразованы в дегидроаланин. [14]
Функция [ править ]
MBL принадлежит к классу коллектинов в суперсемействе лектинов C-типа , функция которого, по-видимому, заключается в распознавании образов в первой линии защиты в доиммунном хозяине. MBL распознает образцы углеводов, обнаруженные на поверхности большого количества патогенных микроорганизмов, включая бактерии , вирусы , простейшие и грибы . Связывание MBL с микроорганизмом приводит к активации лектинового пути системы комплемента .
Другой важной функцией MBL является то, что эта молекула связывает стареющие [15] и апоптотические клетки и усиливает поглощение фагоцитами целых, интактных апоптотических клеток, а также клеточного дебриса . [16] [17]
Активация [ править ]
Система комплемента может быть активирована тремя путями: классическим путем , альтернативным путем и лектиновым путем . Один из способов активации недавно открытого лектинового пути через маннозу-связывающий лектиновый белок. MBL связывается с углеводами (а именно с остатками D-маннозы и L-фукозы), обнаруженными на поверхности многих патогенов.
Например, было показано, что MBL привязывается к:
дрожжи, такие как Candida albicans [18] [19]
вирусы, такие как ВИЧ [20] и грипп A
многие бактерии , включая сальмонеллы и стрептококки
паразиты, такие как Leishmania
SARS-CoV-2 [21]
Комплексы [ править ]
MBL в крови образует комплекс (связывается с) другим белком, сериновой протеазой, называемой MASP (MBL-ассоциированная сериновая протеаза). Существует три MASP: MASP-1, MASP-2 и MASP-3, которые имеют протеазные домены. Существуют также sMAP (также называемые MAp19) и MAp44, которые не имеют протеазных доменов и считаются регуляторными молекулами MASP. MASP также образуют комплексы с фиколинами , которые функционально и структурно сходны с MBL, за исключением того, что фиколины распознают свои мишени через фибриноген-подобные домены, в отличие от MBL.
Чтобы активировать систему комплемента, когда MBL связывается со своей мишенью (например, маннозой на поверхности бактерии), белок MASP выполняет функцию расщепления белка C4 крови на C4a и C4b. Затем фрагменты C4b могут связываться с поверхностью бактерии и инициировать образование C3-конвертазы .
Последующий каскад комплемента, катализируемый С3-конвертазой, приводит к созданию комплекса атаки на мембрану , который вызывает лизис патогена, а также измененное «я» в контексте апоптотических и некротических клеток.
Комплекс MBL / MASP-1 также обладает тромбиноподобной активностью (тромбин сгустки фибрина, инициируя образование тромбов). У мышей, у которых генетически отсутствует MBL или MASP-1/3 (но не MASP-2 / sMAP), наблюдается увеличенное время кровотечения в экспериментальных моделях травм, хотя считается, что мыши нормальны, если нет повреждений тела.
Клиническое значение [ править ]
Он вырабатывается в печени в ответ на инфекцию и является частью многих других факторов, называемых белками острой фазы . [22] Также были предложены экспрессия и функции в других органах. [23]
Сообщалось, что три структурных полиморфизма экзона 1 вызывают предрасположенность к различным распространенным инфекциям, включая менингококковую болезнь . [24] [25] Однако были представлены доказательства, свидетельствующие об отсутствии вредного воздействия этих вариантов на менингококковое заболевание. [26]
Внешние ссылки [ править ]
Маннан-связывание + лектин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000165471 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024863 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Fraser IP, Козел H, Ezekowitz RA (1998). «Сывороточный маннозосвязывающий белок и макрофагальный рецептор маннозы представляют собой молекулы распознавания образов, которые связывают врожденный и адаптивный иммунитет». Семин. Иммунол . 10 (5): 363–72. DOI : 10.1006 / smim.1998.0141 . PMID 9799711 .
^ Worthley DL, барды PG, Mullighan CG (2005). «Лектин, связывающий маннозу: биология и клиническое значение». Журнал внутренней медицины . 35 (9): 548–55. DOI : 10.1111 / j.1445-5994.2005.00908.x . PMID 16105157 . S2CID 40041919 .
^ Шастри K, Herman Г.А., День L, Deignan E, G Брунс, Мортон CC, Ezekowitz RA (октябрь 1989). «Ген человеческого белка, связывающего маннозу. Структура экзона показывает его эволюционное родство с геном легочного сурфактанта человека и локализацию в хромосоме 10» . J. Exp. Med . 170 (4): 1175–89. DOI : 10,1084 / jem.170.4.1175 . PMC 2189467 . PMID 2477486 .
^ Го N, Mogues T, Weremowicz S, Мортон CC, Шастри KN (март 1998). «Человеческий ортолог гена резус-связывающего маннозу белка-А представляет собой экспрессируемый псевдоген, локализованный на хромосоме 10». Мамм. Геном . 9 (3): 246–9. DOI : 10.1007 / s003359900735 . PMID 9501312 . S2CID 12065976 .
^ a b Сейфарт Дж, Гарред П., Мэдсен ХО (2005). «Инволюция» лектина, связывающего маннозу » . Молекулярная генетика человека . 14 (19): 2859–69. DOI : 10,1093 / HMG / ddi318 . PMID 16115813 .
^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): дефицит связывающего маннозу белка - 614372
^ a b Колли KJ, Баензигер JU (1987). «Идентификация посттрансляционных модификаций специфичного для ядра лектина. Специфический для ядра лектин содержит остатки гидроксипролина, гидроксилизина и глюкозилгалактозилгидроксилизина». J Biol Chem . 262 (21): 10290–5. PMID 3611062 .
^ "Манноза-связывающий предшественник протеина С [Homo sapiens]" . Проверено 3 января 2012 .
^ Jensen PH, Ларсен I, Matthiesen F, Højrup P (2007). «Посттрансляционные модификации MBL плазмы человека и рекомбинантного MBL человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1774 (3): 335–44. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2006.12.008 . PMID 17289451 .
^ Огден CA, deCathelineau A, Hoffmann PR, Bratton D, Ghebrehiwet B, Fadok В.А., Henson PM (сентябрь 2001). «C1q и манноза, связывающая лектин, вовлечение кальретикулина на клеточной поверхности и CD91 инициирует макропиноцитоз и захват апоптозных клеток» . J. Exp. Med . 194 (6): 781–95. DOI : 10,1084 / jem.194.6.781 . PMC 2195958 . PMID 11560994 .
^ Стюарт Л.М., Такахаши К, Ши л, Savill Дж, Ezekowitz РА (март 2005 г.). «Мыши с дефицитом маннозы и лектина демонстрируют дефектный клиренс апоптотических клеток, но не имеют аутоиммунного фенотипа» . J. Immunol . 174 (6): 3220–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.6.3220 . PMID 15749852 .
^ Choteau, L; Парны, М; François, N; Бертин, Б; Фюмерия, М; Dubuquoy, L; Такахаши, К. Colombel, JF; Жуо, Т; Poulain, D; Сендид, Б; Джавхара, S (7 октября 2015 г.). «Роль лектина, связывающего маннозу, в гомеостазе кишечника и устранении грибков» . Иммунология слизистой оболочки . 9 (3): 767–776. DOI : 10.1038 / mi.2015.100 . ISSN 1933-0219 . PMID 26442658 .
^ Де Йонг М.А., Vriend Л.Е., Theelen B, Taylor ME, Fluitsma D, Boekhout T, Geijtenbeek ТБ (март 2010). «Лектин С-типа Лангерин представляет собой рецептор бета-глюкана на клетках Лангерганса человека, который распознает условно-патогенные и патогенные грибы» . Мол. Иммунол . 47 (6): 1216–25. DOI : 10.1016 / j.molimm.2009.12.016 . PMC 2837148 . PMID 20097424 .
^ Ji X, Gewurz H, Копье GT (февраль 2005). «Лектин, связывающий маннозу (MBL) и ВИЧ». Мол. Иммунол . 42 (2): 145–52. DOI : 10.1016 / j.molimm.2004.06.015 . PMID 15488604 .
^ Эрикссон (2020). «Маннозосвязывающий лектин связан с тромбозом и коагулопатией у тяжелобольных пациентов с COVID-19» . Тромбоз и гемостаз . DOI : 10,1055 / с-0040-1715835 . PMID 32871607 .
^ Herpers, BL; Эндеман, H; де Йонг, BAW; де Йонг, BM; Grutters, JC; Biesma, DH; vam Velzen-Blad, H (июнь 2009 г.). «Острая фаза реакции маннозосвязывающего лектина при внебольничной пневмонии в значительной степени зависит от генотипа MBL2» . Clin Exp Immunol . 156 (3): 488–94. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2009.03929.x . PMC 2691978 . PMID 19438602 .
^ Worthley DL, барды PG, Гордон DL, Mullighan CG (октябрь 2006). «Маннозо-связывающий лектин и болезни кишечника и печени» . Мир J. Gastroenterol . 12 (40): 6420–8. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i40.6420 . PMC 4100630 . PMID 17072973 .
^ Hibberd, ML; Сумия, М .; Саммерфилд, штат Джерси; Booy, R .; Левин, М. (1999). «Ассоциация вариантов гена маннозо-связывающего лектина с восприимчивостью к менингококковой инфекции». Ланцет . 353 (9158): 1049–53. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (98) 08350-0 . PMID 10199352 . S2CID 6306870 .
^ Faber, J .; Schuessler, T .; Финн, А .; Мердок, С .; Zenz, W .; Habermehl, P .; Мейер, CU; Забель, БУ; Schmitt, HJ; Zepp, F .; Кнуф, М. (2007). «Возрастная ассоциация человеческих мутаций связывающего маннозу лектина с восприимчивостью к инвазивной менингококковой инфекции в детстве». Журнал детских инфекционных болезней . 26 (3): 243–246. DOI : 10.1097 / 01.inf.0000256751.76218.7c . PMID 17484222 . S2CID 32019568 .
^ Брэдли, ДТ; Бурк, TW; Фэрли, диджей; Заимствовать, Р .; Шилдс, доктор медицины; Янг, IS; Zipfel, PF; Хьюз, AE (2012). «Генетическая предрасположенность к инвазивной менингококковой инфекции: структурные полиморфизмы MBL2, пересмотренные в большом исследовании случай-контроль и систематическом обзоре» . Международный журнал иммуногенетики . 39 (4): 328–337. DOI : 10.1111 / j.1744-313X.2012.01095.x . PMID 22296677 . S2CID 205900750 .
