mTOR

MTOR
Доступные конструкции PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 4JT6 , 1AUE , 1FAP , 1NSG , 2FAP , 2GAQ , 2NPU , 2RSE , 3FAP , 4DRH , 4DRI , 4DRJ , 4FAP , 4JSN , 4JSP , 4JSV , 4JSX , 4JT5 , 5FLC
Идентификаторы
Псевдонимы	MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, механистическая мишень рапамицина, механистическая мишень рапамицинкиназы
Внешние идентификаторы	OMIM: 601231 MGI: 1928394 HomoloGene: 3637 Генные карты : MTOR
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 1 (человека) [1] Группа 1п36.22 Начинать 11 106 535 п.н. [1] Конец 11 262 551 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 4 (мышь) [2] Группа 4 E2 | 4 78,76 см Начинать 148 448 611 п.н. [2] Конец 148 557 683 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов Молекулярная функция • домен белка Специфическое связывание • связывания фактора транскрипции TFIIIC класса • активность киназы • связывание АТФ • белок серин / треонин киназы • трансферазной активности • связывания рибосом • ГО: связывание 0001948 белок • протеинкиназа связывания • связывание нуклеотид • фосфопротеином связывания • протеинкиназа активность • связывание макромолекулярного комплекса GO: 0032403 • идентичное связывание с белками • активность регулятора трансляции Сотовый компонент • цитоплазма • цитозоль • фосфатидилинозитол 3-киназа • мембрана • митохондрия • TORC1 комплекс • органеллы мембраны • макромолекулярный комплекс • митохондриальной наружной мембраны • эндоплазматический ретикулум • TORC2 комплекс • Гольджи • внутриклеточного мембранного ограниченной органелл • нуклеоплазма • нейрональные клетки тела • PML тело • мембрана эндоплазматического ретикулума • мембрана Гольджи • лизосомальная мембрана • дендрит • эндомембранная система • ядро клетки • лизосома • глутаматергический синапс • постсинаптический цитозоль Биологический процесс • развитие зародышевых клеток • положительная регуляция фосфорилирования белков • реакция на аминокислоту • позитивная регуляция процесса биосинтеза липидов • позитивная регуляция полимеризации актиновых филаментов • позитивная регуляция гипертрофии скелетных мышц • позитивная регуляция пролиферации клеток гранулезы • регуляция утилизации углеводов • пост -эмбриональное развитие • позитивная регуляция развития дендритных позвонков • позитивная регуляция трансляции • позитивная регуляция пищевого поведения • клеточное старение • фосфорилирование белков • стабилизация мРНК • организация клеточной проекции • регуляция процесса биосинтеза гликогена • позитивная регуляция роста клеток, участвующих в развитии клеток сердечной мышцы • позитивная регуляция созревания нейронов • позитивная регуляция пролиферации глиальных клеток • клеточный ответ на гипоксию • негативная регуляция клеток размер • реакция на кокаин • положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B • сокращение сердечной мышцы • материнский процесс, участвующий в беременности женщины • организация нервозности • GO: 0043087, GO: 0032313, GO: 0032319, GO: 0032314, GO: 0043088 регуляция активности GTPase • развитие клеток сердечной мышцы • положительная регуляция транскрипции ядерного транскрипта большой рРНК с промотора РНК-полимеразы I • регуляция проницаемости мембраны • ответ на инсулин • регуляция миелинизации • регуляция бета-окисления жирных кислот • регуляция дифференцировки остеокластов • положительная регуляция пролиферации холангиоцитов • регуляция передачи сигналов протеинкиназы B • развитие спинного мозга • положительная регуляция фосфорилирования пептидил-тирозина • социальное поведение организма • аутофосфорилирование • негативная регуляция процесса апоптоза холангиоцитов • регуляция дифференцировки бурых жировых клеток • регуляция активности протеинкиназ • негативная регуляция фосфорилирования белков • позитивная регуляция дифференцировки олигодендроцитов • регуляция углеводного обмена процесс • регулирование актина организации цитоскелет • добровольное движение опорно - двигательный аппарат • фосфорилирование • многоклеточный рост организма • негативная регуляция атрофии мышц • заживление ран • позитивная регуляция нейрогенеза • реакция на морфин • позитивная регуляция сенсорного восприятия боли • катаболический процесс белков • процесс биосинтеза пиримидиновых нуклеиновых оснований de novo • клеточная реакция на уровни питательных веществ • метаболический процесс запаса энергии • фосфорилирование пептидил-треонина • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы III • позитивная регуляция пролиферации гладкомышечных клеток • визуальное обучение • положительная регуляция дифференцировки миотрубок • позитивная регуляция гибели клеток • позитивная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток • негативная регуляция трансмембранного транспорта йода • развитие сердечной мышечной ткани • позитивная регуляция процесса биосинтеза оксида азота • регуляция реакции на пищу • морфогенез сердца • позитивная регуляция гибели нейронов • развитие сердечных клеток • негативная регуляция убиквитинирования белков • развитие мозга • позитивная регуляция экспрессии генов • долговременная память • морфогенез сердечного клапана • фосфорилирование пептидил-серина • остановка клеточного цикла • положительная регуляция развития проекции нейронов • регуляция клеточного ответа на тепло • позитивная регуляция сборки ламеллиподиума • позитивная регуляция сборки стрессовых волокон • передача сигнала • регуляция фосфорилирование белков • негативная регуляция макроаутофагии • аноикис • передача сигналов TOR • репарация ДНК • регуляция размера клеток • негативная регуляция аутофагии • позитивная регуляция перехода эпителия в мезенхиму • регуляция макроаутофагии • клеточный ответ на аминокислотное голодание • позитивное регулирование миграции кератиноцитов • клеточный ответ на аминокислотный стимул • клеточный ответ на лейцин • позитивное регулирование заживления ран, распространение эпидермальные клетки • клеточный ответ на голодание по лейцину • клеточный ответ на голодание • передача сигналов TORC1 • рост • регуляция роста клеток • ответ на питательные вещества • активация активности протеинкиназы B • Обязанность линии T-хелперов 1 • ответ на активность • позитивная регуляция активности фосфопротеинфосфатазы • негативная регуляция сигнального каскада кальциневрин-NFAT • регуляция трансляции в синапсе, модуляция синаптической передачи • позитивная регуляция цитоплазматической трансляции инициация • реакция на уровень питательных веществ Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	2475	56717
Ансамбль	ENSG00000198793	ENSMUSG00000028991
UniProt	P42345	Q9JLN9
RefSeq (мРНК)	NM_004958	NM_020009
RefSeq (белок)	NP_004949	NP_064393
Расположение (UCSC)	Chr 1: 11.11 - 11.26 Мб	Chr 4: 148,45 - 148,56 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Механистической мишень рапамицина ( MTOR ), ^[5] , ранее упоминается как мишень рапамицина у млекопитающих , а также иногда называют FK506-связывающий белок 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 (FRAP1), является киназа , что в организме человека кодируется Ген MTOR . ^{[6] [7] [8]} MTOR является членом фосфатидилинозитол 3-киназы-связанной киназы семейства протеинкиназ . ^[9]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов , mTOR комплекс 1 и mTOR комплекс 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. ^[10] В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов mTOR функционирует как серин / треониновая протеинкиназа, которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток, выживаемость клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . ^{[10] [11]} Как основной компонент mTORC2, mTOR также функционирует как тирозиновая протеинкиназа.что способствует активации рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 рецепторов . ^[12] mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета . ^{[10] [13]}

Открытие [ править ]

Рапа Нуи (остров Пасхи - Чили) [ править ]

Изучение TOR началось в 1960-х годах в ходе экспедиции на остров Пасхи (известный жители острова как Рапа-Нуи ) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus., который он очистил и первоначально сообщил, что обладает сильным противогрибковым действием. Он уместно назвал его рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако ранние испытания показали, что рапамицин также обладал мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. К сожалению, рапамицин изначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Wyeth-Ayerst поддержал усилия Сегала по дальнейшему исследованию влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако до утверждения FDA, как рапамицин работал, оставалось совершенно неизвестным.

Последующая история [ править ]

Открытие TOR и mTOR произошло в результате независимых исследований натурального продукта рапамицина, проведенных Джозефом Хейтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холлом , а также Стюартом Л. Шрайбером , Дэвидом М. Сабатини и Робертом Т. Абрахамом. ^{[14] [7] [8]} В 1993 году Джордж Ливи и Майкл Н. Холл независимо клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина для грибов, известные как гены TOR / DRR. ^{[15] [16]} Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 году Стюарт Л. Шрайбер , Дэвид М. Сабатинии Роберт Т. Абрахам независимо открыли белок, который напрямую взаимодействует с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR из-за его гомологии с генами TOR / DRR дрожжей. ^{[6] [7] [8]}

Рапамицин останавливает активность грибов в фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах . ^[17] Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. ^[18] Интерес к рапамицину возобновился после открытия в 1987 году структурно родственного иммунодепрессивного природного продукта FK506 . В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют пути передачи сигналов рецептора Т-клеток (TCR) и рецептора IL-2 , соответственно. . ^{[19] [20]} Два природных продукта были использованы для обнаружения белков, связывающих FK506 и рапамицин, включая FKBP12, и для получения доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать посредством механизмов усиления функций, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмона и Нолана Сигала из Merck, которые продемонстрировали, что FK506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты. ^{[21] [22]} Эти исследования предполагают, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предполагают, что этот комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада. ^{[23] [24]}

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как мишень для FKBP12-FK506. ^[25] То, что касается FKBP12-рапамицина, оставалось загадкой, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили, что FKBP12 является мишенью для рапамицина, и не определили, что TOR1 и TOR2 являются мишенями для FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах ^{[14] [26],} за которыми последовали исследования 1994 года, когда несколько групп, работающих независимо, обнаружили киназу mTOR в качестве своей прямой мишени в тканях млекопитающих. ^{[6] [7] [18]} Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. залбыли идентифицированы в августе 1991 и мае 1993. Независимо, Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили об этих же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2) , в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.

Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и RAFT1 Дэвидом М. Сабатини; ^{[6] [7]} FRAP1 использовался в качестве официального генного символа у людей. Из-за этих разных имен mTOR, который впервые использовал Роберт Т. Абрахам, ^[6] был все более широко принят сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах, который был назван TOR, мишенью рапамицина, Джо Хейтманом, Рао Моввой и Майком. Зал. Первоначально TOR был обнаружен в Biozentrum и Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, поскольку TOR означает дверной проем или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной, перемежающейся ворота в город, в том числе знаменитый Спалентор . ^[27] «mTOR» изначально означал «мишень рапамицина у млекопитающих», но значение «m» позже было изменено на «механистический». ^[28] Точно так же с последующими открытиями TOR рыб-зебр был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana - AtTOR, а TOR дрозофилы - dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает механистическую мишень рапамицина. ^[29]

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь для молекулярных и физиологических исследований того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое влияние на развитие области химической биологии, где малые молекулы используются в качестве зондов биология.

Функция [ править ]

mTOR интегрирует входные данные от вышестоящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ) и аминокислоты . ^[11] mTOR также определяет уровни питательных веществ, кислорода и энергии в клетках. ^[30] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, играет важную роль в функциях тканей, включая печень, мышцы, белую и коричневую жировую ткань, ^[31] и мозг, и не регулируется при заболеваниях человека, таких как как диабет , ожирение , депрессия и некоторые виды рака .^{[32] [33]} Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь со своим внутриклеточным рецептором FKBP12 . ^{[34] [35]} FKBP12 - рапамицин комплекс связывается непосредственно к FKBP12-рапамицин Binding (FRB) области МРМА, препятствуя его активность. ^[35]

Комплексы [ править ]

mTOR - это каталитическая субъединица двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. ^[36] Оба комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию. ^[37] После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосом, где затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот. ^{[38] [39]}

mTORC1 [ править ]

mTOR Комплекс 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR ( Raptor ), летального для млекопитающих с белком 8 SEC13 ( mLST8 ) и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR . ^{[40] [41]} Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. ^{[11] [40]} Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L- лейцином и β-гидрокси β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами иоксидативный стресс . ^{[40] [42] [43]}

mTORC2 [ править ]

Комплекс mTOR 2 (mTORC2) состоит из MTOR, нечувствительного к рапамицину компаньона MTOR ( RICTOR ), MLST8 и белка 1, взаимодействующего с активируемой стрессом протеинкиназы млекопитающих ( mSIN1 ). ^{[44] [45]} mTORC2, как было показано, функционирует как важный регулятор актинового цитоскелета посредством стимуляции стрессовых волокон F- актина , паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы C α ( PKCα ). ^[45] mTORC2 также фосфорилирует серин / треониновую протеинкиназу Akt / PKB.на остаток серина Ser473, что влияет на метаболизм и выживаемость. ^[46] Фосфорилирование серинового остатка Ser473 Akt с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. ^{[47] [48]} Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозин-протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) и рецептор инсулина (InsR) по тирозиновым остаткам Tyr1131 / 1136 и Tyr1146 / 1151, соответственно, что приводит к полной активации IGF-IR и InsR. ^[12]

Подавление рапамицином [ править ]

Рапамицин ингибирует mTORC1, и это, по-видимому, обеспечивает большинство положительных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Рапамицин более комплексно действует на mTORC2, подавляя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину. ^[49]

Эксперименты по удалению генов [ править ]

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов, и было обнаружено, что они вызывают следующие фенотипы:

• NIP7 : нокдаун снижает активность mTORC2, на что указывает снижение фосфорилирования субстратов mTORC2. ^[50]
• RICTOR : сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста фосфорилирование PKC. ^[51] Конститутивная делеция Rictor у мышей приводит к эмбриональной летальности, ^{[52] в} то время как тканеспецифическая делеция приводит к множеству фенотипов; распространенным фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и инсулинорезистентность в одной или нескольких тканях. ^{[49] [53] [54] [55]} Снижение экспрессии Rictor у мышей снижает продолжительность жизни самцов, но не самок. ^[56]
• mTOR: Ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2- (4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3-ил) -1H-индол-5-ол] приводит к аутофагии или апоптоз ; ингибирование mTORC2 в одиночку путем PP242 предотвращает фосфорилирование Ser-473 на сайте AKT и аресты клеток в G1 фазе от клеточного цикла . ^[57] Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни. ^[58]
• PDK1 : нокаут смертельный; гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органа и размеру организма, но нормальной активации AKT. ^[59]
• AKT : Нокаутные мыши испытывают спонтанный апоптоз ( AKT1 ), тяжелый диабет ( AKT2 ), малый мозг ( AKT3 ) и дефицит роста (AKT1 / AKT2). ^[60] Гетерозиготные по AKT1 мыши имеют увеличенную продолжительность жизни. ^[61]
• TOR1, ортолог mTORC1 S. cerevisiae , является регулятором как углеродного, так и азотного метаболизма; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым преобразователем питания дрожжей. ^{[62] [63]}

Клиническое значение [ править ]

Старение [ править ]

Снижение активности TOR было обнаружено увеличение продолжительности жизни в S.cerevisiae , , С. Элеганс , и дрозофилы . ^{[64] [65] [66] [67]} Было подтверждено, что ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей. ^{[68] [69] [70] [71] [72]}

Предполагается , что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорийности и метионин ограничения, вызывают расширение продолжительности жизни за счет снижения активности MTOR. ^{[64] [65]} Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может усиливаться во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может действовать частично, блокируя это увеличение. ^[73] Альтернативная теория - передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии., и хотя высокая передача сигналов mTOR хороша в молодом возрасте, она поддерживается на неприемлемо высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и метионина может частично действовать за счет ограничения уровней незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. ^[74] Введение лейцина в мозг крысы , как было показано , чтобы уменьшить потребление пищи и вес тела через активацию MTOR пути в гипоталамусе. ^[75]

Согласно свободно - радикальной теории старения , ^[76] активные формы кислорода вызывают повреждения митохондриальных белков и снижение производства АТФ. Впоследствии, через АТФ-чувствительную AMPK , путь mTOR ингибируется, а синтез потребляющего АТФ белка подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому . ^[17] Следовательно, доля поврежденных белков увеличивается. Более того, нарушение mTORC1 напрямую подавляет митохондриальное дыхание . ^[77]Этим положительным ответным реакциям на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди других факторов) активирует удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии . ^[76]

mTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). ^[78] Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток, где он способствует выработке факторов SASP из-за петли положительной обратной связи с NF-κB. ^{[79] [80]} Трансляция мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR. ^[81] Активность mTOR увеличивает уровни IL1A, опосредованного MAPKAPK2 . ^[79] Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает расщепление этим белком транскриптов многих компонентов факторов SASP. ^[82]

Рак [ править ]

Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR значительно способствует инициированию и развитию опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR нарушена при многих типах рака, включая рак груди, простаты, легких, меланомы, мочевого пузыря, мозга и почек. ^[83] Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных - мутации в гене супрессора опухолей PTEN . Фосфатаза PTEN отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, препятствуя эффекту PI3K , вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR не регулируется при многих раковых заболеваниях в результате повышенной активности PI3K или Akt . ^[84] Точно так же сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1, S6K и eIF4E приводят к плохому прогнозу рака. ^[85] Кроме того, мутации в белках TSC, которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза , которое проявляется в виде доброкачественных образований и увеличивает риск почечно-клеточного рака . ^[86]

Было показано, что увеличение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом благодаря его влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию . ^[87] Постоянно активированный mTOR обеспечивает клетки карциномы кислородом и питательными веществами, увеличивая трансляцию HIF1A и поддерживая ангиогенез . ^[88] mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержки их повышенной скорости роста - активации гликолитического метаболизма . Akt2 , субстрат mTOR, в частности mTORC2, усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2, тем самым способствуя эффекту Варбурга . ^[89]

Расстройства центральной нервной системы / функции мозга [ править ]

Аутизм [ править ]

MTOR причастен к отказу механизма «обрезки» возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра . ^[90]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (БА) в нескольких аспектах, предполагая ее потенциальную роль в качестве фактора прогрессирования заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге с БА. Например, посмертные исследования головного мозга человека с БА выявили нарушение регуляции PTEN, Akt, S6K и mTOR. ^{[91] [92] [93]} Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два отличительных признака заболевания, бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки, соответственно. ^[94] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K / AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. ^[95] Кроме того, нанесение Aβ на клетки N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, которая, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. ^{[96] [97]} Клетки яичников китайского хомячка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, а гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. ^{[98] [99]} Эти исследования in vitro показывают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR. ^[100]

В соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно увеличиваются в коре и гиппокампе животных моделей БА по сравнению с контролем. ^{[99] [101]} Фармакологическое или генетическое удаление Aβ на животных моделях AD устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. ^[101] Кроме того, при введении олигомеров Aβ в гиппокамп нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. ^[101] Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, которое отделяется от гиперактивности mTOR и допускает ее при фосфорилировании; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает индуцированную Aβ гиперактивность mTOR. ^{[101] [102] [103]} Учитывая эти данные, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при БА.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из отличительных признаков БА. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет увеличения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. ^{[96] [104] [105] [106]} Также было высказано предположение, что mTOR способствует развитию тау-патологии, увеличивая трансляцию тау-белка и других белков. ^[107]

Синаптическая пластичность - ключевой фактор в обучении и памяти - двух процессах, которые серьезно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание белкового гомеостаза важен для нейральной пластичности и регулируется mTOR. ^{[99] [108] [109] [110] [111]} Как избыточная, так и недостаточная продукция белка посредством активности mTOR, по-видимому, способствует ухудшению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате сверхактивности mTOR, может быть уменьшен путем лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивное функционирование через синаптическую пластичность. ^{[95] [112]} Дальнейшие доказательства активности mTOR при нейродегенерации получены из недавних открытий, демонстрирующих, что eIF2α-P, вышестоящая мишень пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого ингибирования трансляции. ^[113]

Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR - негативный регулятор аутофагии; ^[114] следовательно, гиперактивность передачи сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в головном мозге с БА. Нарушения аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза заболеваний неправильной упаковки белка, включая БА. ^{[115] [116] [117] [118] [119] [120]} Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином способствует выведению агрегатов хантингтина. ^{[121] [122]} Возможно, такое же лечение может быть полезно и для удаления отложений Aβ.

Синтез белка и рост клеток [ править ]

Активация mTORC1 необходима для синтеза миофибриллярного мышечного белка и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения, так и на прием определенных аминокислот или производных аминокислот. ^{[123] [124]} Постоянная инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время мышечного истощения в пожилом возрасте, раковой кахексии и мышечной атрофии из-за отсутствия физической активности . ^{[123] [124] [125]} Активация mTORC2, по-видимому, опосредует рост нейритов у дифференцированных мышей.клетки нейро2а . ^[126] Прерывистая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси-β-метилбутиратом ингибирует возрастное когнитивное снижение, связанное с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей. ^[127]

Лизосомные повреждения подавляют mTOR и вызывают аутофагию [ править ]

Активный mTOR C1 расположен на лизосомах . mTOR ингибируется ^[129], когда лизосомная мембрана повреждается различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторгающиеся бактерии , проницаемые через мембрану химические вещества, приводящие к образованию осмотически активных продуктов (этот тип повреждения можно моделировать с использованием проницаемых через мембрану предшественников дипептидов, которые полимеризуются в лизосомах) , амилоид белковых агрегатов (смотрите выше раздел , посвященной болезни Альцгеймера ) и цитоплазматические органические или неорганических включений в том числе уратов кристаллов и кристаллический кремнезема . ^[129]Процесс инактивации mTOR после лизосомы / эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. ^[129] В основе GALTOR ^[129] лежит галектин-8 , член суперсемейства связывания β-галактозидов цитозольных лектинов, называемых галектинами , который распознает повреждение лизосомной мембраны путем связывания с экспонированными гликанами на люменальной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8 , который обычно связывается с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1., Ингибируя Ragulator «ы (LAMTOR1-5 комплексы) гуаниннуклеотид обмен FUNCTION- ^[129]

TOR является негативным регулятором аутофагии в целом, лучше всего изученным во время реакции на голодание, ^{[130] [131] [132] [133] [134],} что является метаболической реакцией. Однако во время повреждения лизосом ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в своей функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией ^[135], который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин , galectin-3 , взаимодействует с TRIM16, чтобы направлять селективную аутофагию поврежденных лизосом. ^{[136] [137]} TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1и ATG16L1 ) других комплексов ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ), инициирующих аутофагию , ^[137] многие из них находятся под отрицательным контролем mTOR напрямую, например, комплекс ULK1-ATG13, ^{[132] [133] [134]} или косвенно, например, компоненты PI3K класса III (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования ULK1, когда это не ингибируется mTOR. Эти аутофагии-Умею компоненты физически и функционально связать друг с другом интеграции всех процессов , необходимых для формирования autophagosomal: (I) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 сложных ассоциированных с LC3B / GABARAP сопряжения механизма посредством прямых взаимодействий между FIP200 / RB1CC1 и ATG16L1 , ^{[ 138] [139] [140]} (II) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 комплекс ассоциируется с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 через прямые взаимодействия между ATG13 «сДомен HORMA и ATG14 , ^[141] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативным продуктом класса III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . ^[142] Таким образом, инактивация mTOR, инициируемая через GALTOR ^[129] при повреждении лизосом, плюс одновременная активация через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомной мембраны) AMPK ^[129], который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( ULK1 , ^{[ 143]} Беклин 1 ^[144]) перечисленных выше систем аутофагии и дополнительно инактивирует mTORC1, ^{[145] [146],} позволяет сильную индукцию аутофагии и аутофагическое удаление поврежденных лизосом.

Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. ^[137] ATG16L1 обладает внутренней аффинностью связывания с убиквитином ^[140] ); в то время как убиквитинирования с помощью гликопротеина-специфического FBXO27-наделенный убиквитин лигазы нескольких повреждений, подвергшихся воздействию гликозилированного лизосомных мембранных белков , таких как LAMP1 , LAMP2 , GNS / N-ацетилглюкозамина-6-сульфатазы , TSPAN6 / тетраспанины-6 , PSAP / просапозина , и TMEM192 / трансмембранный белок 192 ^[147]может способствовать выполнению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62 / SQSTM1 , который задействуется во время лизофагии ^[140] или другие функции, которые предстоит определить.

Склеродермия [ править ]

Склеродермия , также известная как системный склероз , представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся склерозированием кожи ( дермы ), которое в более тяжелых формах поражает внутренние органы. ^{[148] [149]} mTOR играет роль в развитии фиброзных заболеваний и аутоиммунитета, а блокада пути mTORC изучается в качестве средства лечения склеродермии. ^[9]

Ингибиторы mTOR в качестве терапии [ править ]

Трансплантация [ править ]

Ингибиторы mTOR, например рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .

Болезнь накопления гликогена [ править ]

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может увеличиваться в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена, которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противораковые [ править ]

Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточную карциному (темсиролимус) и рак поджелудочной железы , рак груди и почечно-клеточную карциному (эверолимус). ^[150] Полный механизм этих агентов не ясен, но считается , что они функцией, ослабляя опухоль ангиогенез и вызывая ухудшение в / переходе G1 S . ^[151]

Антивозрастной [ править ]

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения / профилактики некоторых возрастных состояний ^[152], включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . ^[153] После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолисибом и эверолимусом у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) количество инфекций в течение года снизилось. ^[154]

Сообщалось, что различные природные соединения, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при нанесении на изолированные клетки в культуре. ^{[155] [156] [157]} Пока нет высококачественных доказательств того, что эти вещества подавляют передачу сигналов mTOR или увеличивают продолжительность жизни при приеме людьми в качестве пищевых добавок , несмотря на обнадеживающие результаты у таких животных, как дрозофилы и мыши. Различные испытания продолжаются. ^{[158] [159]}

Взаимодействия [ править ]

Механистическая мишень рапамицина взаимодействует с: ^[160]

Ссылки [ править ]