Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Mesothelin , также известный как MSLN , является белком , который в организме человека кодируется MSLN геном . [5] [6]

Функция [ править ]

Мезотелин - это белок 40 кДа, который экспрессируется в мезотелиальных клетках. [7] Белок был впервые идентифицирован по его реакционной способности с моноклональным антителом K1. [8] Последующие исследования клонирования показали, что ген мезотелина кодирует белок-предшественник, который обрабатывается с образованием мезотелина, который прикрепляется к клеточной мембране с помощью гликофосфатидилинозитоловой связи и 31 кДа фрагмента, называемого мегакариоцитарным потенцирующим фактором (MPF). Хотя было высказано предположение, что мезотелин может участвовать в адгезии клеток , его биологическая функция неизвестна. [9] [10] нокаут мышьлиния, в которой отсутствует мезотелин, нормально воспроизводится и развивается. [11]

Мезотелин чрезмерно экспрессируется в нескольких опухолях человека, включая мезотелиому , рак яичников, аденокарциному поджелудочной железы , [7] аденокарциному [12] и холангиокарциному . [13] Мезотелин связывает MUC16 (также известный как CA125), что указывает на то, что взаимодействие мезотелина и MUC16 может способствовать имплантации и перитонеальному распространению опухолей посредством клеточной адгезии . [14] Область (остатки 296-359), состоящая из 64 аминокислот на N-конце мезотелина клеточной поверхности, была идентифицирована как функциональный связывающий домен (названный IAB) для MUC16 / CA125., предполагая механизм действия мезотелина в качестве функционального партнера MUC16 / CA125 в развитии рака. [15]

Модель структуры белка человеческого мезотелина и сайтов связывания MUC16 (CA125) и антител [16]

Медицинские приложения [ править ]

Мезотелин - это антиген дифференцировки опухоли, который обычно присутствует в мезотелиальных клетках, выстилающих плевру , брюшину и перикард . [7] Поскольку мезотелин сверхэкспрессируется при некоторых формах рака и является иммуногенным , этот белок можно использовать как опухолевый маркер или как антигенную мишень терапевтической противораковой вакцины. [9] [17] Обзор 2016 года показывает, что некоторые иммунотерапевтические стратегии показали обнадеживающие результаты в клинических испытаниях на ранней стадии. [18] Повышение уровня мезотелина в сыворотке, специфичного для яичников и других онкологических больных, можно измерить с помощью анализов ELISA . [19] Растворимый мезотелин идентифицируется как внеклеточный домен связанного с мембраной мезотелина, выделяемого из опухолевых клеток, согласно масс-спектрометрическому анализу растворимого мезотелина, очищенного из супернатанта клеточной культуры. [20] Были разработаны тесты на мезотелин, переносимый с кровью, и MPF для диагностики опухолей, особенно применительно к мезотелиоме, связанной с асбестом. [21] Повышенный уровень мезотелина в сыворотке был обнаружен у большинства пациентов с мезотелиомой (71%) и раком яичников (67%). [22] Уровни MPF и мезотелина в крови коррелировали с умеренной точностью для злокачественной мезотелиомы плевры и рака легких (чувствительность 74% и 59%, специфичность 90% и 86% соответственно для анализов MPF и мезотелина). [23] Циркулирующий мезотелин сообщается почти при всех формах рака поджелудочной железы [24], однако уровни у здоровых людей часто превышают 80 нг / мл (с использованием молекулярной массы 40 кДа в качестве коэффициента преобразования) и в значительной степени перекрывают значения у пациентов с раком поджелудочной железы. [25] Было отмечено, что пороговые значения нормы могут различаться в 10 раз в разных публикациях в зависимости от используемого анализа [25] [23] [22]и поэтому нормальные уровни должны определяться заново при внедрении новых анализов. Повышение уровня мезотелин-специфических антител было также обнаружено в сыворотках примерно 40% пациентов с мезотелиомой и 42% пациентов с раком яичников, что указывает на то, что реакция антител на мезотелин коррелировала с высокой экспрессией мезотелина на опухолевых клетках. [26]

Человеческие моноклональные антитела (например, HN1, SD1), нацеленные на мезотелин, были выделены с помощью фагового дисплея. [27] [28] Митчелл Хо и Ира Пастан из Национального института здоровья США (NIH) создали кроличьи моноклональные антитела (например, YP218, YP223), нацеленные на редкие эпитопы, включая плохо иммуногенную область (сайт YP218) на С-конце человеческий мезотелин. [16] [29] Кроличьи антитела были гуманизированы с помощью инженерии антител с использованием трансплантации CDR. [16] [29] CAR Т-клетки («meso3 CAR»), полученные из гуманизированного антитела YP218, эффективно подавляют рост больших опухолей яичников у мышей. [30]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000102854 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063011 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Кодзима Т., О-эда М, Хаттори К., Танигучи Ю., Тамура М., Очи Н., Ямагути Н. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК фактора потенцирования мегакариоцитов» . J. Biol. Chem . 270 (37): 21984–90. DOI : 10.1074 / jbc.270.37.21984 . PMID 7665620 . 
  6. ^ Chang K, Пастан I (январь 1996). «Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцирующего антигена, присутствующего в мезотелии, мезотелиомах и раке яичников» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 93 (1): 136–40. Bibcode : 1996PNAS ... 93..136C . DOI : 10.1073 / pnas.93.1.136 . PMC 40193 . PMID 8552591 .  
  7. ^ a b c Hassan R, Ho M (январь 2008 г.). «Таргетная иммунотерапия рака мезотелином» . Европейский журнал рака . 44 (1): 46–53. DOI : 10.1016 / j.ejca.2007.08.028 . PMC 2265108 . PMID 17945478 .  
  8. ^ Chang K, Пай LH, Батр JK, Пастан I, Виллингхэй MC (январь 1992). «Характеристика антигена (САК1), распознаваемого моноклональным антителом К1, присутствующим при раке яичников и нормальном мезотелии». Исследования рака . 52 (1): 181–6. PMID 1727378 . 
  9. ^ a b Hassan R, Bera T, Pastan I (июнь 2004 г.). «Мезотелин: новая мишень для иммунотерапии» . Клинические исследования рака . 10 (12 Pt 1): 3937–42. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0801 . PMID 15217923 . 
  10. Ho M (октябрь 2011 г.). «Достижения в терапии антителами против рака печени: акцент на глипикан-3 и мезотелин» . BioDrugs . 25 (5): 275–84. DOI : 10.2165 / 11595360-000000000-00000 . PMC 3198870 . PMID 21942912 .  
  11. ^ Бера TK, Пастан I (2000). «Мезотелин не требуется для нормального развития или размножения мышей» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (8): 2902–6. DOI : 10.1128 / MCB.20.8.2902-2906.2000 . PMC 85523 . PMID 10733593 .  
  12. ^ Ho M, Бер TK, Виллингхэй MC, Onda M, Hassan R, Фицджеральд D, Пастан I (март 2007). «Экспрессия мезотелина при раке легких человека» . Клинические исследования рака . 13 (5): 1571–5. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-2161 . PMID 17332303 . 
  13. Yu L, Feng M, Kim H, Phung Y, Kleiner DE, Gores GJ и др. (Октябрь 2010 г.). «Мезотелин как потенциальная терапевтическая мишень при холангиокарциноме человека» . Журнал рака . 1 : 141–9. DOI : 10,7150 / jca.1.141 . PMC 2948219 . PMID 20922056 .  
  14. ^ Rump A, Морикав Y, Tanaka M, S Мин, Umesaki N, Takeuchi M, Миядзима A (март 2004). «Связывание антигена рака яичников CA125 / MUC16 с мезотелином опосредует клеточную адгезию» . Журнал биологической химии . 279 (10): 9190–8. DOI : 10.1074 / jbc.M312372200 . PMID 14676194 . 
  15. Перейти ↑ Kaneko O, Gong L, Zhang J, Hansen JK, Hassan R, Lee B, Ho M (февраль 2009 г.). «Связывающий домен на мезотелине для CA125 / MUC16» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3739–49. DOI : 10.1074 / jbc.M806776200 . PMC 2635045 . PMID 19075018 .  
  16. ^ a b c Чжан Ю.Ф., Фунг Й., Гао В., Кава С., Хассан Р., Пастан И., Хо М. (май 2015 г.). «Новые высокоаффинные моноклональные антитела распознают неперекрывающиеся эпитопы мезотелина для мониторинга и лечения мезотелиомы» . Научные отчеты . 5 : 9928. Bibcode : 2015NatSR ... 5E9928Z . DOI : 10.1038 / srep09928 . PMC 4440525 . PMID 25996440 .  
  17. Перейти ↑ Hassan R, Ho M (январь 2008 г.). «Таргетная иммунотерапия рака мезотелином» . Евро. J. Рак . 44 (1): 46–53. DOI : 10.1016 / j.ejca.2007.08.028 . PMC 2265108 . PMID 17945478 .  
  18. ^ Морелло А, Sadelain М, Adusumilli PS (2016). «CARs, нацеленные на мезотелин: привод Т-клетки к солидным опухолям» . Открытие рака . 6 (2): 133–46. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-15-0583 . PMC 4744527 . PMID 26503962 .  
  19. ^ Шоллер N, N - фу, Ян Y, Z Ye, Goodman GE, Hellström KE, Hellström I (сентябрь 1999). «Растворимые члены семейства потенцирующих факторов мезотелина / мегакариоцитов обнаруживаются в сыворотке крови пациентов с карциномой яичников» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (20): 11531–6. Bibcode : 1999PNAS ... 9611531S . DOI : 10.1073 / pnas.96.20.11531 . PMC 18068 . PMID 10500211 .  
  20. ^ Ho M, Onda M, Ван QC, Hassan R, Пастан I, Lively MO (сентябрь 2006). «Мезотелин выделяется из опухолевых клеток» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 15 (9): 1751. DOI : 10,1158 / 1055-9965.EPI-06-0479 . PMID 16985043 . 
  21. Перейти ↑ Maeda M, Hino O (2006). «Анализы крови на мезотелиому, связанную с асбестом». Онкология . 71 (1-2): 26-31. DOI : 10.1159 / 000100446 . PMID 17344668 . S2CID 12953614 .  
  22. ^ a b Hassan R, Remaley AT, Sampson ML, Zhang J, Cox DD, Pingpank J, Alexander R, Willingham M, Pastan I, Onda M (январь 2006 г.). «Обнаружение и количественное определение сывороточного мезотелина, онкомаркера для пациентов с мезотелиомой и раком яичников» . Клинические исследования рака . 12 (2): 447–53. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-1477 . PMID 16428485 . 
  23. ^ а б Ивахори К., Осаки Т., Серада С., Фудзимото М, Сузуки Х, Киши Й, Ёкояма А, Хамада Х, Фуджи Й, Ямагути К., Хирасима Т., Мацуи К., Татибана I, Накамура Й, Кавасе I, Нака Т (Октябрь 2008 г.). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как онкомаркер злокачественной мезотелиомы плевры: оценка по сравнению с мезотелином». Рак легких . 62 (1): 45–54. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2008.02.012 . PMID 18394747 . 
  24. ^ Джонстон FM, Tan MC, Tan BR, Porembka MR, Брант Е.М., Linehan DC, Саймон PO, Plambeck-Зюсс S, Эберлейн TJ, Хеллстр KE, Хеллстр I, Hawkins WG, Goedegebuure P (ноябрь 2009). «Циркулирующий белок мезотелина и клеточный антимезотелиновый иммунитет у пациентов с раком поджелудочной железы» . Клинические исследования рака . 15 (21): 6511–8. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0565 . PMC 2782601 . PMID 19843662 .  
  25. ^ а б Шэрон Э, Чжан Дж, Холлевут К., Стейнберг С.М., Пастан I, Онда М., Гаедке Дж., Гадими Б.М., Рид Т., Хассан Р. (апрель 2012 г.). «Сывороточный мезотелин и фактор потенцирования мегакариоцитов при раке поджелудочной железы и желчных путей» . Клиническая химия и лабораторная медицина . 50 (4): 721–5. DOI : 10,1515 / CCLM.2011.816 . PMC 6309905 . PMID 22149739 .  
  26. ^ М, Хо; R, Хасан; J, Чжан; Qc, Ван; М, Онда; Т, Бера; Я, Пастан (2005-05-15). «Гуморальный иммунный ответ на мезотелин у больных мезотелиомой и раком яичников» . Клинические исследования рака . 11 (10): 3814–20. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-04-2304 . PMID 15897581 . S2CID 38327063 .  
  27. Хо М., Фэн М., Фишер Р.Дж., Рейдер С., Пастан I (май 2011 г.). «Новое высокоаффинное человеческое моноклональное антитело к мезотелину» . Международный журнал рака . 128 (9): 2020–30. DOI : 10.1002 / ijc.25557 . PMC 2978266 . PMID 20635390 .  
  28. ^ Тан З., Фэн М., Гао В., Фунг Й, Чен В., Чаудхари А., Сент-Круа Б., Цянь М., Димитров Д.С., Хо М. (апрель 2013 г.). «Человеческое однодоменное антитело проявляет сильную противоопухолевую активность за счет нацеливания на эпитоп в мезотелине вблизи поверхности раковой клетки» . Молекулярная терапия рака . 12 (4): 416–26. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-12-0731 . PMC 3624043 . PMID 23371858 .  
  29. ^ а б Чжан Ю.Ф., Хо М. (апрель 2017 г.). «Гуманизация кроличьих моноклональных антител путем пересадки комбинированных областей, определяющих комплементарность Kabat / IMGT / Paratome: обоснование и примеры» . mAbs . 9 (3): 419–429. DOI : 10.1080 / 19420862.2017.1289302 . PMC 5384799 . PMID 28165915 .  
  30. ^ Zhang Z, Jiang D, Yang H, He Z, Liu X, Qin W и др. (Июнь 2019). «Модифицированные CAR Т-клетки, нацеленные на проксимальный к мембране эпитоп мезотелина, усиливают противоопухолевую функцию против большой солидной опухоли» . Смерть клетки и болезнь . 10 (7): 476. DOI : 10.1038 / s41419-019-1711-1 . PMC 6572851 . PMID 31209210 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Альварес Х., Рохас П.Л., Йонг К.Т., Дин Х., Сюй Г., Прасад П.Н., Ван Дж., Канто М., Эшлеман Дж.Р., Монтгомери Е.А., Майтра А. (декабрь 2008 г.). «Мезотелин является специфическим биомаркером инвазивного рака в модели прогрессирования аденокарциномы, связанной с Барреттом: трансляционные последствия для диагностики и лечения» . Наномедицина . 4 (4): 295–301. DOI : 10.1016 / j.nano.2008.06.006 . PMC  2606904 . PMID  18691948 .
  • Кристаудо А., Фоддис Р., Бонотти А., Симонини С., Вивальди А., Гульельми Г., Бруно Р., Ланди Д., Джеминьяни Ф., Ланди С. (апрель 2010 г.). «Полиморфизмы предполагаемых участков связывания микро-РНК гена мезотелина связаны с сывороточными уровнями мезотелин-родственного белка». Occup Environ Med . 67 (4): 233–6. DOI : 10.1136 / oem.2009.049205 . PMID  19858537 . S2CID  207017988 .
  • Pu RT, Pang Y, Майкл CW (январь 2008 г.). «Применение иммунных красителей WT-1, p63, MOC31, мезотелина и цитокератина (K903 и CK5 / 6) в дифференцировке аденокарциномы, плоскоклеточного рака и злокачественной мезотелиомы в излияниях» (PDF) . Диаг. Cytopathol . 36 (1): 20–5. DOI : 10.1002 / dc.20747 . ЛВП : 2027,42 / 57547 . PMID  18064689 . S2CID  10096707 .
  • Инами К., Кадзино К., Абэ М., Хагивара И., Маэда М., Суяма М., Ватанабэ С., Хино О. (декабрь 2008 г.). «Секреция N-ERC / мезотелина и экспрессия C-ERC / мезотелина при карциноме протока поджелудочной железы человека» . Онкол. Rep . 20 (6): 1375–80. DOI : 10.3892 / или_00000155 . PMID  19020717 .
  • Роу О.Д., Крини Дж., Лундгрен С., Ларссон Э, Сандек Х., Боффетта П., Нильсен Т.И., Робинсон Б., Кьяргейм К. (август 2008 г.). «Прогностические и прогностические факторы, связанные с мезотелином при злокачественной мезотелиоме: вложенное исследование случай-контроль» . Рак легких . 61 (2): 235–43. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2007.12.025 . PMID  18281122 .
  • Джонсон, доктор медицины, Вито Ф, О'Коннелл, М. Дж. (Июнь 2008 г.). «Выражение мезотелина в лептоменингах и менингиомах» . J. Histochem. Cytochem . 56 (6): 579–85. DOI : 10,1369 / jhc.2008.950477 . PMC  2386771 . PMID  18347077 .
  • Шнайдер Дж., Хоффманн Х., Динеманн Х., Херт Ф.Дж., Мейстер М., Мули Т. (ноябрь 2008 г.). «Диагностическая и прогностическая ценность растворимых белков, связанных с мезотелином, у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры по сравнению с доброкачественным асбестозом и раком легких». J Thorac Oncol . 3 (11): 1317–24. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e318187491c . PMID  18978568 . S2CID  5183602 .
  • Передайте HI, Вали А., Тан Н, Иванова А., Иванов С., Харбут М., Карбон М., Аллард Дж. (Январь 2008 г.). «Повышение уровня растворимого мезотелин-родственного пептида в сыворотке мезотелиомы и плевральных выпотах». Анна. Грудной. Surg . 85 (1): 265–72, обсуждение 272. doi : 10.1016 / j.athoracsur.2007.07.042 . PMID  18154821 .
  • Sapede C, Gauvrit A, Barbieux I, Padieu M, Cellerin L, Sagan C, Scherpereel A, Dabouis G, Grégoire M (март 2008 г.). «Аберрантный сплайсинг и участие протеазы в высвобождении мезотелина из эпителиоидных клеток мезотелиомы». Cancer Sci . 99 (3): 590–4. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2007.00715.x . PMID  18167128 . S2CID  205233632 .
  • Ли М., Бхарадвадж У, Чжан Р., Чжан С., Му Х., Фишер В.Е., Бруникарди ФК, Чен С., Яо К. (февраль 2008 г.). «Мезотелин является злокачественным фактором и мишенью терапевтической вакцины против рака поджелудочной железы» . Мол. Cancer Ther . 7 (2): 286–96. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0483 . PMC  2929838 . PMID  18281514 .
  • Уэхара Н., Мацуока Ю., Цубура А. (февраль 2008 г.). «Мезотелин способствует независимому от закрепления росту и предотвращает аноикис посредством внеклеточного регулируемого сигнальным путем киназы в клетках рака груди человека» . Мол. Cancer Res . 6 (2): 186–93. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-07-0254 . PMID  18245228 .
  • Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y, Yokoyama A, Hamada H, Fujii Y, Yamaguchi K, Hirashima T, Matsui K, Tachibana I, Nakamura Y, Kawase I, Naka T (октябрь 2008 г.) ). «Фактор потенцирования мегакариоцитов как онкомаркер злокачественной мезотелиомы плевры: оценка по сравнению с мезотелином». Рак легких . 62 (1): 45–54. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2008.02.012 . PMID  18394747 .
  • Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, Segal A, Musk AW, Skates SJ, Robinson BW (август 2008 г.). «Сравнение остеопонтина, фактора потенцирования мегакариоцитов и белков мезотелина в качестве маркеров в сыворотке крови пациентов со злокачественной мезотелиомой». J Thorac Oncol . 3 (8): 851–7. DOI : 10.1097 / JTO.0b013e318180477b . PMID  18670302 . S2CID  12405738 .
  • Шиоми К., Хагивара Й, Сонуэ К., Сегава Т., Мияшита К., Маэда М., Изуми Х., Масуда К., Хирабаяси М., Моробоши Т., Ёсияма Т., Исида А., Натори Й, Иноуэ А., Кобаяси М., Сакао Й, Миямото Х. , Такахаши К., Хино О (март 2008 г.). «Чувствительный и специфический новый иммуноферментный анализ на N-ERC / мезотелин увеличивает его потенциал в качестве полезного сывороточного опухолевого маркера для мезотелиомы» . Clin. Cancer Res . 14 (5): 1431–7. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1613 . PMID  18316566 .
  • Канеко О, Гонг Л., Чжан Дж., Хансен Дж. К., Хассан Р., Ли Б., Хо М. (февраль 2009 г.). «Связывающий домен на мезотелине для CA125 / MUC16» . J. Biol. Chem . 284 (6): 3739–49. DOI : 10.1074 / jbc.M806776200 . PMC  2635045 . PMID  19075018 .
  • Чанг М.К., Чен Калифорния, Се Си, Ли Ч.Н., Су Й.Н., Ху YH, Ченг В.Ф. (декабрь 2009 г.). «Мезотелин подавляет апоптоз, вызванный паклитакселом, через путь PI3K». Biochem. Дж . 424 (3): 449–58. DOI : 10.1042 / BJ20082196 . PMID  19747165 .
  • Cheng WF, Huang CY, Chang MC, Hu YH, Chiang YC, Chen YL, Hsieh CY, Chen CA (апрель 2009 г.). «Высокий уровень мезотелина коррелирует с химиорезистентностью и плохой выживаемостью при эпителиальной карциноме яичников» . Br. J. Рак . 100 (7): 1144–53. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6604964 . PMC  2669998 . PMID  19293794 .
  • Hellstrom I, Hellstrom KE (2008). «SMRP и HE4 в качестве биомаркеров карциномы яичников при использовании отдельно и в сочетании с CA125 и / или друг другом» . Рак яичников . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 622 . С.  15–21 . DOI : 10.1007 / 978-0-387-68969-2_2 . ISBN 978-0-387-68966-1. PMID  18546615 .
  • Бхарадвадж У, Ли М., Чен С., Яо К. (2008). «Индуцированная мезотелином пролиферация раковых клеток поджелудочной железы включает изменение циклина E посредством активации Stat3» . Мол. Cancer Res . 6 (11): 1755–65. DOI : 10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0095 . PMC  2929833 . PMID  19010822 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Расположение человеческого гена MSLN в браузере генома UCSC .
  • Подробная информация о человеческом гене MSLN в браузере генома UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13421 (Mesothelin) в PDBe-KB .