Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метилмалоновая ацидемия
Другие именаММА
Метилмалоновая кислота.svg
Метилмалоновой кислоты
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Метилмалоновая ацидемия , также называемая метилмалоновой ацидурией , [помощь 1] - аутосомно- рецессивное [1] нарушение обмена веществ, которое нарушает нормальный метаболизм аминокислот. [2] Это классический тип органической ацидемии . [3] Результатом этого состояния является неспособность должным образом переваривать определенные жиры и белки, что, в свою очередь, приводит к накоплению токсичного уровня метилмалоновой кислоты в крови. [4]

Метилмалоновой ацидемия проистекает из нескольких генотипов , [5] все формы расстройства обычно диагностируется в раннем неонатальном периоде, представляя прогрессивную энцефалопатию , и вторичный гипераммониемия . Расстройство может привести к смерти, если его не диагностировать или не лечить. По оценкам, это заболевание встречается у 1 из 48 000 новорожденных, хотя высокий уровень смертности в диагностированных случаях затрудняет точное определение. [4] Метилмалоновые ацидемии с одинаковой частотой обнаруживаются через этнические границы. [6]

Симптомы и признаки [ править ]

В зависимости от пораженного гена (ов) это заболевание может проявлять симптомы от легких до опасных для жизни.

  • Инсульт [4]
  • Прогрессирующая энцефалопатия [4]
  • Захват [4] [7]
  • Почечная недостаточность [4] [8]
  • Рвота [4] [7] [8]
  • Обезвоживание [4] [7] [8]
  • Неспособность к росту и задержки в развитии [4] [7] [8]
  • Летаргия [4] [7] [8]
  • Повторные грибковые инфекции [4]
  • Ацидоз [7]
  • Гепатомегалия [7] [8]
  • Гипотония [7] [8]
  • Панкреатит [8]
  • Респираторный дистресс [7]

Причина [ править ]

Генетический [ править ]

Метилмалоновая ацидемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
Метилмалоновая ацидемия вызвана дефектом витамин B 12 -зависимого фермента метилмалонил-КоА мутазы.

Унаследованные формы метилмалоновой ацидемии вызывают дефекты метаболического пути, когда метилмалонил-кофермент А (КоА) превращается в сукцинил-КоА под действием фермента метилмалонил-КоА мутазы. [9]

Витамин B 12 также необходим для превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Мутации, приводящие к нарушениям метаболизма витамина B 12 или его транспорта, часто приводят к развитию метилмалоновой ацидемии.

Это заболевание имеет аутосомно-рецессивный паттерн наследования, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и две копии гена - по одной от каждого родителя - должны быть унаследованы, чтобы затронуть заболевание. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием.

Питательный [ править ]

Хотя не всегда сгруппированы вместе с унаследованными версиями, серьезный дефицит витамина B 12 в питании также может привести к синдрому с такими же симптомами и лечением, что и генетическая метилмалоновая ацидемия. [10] Метилмалонил-КоА требует витамина B 12 для образования сукцинил-КоА. Когда количества B 12 недостаточно для превращения кофактора метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, накопление неиспользованного метилмалонил-КоА в конечном итоге приводит к метилмалоновой ацидемии. Этот диагноз часто используется как индикатор дефицита витамина B 12 в сыворотке крови . [11]

Механизм [ править ]

Патофизиология [ править ]

При метилмалоновой ацидемии организм не может расщеплять аминокислоты метионин , треонин , изолейцин и валин ; в результате метилмалоновая кислота накапливается в крови и тканях. У людей, страдающих этим заболеванием, отсутствуют функциональные копии или адекватные уровни одного или нескольких из следующих ферментов: метилмалонил-КоА-мутаза , метилмалонил-КоА-эпимераза или ферментов , участвующих в синтезе аденозилкобаламина . [7] [8]

Мутаза метилмалонил-КоА [ править ]

По оценкам, до 60% случаев являются результатом мутации гена MUT , который кодирует мутазу метилмалонил-КоА. Этот фермент несет ответственность за переваривание потенциально токсичных производных пробоя вышеуказанных аминокислот и жиров, в первую очередь холестерина , [8] в частности , этот фермент преобразует метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА . [12] Без этого фермента у организма нет средств для нейтрализации или удаления метилмалоновой кислоты и родственных соединений. Действие этого фермента также может быть нарушено мутациями в MMAA , MMAB и MMADHC.гены, каждый из которых кодирует белок, необходимый для нормального функционирования мутазы метилмалонил-КоА. [8]

Метилмалонил-КоА эпимераза [ править ]

Мутации в гене MCEE , который кодирует белок эпимеразы метилмалонил-КоА, также называемый метилмалонилрацемазой, вызывают гораздо более легкую форму заболевания, чем родственный вариант мутазы метилмалонил-КоА. Подобно мутазе, эпимераза также расщепляет те же вещества, но в значительно меньшей степени, чем мутаза. [8] В фенотипические различия , вызванные дефицитом эпимеразы , в отличие от мутазы настолько мягкий , что есть дебаты в медицинском сообществе в отношении того или нет этот генетический дефицит может рассматриваться как расстройство или клинический синдром. [13]

Аденозилкобаламин [ править ]

Эта форма кобаламина, также известная как витамин B 12, является необходимым кофактором мутазы метилмалонил-КоА. Даже с функциональной версией фермента на физиологически нормальном уровне, если B 12 не может быть преобразован в эту активную форму, мутаза не сможет функционировать. [8]

Прогресс [ править ]

Хотя нет четких стадий заболевания, метилмалоновая ацидемия является прогрессирующим заболеванием; Симптомы этого расстройства усугубляются по мере увеличения концентрации метилмалоновой кислоты. Если триггерные белки и жиры не будут удалены из рациона, это накопление может привести к непоправимому повреждению почек или печени и, в конечном итоге, к смерти. [4]

Диагноз [ править ]

Одна из, если не самая распространенная форма органической ацидемии [14], метилмалоновая ацидемия не проявляется при рождении, поскольку симптомы обычно не проявляются до тех пор, пока в рацион младенца не будут добавлены белки. [4] Из-за этого симптомы обычно проявляются в любое время в течение первого года жизни. [14] Из-за тяжести и скорости, с которой это заболевание может вызывать осложнения, если его не диагностировать, скрининг на метилмалоновую ацидемию часто включается в скрининговое обследование новорожденных. [4] [15]

Из-за неспособности полностью правильно расщеплять аминокислоты побочный продукт переваривания белка, соединение метилмалоновой кислоты, обнаруживается в непропорциональной концентрации в крови и моче больных. Эти аномальные уровни используются в качестве основных диагностических критериев для диагностики расстройства. Это расстройство обычно определяется с помощью анализа мочи или анализа крови . [14] Присутствие метилмалоновой ацидемии также можно заподозрить с помощью компьютерной томографии, МРТ или теста на аммиак, однако эти тесты ни в коем случае не являются специфическими и требуют клинической и метаболической / корреляции. [4] Повышенный уровень аммиака , глицина., а также кетоновые тела могут присутствовать в крови и моче. [7]

Типы [ править ]

Метилмалоновая ацидемия имеет разные диагнозы, требования к лечению и прогнозы, которые определяются конкретной генетической мутацией, вызывающей унаследованную форму заболевания. [5] Ниже приведены известные генотипы, ответственные за метилмалоновую ацидемию:

OMIMИмяГен
251100cblA типММАА
251110cblB типMMAB
277400cblC типMMACHC
277410cblD типMMADHC [16]
277380cblF типLMBRD1 [17]
251000тип mutMUT

Тип mut может быть далее разделен на подтипы mut0 и mut, при этом mut0 характеризуется полным отсутствием мутазы метилмалонил-КоА и более серьезными симптомами, а mut характеризуется пониженной активностью мутазы. [6]

Было обнаружено, что варианты метилмалоновой ацидемии Mut-, cblB и cblA реагируют на кобаламин. Mut0 - не отвечающий вариант. [6]

Лечение [ править ]

Диетический [ править ]

Лечение всех форм этого состояния в первую очередь зависит от диеты с низким содержанием белка и различных пищевых добавок, в зависимости от того, от какого варианта расстройства страдает человек. Все варианты реагировать на изомер лево- из карнитина в ненадлежащем пробоя по итогам пострадавших веществ в больных развивающихся дефицит карнитина. Карнитин также способствует удалению ацил-КоА, накопление которого является обычным явлением в диетах с низким содержанием белка, превращая его в ацил-карнитин, который может выводиться с мочой. Хотя не все формы метилмалонилацидемии поддаются лечению кобаламином, добавки цианокобаламина часто используются в качестве первой линии лечения этого расстройства. [12]Если у человека обнаруживается чувствительность к добавкам кобаламина и карнитина, то он может принимать вещества, содержащие небольшие количества проблемных аминокислот изолейцина, треонина, метионина и валина, не вызывая приступа. [4]

Хирургический [ править ]

Более экстремальное лечение включает пересадку почки или печени от донора без заболевания. Чужеродные органы будут производить функциональную версию дефектных ферментов и переваривать метилмалоновую кислоту, однако в этой ситуации, конечно, применимы все недостатки трансплантации органов. [4] Есть данные, позволяющие предположить, что центральная нервная система может метаболизировать метилмалон-КоА в системе, изолированной от остального тела. Если это так, трансплантация не может обратить вспять неврологические эффекты метилмалоновой кислоты до трансплантации или предотвратить дальнейшее повреждение мозга за счет продолжения накопления. [18] [12]

Прогноз [ править ]

Прогноз будет варьироваться в зависимости от тяжести состояния и реакции пациента на лечение. Прогноз обычно лучше для тех, у кого есть варианты, реагирующие на кобаламин, и не многообещающий для тех, кто страдает вариантами, не отвечающими на кобаламин. [12] Более мягкие варианты чаще встречаются в популяции, чем более тяжелые. [14] Даже при изменении диеты и продолжающемся медицинском обслуживании невозможно предотвратить неврологические нарушения у людей с ацидемией, не отвечающей на лечение. [12] Без надлежащего лечения или диагностики первая ацидемическая атака нередко заканчивается летальным исходом. [4]

Несмотря на эти проблемы, с тех пор, как оно было впервые обнаружено в 1967 году, лечение и понимание этого состояния улучшились до такой степени, что даже для людей с невосприимчивыми формами метилмалоновой ацидемии нет ничего удивительного в том, что они могут достичь взрослого возраста и даже вынашивать и рожать детей безопасно. [18]

Исследование [ править ]

Нозологический анамнез [ править ]

ММА впервые охарактеризовали Оберхольцер и др. [19] в 1967 году. [18]

Неврологические эффекты [ править ]

Давно сообщалось, что ММА может иметь катастрофические последствия для нервной системы; однако механизм, с помощью которого это происходит, никогда не определялся. Опубликованное 15 июня 2015 года исследование, проведенное по воздействию метилмалоновой кислоты на нейроны, выделенные из плодных крыс в условиях in vitro, с использованием контрольной группы нейронов, обработанных альтернативной кислотой с аналогичным pH . Эти тесты показали, что метилмалоновая кислота вызывает уменьшение размера клеток и увеличение скорости клеточного апоптоза в зависимости от концентрации, причем более экстремальные эффекты наблюдаются при более высоких концентрациях. Кроме того, анализ микромассивов этих обработанных нейронов также показал, что на эпигенетическом-уровень метилмалоновой кислоты изменяет скорость транскрипции 564 генов, в частности генов, участвующих в сигнальных путях апоптоза, р53 и MAPK. [20]

Митохондриальная дисфункция [ править ]

Поскольку превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА происходит внутри митохондрий , дисфункция митохондрий в результате ослабления функции транспортной цепи электронов долгое время считалась признаком ММА. Недавние [ когда? ] исследования показали, что на моделях крыс митохондрии крыс, пораженных этим заболеванием, вырастают до необычных размеров, получивших название мегамитохондрии. Эти мегамитохондрии также, по-видимому, деформировали внутренние структуры и потеряли электронное богатство в их внутренней матрице.. Эти мегамитохондрии также демонстрировали признаки снижения функции дыхательной цепи, особенно в респираторном комплексе IV, который функционировал только с эффективностью около 50%. Аналогичные изменения были выявлены в митохондриях образца печени, взятого при трансплантации от 5-летнего мальчика, страдающего ММА. [21]

Доброкачественный mut фенотип [ править ]

Недавние [ когда? ] тематические исследования нескольких пациентов, представляющих нечувствительный mut0 MMA со специфической мутацией, обозначенной p.P86L, предполагают возможность дальнейшего подразделения в MMA типа mut. Хотя в настоящее время неясно, связано ли это со специфической мутацией или ранним выявлением и лечением, несмотря на полное отсутствие реакции на добавки кобаламина, у этих людей, по-видимому, развилась в значительной степени доброкачественная и почти полностью бессимптомная версия ММА. Несмотря на то, что в крови и моче постоянно наблюдается повышенный уровень метилмалоновой кислоты, эти люди по большей части выглядели нормально развивающимися. [22]

Известные случаи [ править ]

  • Райану Столлингсу, младенцу из Сент-Луиса, в 1989 году по ошибке был поставлен диагноз отравление этиленгликолем вместо ММА, что привело к осуждению за противоправное убийство и пожизненному заключению для его матери Патрисии Столлингс . [18]

См. Также [ править ]

  • Изовалериановая ацидемия
  • Пропионовая ацидемия
  • Заболевание мочи кленовым сиропом

Примечания [ править ]

  1. ^ Названия метилмалоновой ацидемии и метилмалоновой ацидурии , которые также иногда записываются как твердые соединения ( метилмалоникацидемия и метилмалоникацидурия ), используют суффиксы -emia и -uria и буквально означают «[избыток] метилмалоновой кислоты в крови » и «[избыток] метилмалоновой кислоты кислота в моче »соответственно; они используются для обозначения как результатов анализа жидкости, так и вызывающей их болезни.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Радманеш, А; Заман, Т; Ганаати, H; Molaei, S; Robertson, Rl; Замани, Аа (июль 2008 г.). «Метилмалоновая ацидемия: результаты визуализации мозга у 52 детей и обзор литературы». Детская радиология . 38 (10): 1054–61. DOI : 10.1007 / s00247-008-0940-8 . PMID  18636250 . S2CID  24915585 .
  2. ^ «Изучение ММА: Часто задаваемые вопросы о нашем исследовании» . genome.gov . Проверено 26 апреля 2016 года .
  3. ^ Dionisi-Vici C, Deodato F, Raschinger Вт, Rhead Вт, Wilcken B (2006). «Классическая органическая ацидурия, пропионовая ацидурия, метилмалоновая ацидурия и изовалериановая ацидурия: долгосрочные результаты и эффекты расширенного скрининга новорожденных с использованием тандемной масс-спектрометрии». J Inherit Metab Dis . 29 (2–3): 383–389. DOI : 10.1007 / s10545-006-0278-Z . PMID 16763906 . S2CID 19710669 .  
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r "Метилмалоновая ацидемия: Медицинская энциклопедия MedlinePlus" . www.nlm.nih.gov . Проверено 27 октября 2015 .
  5. ^ а б Мацуи, См; Махони, Mj; Розенберг, Ле (апрель 1983 г.). «Естественная история наследственных метилмалоновых ацидемий» (Полный текст) . Медицинский журнал Новой Англии . 308 (15): 857–61. DOI : 10.1056 / NEJM198304143081501 . ISSN 0028-4793 . PMID 6132336 .   
  6. ^ a b c «Изучение ММА: Общая информация» . www.genome.gov . Проверено 3 ноября 2015 .
  7. ^ a b c d e f g h i j k "Ацидемия, метилмалоник - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)" . NORD (Национальная организация редких заболеваний) . Проверено 29 октября 2015 .
  8. ^ Б с д е е г ч я J к л м «метилмалоновой ацидемия» . Домашний справочник по генетике . 2015-10-26 . Проверено 2 ноября 2015 .
  9. ^ Sakomoto О, Ohura Т, Мацубар Y, Такаянаги М, Цутий S (2007). «Мутации и гаплотипические анализы гена MUT у японских пациентов с метилмалоновой ацидемией» . Журнал генетики человека . 52 (1): 48–55. DOI : 10.1007 / s10038-006-0077-2 . PMID 17075691 . 
  10. ^ Higginbottom MC, Sweetman L, Nyhan WL (1978). «Синдром метилмалоновой ацидурии, гомоцистинурии, мегалобластной анемии и неврологических аномалий у ребенка строгого вегетарианца, находящегося на грудном вскармливании с дефицитом витамина B 12 ». N Engl J Med . 299 (7): 317–323. DOI : 10.1056 / NEJM197808172990701 . PMID 683264 . 
  11. ^ http://www.biology.arizona.edu/biochemistry/problem_sets/b12/04t.html
    Дефицит витамина B 12 - связь метилмалоновой ацидурии
  12. ^ a b c d e «Метилмалоновая ацидемия: Краткий обзор метилмалоновой ацидемии, этиологии и невропатологии, оценка метилмалоновой ацидемии» . 2019-03-05. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  13. ^ "OMIM Entry- # 251120 - ДЕФИЦИТ МЕТИЛМАЛОНИЛ-КоА-ЭПИМЕРАЗЫ" . www.omim.org . Проверено 11 ноября 2015 года .
  14. ^ a b c d Saini, N (март 2015 г.). «Метилмалоновая ацидемия, имитирующая диабетический кетоацидоз и септический шок у младенцев» . Индийский журнал реанимации . 19 (3): 183–185. DOI : 10.4103 / 0972-5229.152776 . PMC 4366921 . PMID 25810618 .  
  15. ^ Кимберли Г. Ли. «Скрининговые тесты новорожденных» . nih.gov . Отделение неонатологии, Медицинский университет Южной Каролины, Чарльстон, Южная Каролина. Обзор предоставлен VeriMed Healthcare Network. Также рецензированы Дэвидом Зивом, доктором медицины, MHA, Ислой Огилви, доктором философии, и редакционной группой ADAM . Проверено 26 апреля 2016 года .
  16. ^ Коэий Д, Suormala Т, Стак М, Лернер-Эллис ДП, Розенблатт DS, Ньюболд РФ, Баумгартнер МР, Фаулер В (2008). «Идентификация генов дефекта cblD метаболизма витамина B 12 » . N Engl J Med . 358 (14): 1454–64. DOI : 10.1056 / NEJMoa072200 . PMID 18385497 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Rutsch F, Gailus S, Miousse IR, Suormala T, Sagné C, Toliat MR, Nürnberg G, Wittkampf T, Buers I, Sharifi A, Stucki M, Becker C, Baumgartner M, Robenek H, Marquardt T, Höhne W., Gasnier B, Розенблатт Д.С., Фаулер Б., Нюрнберг П. (февраль 2009 г.). «Идентификация предполагаемого лизосомального экспортера кобаламина, измененного в дефекте cblF метаболизма витамина B 12 ». Нат Жене . 41 (2): 234–9. DOI : 10.1038 / ng.294 . PMID 19136951 . S2CID 28006539 .  
  18. ^ a b c d "Запись OMIM - № 251000 - МЕТИЛМАЛОНИЧЕСКАЯ АСИДУРИЯ ИЗ-ЗА ДЕФИЦИТА МУТАЗЫ МЕТИЛМАЛОНИЛ-КоА" . www.omim.org . Проверено 3 ноября 2015 .
  19. ^ Оберхольцер В.Г., Левин B, Burgess EA, Young WF (1967). «Метилмалоновая ацидурия. Врожденная ошибка метаболизма, приводящая к хроническому метаболическому ацидозу» . Arch Dis Child . 42 (225): 492–504. DOI : 10.1136 / adc.42.225.492 . PMC 2019805 . PMID 6061291 .  
  20. ↑ Хан, Л. (15 июня 2015 г.). «Понимание молекулярных механизмов метилмалоновой ацидемии с использованием технологии микрочипов» . Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 8 (6): 8866–8879. PMC 4538064 . PMID 26309541 . Проверено 5 ноября 2015 года .  
  21. ^ Чендлер, Рэнди Дж. (16 декабря 2008 г.). «Митохондриальная дисфункция при метилмалоновой ацидемии» . Журнал FASEB . 23 (4): 1252–1261. DOI : 10.1096 / fj.08-121848 . PMC 2660647 . PMID 19088183 .  
  22. Перейти ↑ Underhill, H (декабрь 2013 г.). «Бессимптомная метилмалоновая ацидемия при гомозиготной мутации MUT (p.P86L)». Международная педиатрия . 55 (6): e156-8. DOI : 10.1111 / ped.12195 . PMID 24330302 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Статья GeneReviews о метилмалоновой ацидемии
  • Статья GeneReviews о нарушениях внутриклеточного метаболизма кобаламина

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E71.1
  • МКБ - 10-CM : E71.120
  • МКБ - 9-СМ : 270,3
  • OMIM : 251000 251100 251110 277380 277400 277410 606169
  • ЗаболеванияDB : 29509
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001162
  • eMedicine : нейро / 576