Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Антиген опухоли среднего (также называемый средний Т-антиген и сокращенный MTAG или МТ) представляет собой белка , кодируемые в геномах некоторых полиомавирусов , которые являются небольшими вирусами двунитевой ДНК . MTag экспрессируется в начале инфекционного цикла вместе с двумя другими родственными белками, малым опухолевым антигеном и большим опухолевым антигеном . MTag встречается только в нескольких известных полиомавирусах, в то время как STag и LTag являются универсальными - он был впервые идентифицирован в полиомавирусе мыши (MPyV), первом обнаруженном полиомавирусе, а также встречается в полиомавирусе хомяка.. При MPyV MTag является эффективным онкопротеином , которого может быть достаточно для индукции неопластической трансформации в некоторых клетках. [1]

Структура и выражение [ править ]

Карта генома полиомавируса мыши, показывающая ранние гены (LTag, MTag и STag) справа синим цветом, а поздние гены ( белки вирусного капсида ) слева красным. Каждая область транскрибируется как единая информационная РНК и альтернативно сплайсируется для экспрессии нескольких белков; эти экзоны показаны в виде утолщенных линий. [2]

Гены малого опухолевого антигена (STag), среднего опухолевого антигена (MTag) и большого опухолевого антигена (LTag) кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранней стадии инфекционный процесс. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие белки вирусного капсида .) В полиомавирусах, содержащих MTag, ранняя область содержит по меньшей мере три гена, кодирующих STag, MTag и LTag, и транскрибируется как единая информационная РНК, обрабатываемая альтернативным сплайсингом . Ген LTag обычно кодируется двумя экзонами., из которых первый перекрывается с генами STag и MTag. Результатом этого генетического кодирования являются три белка, которые имеют общую N-концевую последовательность, формируя белковый домен, называемый J-доменом, который имеет гомологию последовательности с молекулярными шаперонными белками DnaJ . MTag и STag имеют дополнительные ~ 100 аминокислотных остатков и разные С-концы . Полноразмерный белок MTag имеет длину около 420 аминокислот. [1] [3]

Как и STag, MTag не обладает собственной ферментативной активностью, но имеет ряд сайтов белок-белкового взаимодействия, которые опосредуют взаимодействия с белками в клетке-хозяине . [1] В частности, в уникальной области своего С-конца MTag обладает рядом сайтов фосфорилирования . В отличие от STag или LTag, С-конец MTag содержит последовательность якоря мембраны, которая, вероятно, образует трансмембранную область. Субклеточная локализация белка связывает его с мембранами. [4] Непосредственно перед якорем мембраны находится пролин.- область богатой последовательности, в которой мутации нарушают функцию MTag, хотя механизм этого нарушения неизвестен. [1] [4]

Таксономическое распределение [ править ]

MTag встречается только в нескольких известных полиомавирусах, тогда как STag и LTag встречаются во всех известных членах этого семейства. MTag лучше всего изучен на полиомавирусе мыши , который был первым обнаруженным полиомавирусом и который в определенных условиях in vivo является мощным онковирусом . MTag также хорошо известен из полиомавируса хомяка , хотя последовательность, С-концевая по отношению к домену J, имеет небольшую гомологию между вирусами мыши и хомяка. До недавнего времени они были единственными два полиомавирусы известные кодирования MTAG, но в 2015 году последовательность генома из крыс полиомы сообщалось содержать MTAG , а также. [5]Это наблюдение согласуется с ожиданиями, что он развился исключительно в линии грызунов из семейства полиомавирусов. [6] Тем не менее, данные о кодировании и экспрессии MTAG также недавно сообщалось , по меньшей мере , одного вируса несвязанной линии, то trichodysplasia spinulosa полиомавирусов , который является обычно бессимптомно инфекции в организме человека , что иногда вызывает редкое заболевание trichodysplasia spinulosa в ослабленным иммунитетом лиц. [7] Несколько более распространенный вариант опухолевого антигена, наложенный ген, кодирующий белок под названием ALTO, может быть эволюционно родственен MTag. [8]

Функция [ править ]

MTag необходим для распространения вирусов, хотя некоторые из его функций частично совпадают с функциями STag. [9] [1] Через свой J-домен MTag может связывать и активировать Hsc70 , функцию, разделяемую с другими опухолевыми антигенами; однако MTag предпочтительно выполняет другие белок-белковые взаимодействия, которые конкурируют с взаимодействием Hsc70. MTag играет роль в репликации вирусной ДНК и в переходе от ранней к поздней экспрессии генов, и его отсутствие может вызывать дефекты сборки вирусного капсида . MTag также необходим для устойчивости вируса . [1]

Однако наиболее изученные функции MTag сосредоточены на его взаимодействии с белками клетки-хозяина для активации клеточных сигнальных путей. Подобно STag, MTag может связывать протеинфосфатазу 2A (PP2A) посредством того же физического механизма, взаимодействуя с субъединицей A таким образом, что блокирует связывание субъединиц PP2A B и, таким образом, инактивирует фермент. Это взаимодействие необходимо для образования других комплексов MTag-клетка-хозяин; однако каталитическая активность PP2A не требуется. Например, MTag связывает и активирует протеинтирозинкиназы семейства Src PP2A-зависимым образом и, в свою очередь, фосфорилируется с помощью Src по остаткам тирозина на С-конце MTag. [1] [4] [10]Предпочтение членам семейства Src варьируется, при этом MTags полиомавирусов мыши и хомяка имеют разное распределение. [4] После фосфорилирования MTag взаимодействует с нисходящими сигнальными путями и активирует их через Shc , белки 14-3-3 , фосфоинозитид-3-киназу и фосфолипазу Cγ1 . [1] [4] Сигнальные функции фосфорилированного MTag были описаны как имитирующие конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу . [11] [1]

Исследования MTag часто концентрируются на его роли в клеточной трансформации, а не на его естественной роли в жизненных циклах полиомавирусов, в которых он встречается. [12] Одна из гипотез эволюционной роли MTag основана на наблюдении, что MPyV LTag не обладает очевидной способностью связывать белок- супрессор опухоли клетки-хозяина p53 , который взаимодействует с белками LTag других полиомавирусов, таких как SV40 . Таким образом, предполагается, что функция MTag косвенно заменяет это потерянное взаимодействие. [12]

Клеточная трансформация [ править ]

Самым отличительным свойством MTag является его эффективность в качестве онкопротеина . Он обладает способностью вызывать неопластическую трансформацию в различных типах клеток и может иммортализовать клетки в культуре . Считается, что его эффективность в трансформации несколько эпифеноменальна по отношению к его роли в типичном литическом жизненном цикле вируса. [1] Трансформационная способность MTag может быть устранена мутациями, которые удаляют мембранный якорь, и снижена или устранена мутациями в фосфорилированных тирозинах и богатой пролином области. [1] [4]

Использование в исследованиях [ править ]

Из-за своей высокой эффективности в качестве онковируса , особенно у новорожденных мышей или мышей с иммунодефицитом, полиомавирус мыши служил продуктивным механизмом для моделирования туморогенеза . Поскольку большая часть этой эффективности обусловлена ​​MTag, этот белок также широко использовался для индукции опухолей в моделях на животных. Трансгенным выразил MTAG используется в широко изученной MMTV-PyMT мышиной модели с раком молочной железы . [1] [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l Fluck, MM; Шаффхаузен, Б.С. (31 августа 2009 г.). "Уроки передачи сигналов и онкогенеза от среднего Т-антигена полиомавируса" . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 73 (3): 542–563. DOI : 10.1128 / MMBR.00009-09 . PMC  2738132 . PMID  19721090 .
  2. ^ Гаррен, Сет Б .; Кондавиети, Ювабхарат; Дафф, Майкл O .; Кармайкл, Гордон Дж .; Макбрайд, Элисон Энн (25 сентября 2015 г.). «Глобальный анализ инфекции полиомавируса мышей выявляет динамическую регуляцию экспрессии вируса и генов хозяина и беспорядочное редактирование вирусной РНК» . PLOS Патогены . 11 (9): e1005166. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1005166 . PMC 4583464 . PMID 26407100 .  
  3. ^ Халили, K; Сарыер И.К .; Сафак, М. (май 2008 г.). «Малый опухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток» . Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 309–19. DOI : 10.1002 / jcp.21326 . PMC 2716072 . PMID 18022798 .  
  4. ^ Б с д е е Cheng, Цзинвэю; ДеКаприо, Джеймс А .; Fluck, Michele M .; Шаффхаузен, Брайан С. (август 2009 г.). «Клеточная трансформация обезьяньим вирусом 40 и Т-антигенами вируса полиомы мышей» . Семинары по биологии рака . 19 (4): 218–228. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2009.03.002 . PMC 2694755 . PMID 19505649 .  
  5. ^ Элерс, B; Рихтер, Д; Матушка, Франция; Ульрих, Р.Г. (3 сентября 2015 г.). «Последовательности генома полиомавируса крысы, родственного полиомавирусу мыши, полиомавирусу 1 Rattus norvegicus» . Анонсы генома . 3 (5): e00997-15. DOI : 10,1128 / genomeA.00997-15 . PMC 4559740 . PMID 26337891 .  
  6. ^ Готтлиб, KA; Вильярреал, LP (июнь 2001 г.). «Естественная биология среднего Т-антигена полиомавируса» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (2): 288–318, вторая и третья страницы, оглавление. DOI : 10.1128 / mmbr.65.2.288-318.2001 . PMC 99028 . PMID 11381103 .  
  7. ^ ван дер Мейден, Эльс; Казем, Сиамаке; Dargel, Christina A .; ван Вурен, Ник; Hensbergen, Paul J .; Фельткамп, Мариет, CW; Империале, MJ (15 сентября 2015 г.). «Характеристика Т-антигенов, включая средний Т и альтернативу Т, экспрессируемых полиомавирусом человека, ассоциированным с Trichodysplasia Spinulosa» . Журнал вирусологии . 89 (18): 9427–9439. DOI : 10,1128 / JVI.00911-15 . PMC 4542345 . PMID 26136575 .  
  8. ^ Бак, Кристофер Б .; Ван Дорслаер, Коенрад; Перетти, Альберто; Geoghegan, Eileen M .; Тиса, Майкл Дж .; An, Ping; Кац, Джошуа П .; Пипас, Джеймс М .; McBride, Alison A .; Камю, Элвин С .; Макдермотт, Алекса Дж .; Dill, Jennifer A .; Делварт, Эрик; Нг, Терри Ф.Ф .; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В .; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя эволюционная история полиомавирусов» . PLOS Патогены . 12 (4): e1005574. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1005574 . PMC 4836724 . PMID 27093155 .  
  9. ^ Фройнд, Роберт; Сотников Александр; Бронсон, Родерик Т .; Бенджамин, Томас Л. (декабрь 1992 г.). «Средний Т вируса полиомы важен для репликации и персистенции вируса, а также для индукции опухоли у мышей». Вирусология . 191 (2): 716–723. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (92) 90247-M . PMID 1333120 . 
  10. ^ Кортнидж, Сара А .; Смит, Алан Э. (2 июня 1983 г.). «Белок, трансформирующий вирус полиомы, ассоциируется с продуктом клеточного гена c-src». Природа . 303 (5916): 435–439. DOI : 10.1038 / 303435a0 . PMID 6304524 . 
  11. ^ Dilworth, Стивен М. (январь 1995). «Средний Т-антиген вируса полиомы: вмешивающийся или имитирующий?». Тенденции в микробиологии . 3 (1): 31–35. DOI : 10.1016 / S0966-842X (00) 88866-6 .
  12. ^ a b Готтлиб, KA; Вильярреал, LP (1 июня 2001 г.). «Естественная биология среднего Т-антигена полиомавируса» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 65 (2): 288–318. DOI : 10.1128 / MMBR.65.2.288-318.2001 . PMC 99028 . PMID 11381103 .  
  13. ^ Гай, Коннектикут; Кардифф, РД; Мюллер, WJ (март 1992 г.). «Индукция опухолей молочной железы путем экспрессии онкогена среднего Т полиомавируса: модель трансгенных мышей для метастатического заболевания» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (3): 954–961. DOI : 10,1128 / MCB.12.3.954 . PMC 369527 . PMID 1312220 .