Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Структура части небольшого опухолевого антигена из полиомавируса SV40 , демонстрирующая домен J желтым цветом и уникальную область STag синим цветом. Связанные ионы цинка показаны розовыми сферами. Координирующие остатки цистеина и остатки на границе домена показаны в виде стержней. [1]

Небольшой опухолевый антиген (также называемый малый Т-антиген и сокращенное STAG или СТ ) представляет собой белка , кодируемые в геномах из полиомавирусы , которые являются небольшими вирусами двунитевой ДНК . STag экспрессируется на ранних этапах инфекционного цикла и обычно не важен для вирусной пролиферации, хотя у большинства полиомавирусов он действительно улучшает эффективность репликации. Белок STag экспрессируется геном, который перекрывает большой опухолевый антиген (LTag), так что два белка имеют общий N-концевой DnaJ.-подобный домен, но имеет отчетливые С-концевые области. STag, как известно, взаимодействует с белками клетки-хозяина , в первую очередь с протеинфосфатазой 2A (PP2A), и может активировать экспрессию клеточных белков, связанных с переходом клеточного цикла в S-фазу . В некоторых полиомавирусах, таких как хорошо изученный SV40 , который изначально заражает обезьян, STag не может самостоятельно индуцировать неопластическую трансформацию в клетке-хозяине, но его присутствие может повысить трансформирующую эффективность LTag. [2] В других полиомавирусах, таких как полиомавирус из клеток Меркеля , вызывающий карциному из клеток Меркеля.у людей STag, по-видимому, важен для репликации и сам по себе является онкобелком . [3]

Структура и выражение [ править ]

Структура генома вируса WU , типичного полиомавируса человека. Слева показаны ранние гены, включая LTag (фиолетовый) и STag (синий); поздние гены расположены справа, а начало репликации показано вверху рисунка. [4]

Гены как малого, так и большого опухолевого антигена кодируются в «ранней области» генома полиомавируса, названной так потому, что эта область генома экспрессируется на ранней стадии инфекционного процесса. («Поздняя область» содержит гены, кодирующие белки вирусного капсида .) Ранняя область обычно содержит по крайней мере два гена и транскрибируется как единая информационная РНК, обрабатываемая альтернативным сплайсингом . Ген LTag обычно кодируется двумя экзонами , первый из которых перекрывается с геном STag (а иногда и с другими опухолевыми антигенами, такими как средний опухолевый антиген полиомавируса мыши ). [2] [5] [6]Белки STag полиомавируса обычно имеют длину около 170-200 остатков и состоят из двух отдельных областей в результате этого генетического кодирования. STag и LTag имеют общий N-концевой домен, называемый J-доменом, который имеет длину около 80-90 остатков, имеет гомологию с белками DnaJ и функционирует как молекулярный шаперон . [2] [7]

С-концевая часть белка STag отличается от LTag, но имеет дополнительные ~ 100 остатков со средним опухолевым антигеном в тех вирусах, которые его экспрессируют, таких как мышиный полиомавирус . [8] С-концевой участок STag содержит участок связывания протеинфосфатазы 2А , за которым в полиомавирусах млекопитающих следует участок связывания иона металла на С-конце с консервативными цистеин- содержащими мотивами последовательности . [2] Считается, что они связывают цинк в SV40 STag и улучшают стабильность белка , [2] [9] [10]но в полиомавирусе STag клеток Меркеля они, как сообщается, связывают кластеры железо-сера . [3] Среди полиомавирусов, инфицирующих птиц, относящихся к роду Gammapolyomavirus, отсутствуют консервативные цистеины, характеризующие эти металлсвязывающие области, и отсутствует детектируемая гомология последовательностей между C-концами STag птиц и млекопитающих. [11]

Функция [ править ]

Точная функциональная роль STag варьируется среди полиомавирусов. В вирусах SV40 и JC STag не требуется для вирусной пролиферации, но повышает эффективность. В SV40 STag играет аналогичную роль в клеточной трансформации. [2] В полиомавирусе клеток Меркеля он, по-видимому, играет значительную роль в онкогенезе - функции, выполняемой в основном LTag в других полиомавирусах. [3] Если была охарактеризована субклеточная локализация опухолевых антигенов , STag обычно находится в цитоплазме . [8]

Репликация вирусов [ править ]

В большинстве хорошо изученных полиомавирусов STag повышает эффективность вирусной пролиферации, но не является существенным . SV40 и STags мышиного полиомавируса, по-видимому, играют роль в стимулировании экспрессии генов клетками-хозяевами под контролем определенных типов промоторов . Эта функция опосредуется J-доменом, предположительно косвенно, поскольку STag не обладает собственной способностью связываться с ДНК . И STag, и LTag взаимодействуют через свои J-домены с Hsc70, чтобы увеличить его АТФазную активность. [2]

Влияние на клеточный цикл [ править ]

Гетеротримерный комплекс протеинфосфатазы 2A (PP2A) человека, показанный с регуляторной субъединицей A (красный), регуляторной субъединицей B56 (зеленый) и каталитической субъединицей (темно-синий). [12] Перекрытие между сайтами связывания STag и B56 на субъединице A очевидно.

Поскольку репликация генома полиомавируса зависит от механизма репликации ДНК клетки-хозяина, клетка должна находиться в S-фазе (часть клеточного цикла, в которой обычно реплицируется геном клетки-хозяина), чтобы обеспечить необходимый молекулярный механизм для вирусной ДНК. репликация. Таким образом, вирусные белки способствуют нарушению регуляции клеточного цикла и переходу в S-фазу. Эта функция обычно в первую очередь обеспечивается LTag через его взаимодействия с белком ретинобластомы и p53 . [7] [13]

STag способствует этому процессу благодаря взаимодействию с протеинфосфатазой 2A (PP2A). [14] Активная форма PP2A состоит из гетеротримерной сборки из трех субъединиц. Рентгеновская кристаллография белкового комплекса STag-PP2A демонстрирует, что STag заменяет одну субъединицу в комплексе, тем самым инактивируя ее. [2] [1] [15] [16]

Клеточная трансформация [ править ]

Некоторые, но не все полиомавирусы являются онковирусами, способными вызывать неопластическую трансформацию в некоторых клетках. В онкогенных полиомавирусах опухолевые антигены ответственны за трансформационную активность, хотя точные молекулярные механизмы варьируются от одного вируса к другому. [13] [7] [17] STag обычно не способен вызывать эти эффекты сам по себе, но увеличивает эффективность преобразования или иногда является необходимым компонентом в дополнение к LTag. [2] В большинстве полиомавирусов влияние STag на трансформацию опосредуется его взаимодействием с PP2A. [16]

Отличительные функции полиомавируса клетки Меркель [ править ]

Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) - это вирус, причинно связанный с редким и агрессивным раком кожи человека, называемым карциномой из клеток Меркеля . Генетический материал MCPyV часто обнаруживается интегрированным в геном опухолевых клеток, обычно с мутациями в генах опухолевых антигенов, которые отменяют геликазную активность LTag, которая необходима для нормальной репликации вируса. [3] [18] В MCPyV, STag, а не LTag, является первичным онкопротеином , обнаруживается в карциномах клеток Меркеля чаще, чем LTag, необходим для роста опухоли и обладает дополнительными протрансформационными эффектами независимо от связывания с PP2A. Мероприятия. Считается, что MCPyV STag вызывает нарушение регуляцииcap-зависимая трансляция путем стимулирования фосфорилирования эукариотического фактора инициации трансляции 4E-BP1 . [19] Исследования in vivo на моделях грызунов на животных показывают, что одного MCPyV STag может быть достаточно для управления трансформацией. [20]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Чо, Ун Су; Морроне, Симус; Саблина, Анна А .; Арройо, Джейсон Д .; Хан, Уильям С .; Сюй, Вэньцин (1 августа 2007 г.). «Структурные основы ингибирования PP2A малым t-антигеном» . PLOS Биология . 5 (8): e202. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0050202 . ISSN  1545-7885 . PMC  1945078 . PMID  17608567 .
  2. ^ Б с д е е г ч я Халили, K; Сарыер И.К .; Сафак, М. (май 2008 г.). «Малый опухолевый антиген полиомавирусов: роль в жизненном цикле вируса и трансформации клеток» . Журнал клеточной физиологии . 215 (2): 309–19. DOI : 10.1002 / jcp.21326 . PMC 2716072 . PMID 18022798 .  
  3. ^ a b c d Цанг, Сабрина Х .; Ван, Ранран; Накамару-Огисо, Эйко; Knight, Simon AB; Бак, Кристофер Б.; Ты, Цзяньсинь; Бэнкс, Л. (1 февраля 2016 г.). «Онкогенный антиген малой опухоли полиомавируса клеток Меркель представляет собой кластерный белок железо-сера, который усиливает репликацию вирусной ДНК» . Журнал вирусологии . 90 (3): 1544–1556. DOI : 10,1128 / JVI.02121-15 . PMC 4719616 . PMID 26608318 .  
  4. ^ Гейнор, Энн М .; Ниссен, Майкл Д .; В то время как, Дэвид М .; Mackay, Ian M .; Ламберт, Стивен Б .; Ву, Гуан; Бреннан, Дэниел С.; Сторч, Грегори А .; Слоутс, Тео П. (2007-05-04). «Выявление нового полиомавируса у пациентов с острыми респираторными инфекциями» . PLOS Патогены . 3 (5): e64. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0030064 . ISSN 1553-7374 . PMC 1864993 . PMID 17480120 .   
  5. ^ Moens, U .; Van Ghelue, M .; Йоханнесен, М. (5 мая 2007 г.). «Онкогенные возможности регуляторных белков полиомавируса человека». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (13): 1656–1678. DOI : 10.1007 / s00018-007-7020-3 . PMID 17483871 . 
  6. ^ Ван Гелу, Марийке; Хан, Махмуд Тарек Хасан; Элерс, Бернхард; Моэнс, Уго (ноябрь 2012 г.). «Геномный анализ новых полиомавирусов человека» . Обзоры в медицинской вирусологии . 22 (6): 354–377. DOI : 10.1002 / rmv.1711 . PMID 22461085 . 
  7. ^ a b c Topalis, D .; Андрей, Г .; Снок, Р. (февраль 2013 г.). «Антиген большой опухоли: белок« швейцарского армейского ножа », обладающий функциями, необходимыми для жизненного цикла полиомавируса». Противовирусные исследования . 97 (2): 122–136. DOI : 10.1016 / j.antiviral.2012.11.007 . PMID 23201316 . 
  8. ^ а б Чэн, Цзинвэй; ДеКаприо, Джеймс А .; Fluck, Michele M .; Шаффхаузен, Брайан С. (2009). «Клеточная трансформация обезьяньим вирусом 40 и Т-антигенами вируса полиомы мышей» . Семинары по биологии рака . 19 (4): 218–228. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2009.03.002 . PMC 2694755 . PMID 19505649 .  
  9. ^ Терк, B; Поррас, А; Мамби, MC; Рунделл, К. (июнь 1993 г.). «Антиген обезьяньего вируса 40 small-t связывает два иона цинка» . Журнал вирусологии . 67 (6): 3671–3. DOI : 10.1128 / jvi.67.6.3671-3673.1993 . PMC 237723 . PMID 8388518 .  
  10. ^ Госвами, Р. Турок, B; Эндерле, К; Хау, А; Рунделл, К. (март 1992 г.). «Влияние ионов цинка на биохимическое поведение обезьяньего вируса 40 small-t антигена, экспрессируемого в бактериях» . Журнал вирусологии . 66 (3): 1746–51. DOI : 10.1128 / jvi.66.3.1746-1751.1992 . PMC 240925 . PMID 1310775 .  
  11. ^ Бак, Кристофер Б .; Ван Дорслаер, Коенрад; Перетти, Альберто; Geoghegan, Eileen M .; Тиса, Майкл Дж .; An, Ping; Кац, Джошуа П .; Пипас, Джеймс М .; McBride, Alison A .; Камю, Элвин С .; Макдермотт, Алекса Дж .; Dill, Jennifer A .; Делварт, Эрик; Нг, Терри Ф.Ф .; Фаркас, Ката; Остин, Шарлотта; Крабергер, Симона; Дэвисон, Уильям; Пастрана, Диана В .; Варсани, Арвинд; Галлоуэй, Дениз А. (19 апреля 2016 г.). «Древняя эволюционная история полиомавирусов» . PLOS Патогены . 12 (4): e1005574. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1005574 . PMC 4836724 . PMID 27093155 .  
  12. ^ Чо, Ун Су; Сюй, Вэньцин (04.01.2007). «Кристаллическая структура гетеротримерного холофермента протеинфосфатазы 2А». Природа . 445 (7123): 53–57. Bibcode : 2007Natur.445 ... 53С . DOI : 10,1038 / природа05351 . ISSN 1476-4687 . PMID 17086192 .  
  13. ^ a b An, Ping; Саенс Роблес, Мария Тереза; Пипас, Джеймс М. (13 октября 2012 г.). «Большие Т-антигены полиомавирусов: удивительные молекулярные машины». Ежегодный обзор микробиологии . 66 (1): 213–236. DOI : 10.1146 / annurev-micro-092611-150154 . PMID 22994493 . 
  14. ^ Паллас, Дэвид С .; Шахрик, Лилиан К .; Мартин, Брюс Л .; Ясперс, Стивен; Миллер, Томас Б .; Браутиган, Дэвид Л .; Робертс, Томас М. (январь 1990 г.). «Малый и средний Т-антигены полиомы и малый Т-антиген SV40 образуют стабильные комплексы с протеинфосфатазой 2А». Cell . 60 (1): 167–176. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90726-U . PMID 2153055 . 
  15. ^ Чен, Y; Сюй, Y; Бао, Q; Xing, Y; Ли, Z; Lin, Z; Stock, JB; Джеффри, Полицейский; Ши, Й (июнь 2007 г.). «Структурные и биохимические сведения о регуляции протеинфосфатазы 2A с помощью малого t-антигена SV40». Структурная и молекулярная биология природы . 14 (6): 527–34. DOI : 10.1038 / nsmb1254 . PMID 17529992 . 
  16. ^ a b Саблина, Анна А .; Хан, Уильям К. (23 января 2008 г.). «Малый Т-антиген SV40 и фосфатаза PP2A в трансформации клеток». Обзоры рака и метастазов . 27 (2): 137–146. DOI : 10.1007 / s10555-008-9116-0 . PMID 18214640 . 
  17. ^ Stakaitytė, Габриэле; Вуд, Дженнифер Дж .; Рыцарь, Лаура М .; Абдул-Сада, Хусейн; Адзахар, Нур Сухана; Нвогу, Нненна; Макдональд, Эндрю; Уайтхаус, Адриан (27.06.2014). «Полиомавирус клеток Меркеля: молекулярные исследования недавно обнаруженного опухолевого вируса человека» . Раки . 6 (3): 1267–1297. DOI : 10,3390 / cancers6031267 . PMC 4190541 . PMID 24978434 .  
  18. ^ Wendzicki, Justin A .; Мур, Патрик С .; Чанг, Юань (1 апреля 2015 г.). «Большой Т и малый Т-антигены полиомавируса клеток Меркеля» . Текущее мнение в вирусологии . 11 : 38–43. DOI : 10.1016 / j.coviro.2015.01.009 . ISSN 1879-6265 . PMC 4456251 . PMID 25681708 .   
  19. ^ Шуда, Масахиро; Квун, Хён Джин; Фэн, Хуйчэнь; Чанг, юань; Мур, Патрик С. (1 сентября 2011 г.). «Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля человека является онкобелком, нацеленным на регулятор трансляции 4E-BP1» . Журнал клинических исследований . 121 (9): 3623–3634. DOI : 10.1172 / JCI46323 . PMC 3163959 . PMID 21841310 .  
  20. ^ Verhaegen, Monique E .; Мангельбергер, Дорис; Хармс, Пол В .; Вожейко, Трейси Д .; Вейк, Джек У .; Wilbert, Dawn M .; Saunders, Thomas L .; Ермилов, Александр Н .; Бичакджян, Кристофер К. (2015). «Малый Т-антиген полиомавируса клеток Меркеля является онкогенным у трансгенных мышей» . Журнал следственной дерматологии . 135 (5): 1415–1424. DOI : 10.1038 / jid.2014.446 . PMC 4397111 . PMID 25313532 .