Мукополисахаридоз

Эта статья требует дополнительных ссылок для проверки . Пожалуйста, помогите улучшить эту статью , добавив цитаты из надежных источников . Материал, не полученный от источника, может быть оспорен и удален. Найти источники:  «Мукополисахаридоз»  -  новости  · газеты  · книги  · ученый  · JSTOR ( ноябрь 2008 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Мукополисахаридоз
16-летний мужчина с быстро прогрессирующим МПС-VI, с характерными чертами лица и аномалиями скелета.
Специальность	Эндокринология

Мукополисахаридозы - это группа метаболических нарушений, вызванных отсутствием или нарушением работы лизосомальных ферментов, необходимых для расщепления молекул, называемых гликозаминогликанами (ГАГ). Эти длинные цепочки углеводов находятся в клетках, которые помогают строить кости , хрящи , сухожилия , роговицу , кожу и соединительную ткань . ГАГ (ранее называемые мукополисахаридами) также содержатся в жидкостях, смазывающих суставы .

Люди с мукополисахаридозом либо не производят достаточно одного из одиннадцати ферментов, необходимых для расщепления этих сахарных цепей на более простые молекулы, либо они производят ферменты, которые не работают должным образом. Со временем эти ГАГ накапливаются в клетках, крови и соединительных тканях. Результатом является необратимое прогрессирующее повреждение клеток, которое влияет на внешний вид, физические способности, работу органов и систем.

Мукополисахаридозы являются частью семейства лизосомных болезней накопления , группы из более чем 40 генетических нарушений, которые возникают в результате нарушения функции лизосомной органеллы в клетках животных. Лизосому можно рассматривать как центр переработки клетки, потому что он перерабатывает нежелательный материал в другие вещества, которые клетка может использовать. Лизосомы расщепляют это нежелательное вещество с помощью ферментов, узкоспециализированных белков, необходимых для выживания. Лизосомные расстройства, такие как мукополисахаридоз, запускаются, когда определенный фермент существует в слишком малом количестве или отсутствует вовсе.

Признаки и симптомы [ править ]

Мукополисахаридозы имеют много общих клинических признаков, но имеют разную степень тяжести. Эти особенности могут не проявляться при рождении, но прогрессируют, поскольку накопление ГАГ влияет на кости, структуру скелета, соединительные ткани и органы. Неврологические осложнения могут включать повреждение нейронов (которые отправляют и принимают сигналы по всему телу), а также боль и нарушение двигательной функции. Это происходит в результате сжатия нервов или нервных корешков в спинном мозге или в периферической нервной системе , части нервной системы, которая соединяет головной и спинной мозг. к органам чувств, таким как глаза, и к другим органам, мышцам и тканям по всему телу.

В зависимости от подтипа мукополисахаридоза пораженные люди могут иметь нормальный интеллект или когнитивные нарушения, могут иметь задержку в развитии или могут иметь серьезные поведенческие проблемы. Многие люди страдают потерей слуха, либо кондуктивной (при которой давление за барабанной перепонкой приводит к накоплению и застыванию жидкости из внутренней оболочки среднего уха), нейросенсорной (при которой крошечные волосковые клетки во внутреннем ухе повреждаются) или и тем, и другим. Сообщающаяся гидроцефалия, при которой нормальная реабсорбция спинномозговой жидкости блокируется и вызывает повышенное давление внутри головы, часто встречается при некоторых мукополисахаридозах. При хирургическом введении шунта в мозг может вытекать жидкость. Око роговица часто мутнеет от внутриклеточного хранения иглаукома и дегенерация сетчатки также могут повлиять на зрение пациента.

Физические симптомы обычно включают грубые или грубые черты лица (включая плоскую переносицу, толстые губы, увеличенные рот и язык), низкий рост с непропорционально коротким туловищем ( карликовость ), дисплазию (аномальный размер и / или форму костей) и другие скелетные нарушения. утолщенная кожа, увеличенные органы, такие как печень ( гепатомегалия ) или селезенка ( спленомегалия ), грыжи и чрезмерный рост волос на теле. Короткие и часто похожие на когтистые руки руки, прогрессирующая жесткость суставов и синдром запястного канала могут ограничивать подвижность и функцию кисти. Часто встречаются рецидивирующие респираторные инфекции, обструктивное заболевание дыхательных путей и обструктивное апноэ во сне.. Многие пораженные люди также страдают сердечными заболеваниями, часто с увеличенными или пораженными сердечными клапанами.

Другой лизосомной болезнью накопления, которую часто путают с мукополисахаридозом, является муколипидоз . При этом заболевании помимо сахаров накапливается чрезмерное количество жировых веществ, известных как липиды (другой основной компонент живых клеток). У людей с муколипидозом могут быть общие клинические признаки, связанные с мукополисахаридозами (определенные черты лица, аномалии костной структуры и повреждение головного мозга), а в крови обнаруживается повышенное количество ферментов, необходимых для расщепления липидов.

Генетика [ править ]

Подсчитано, что 1 из 25 000 детей, рожденных в Соединенных Штатах, будет иметь ту или иную форму мукополисахаридоза. ^[1] Большинство мукополисахаридозов являются аутосомно-рецессивными заболеваниями , что означает, что страдают только люди, унаследовавшие дефектный ген от обоих родителей. (Исключение составляет MPS II, или синдром Хантера, при котором только мать передает дефектный ген сыну.) Когда оба человека в паре имеют дефектный ген, каждая беременность несет с собой один шанс из четырех, что ребенок будут затронуты. Родители, братья и сестры больного ребенка могут не иметь признаков заболевания. Незатронутые братья и сестры и избранные родственники ребенка с одним из мукополисахаридозов могут нести рецессивный ген и передавать его своим детям.

Диагноз [ править ]

Диагноз часто можно установить на основании клинического осмотра и анализа мочи (избыток мукополисахаридов выводится с мочой). Ферментные анализы (тестирование различных клеток или биологических жидкостей в культуре на дефицит ферментов) также используются для окончательной диагностики одного из мукополисахаридозов. Пренатальная диагностика с использованием амниоцентеза и биопсии ворсин хориона может подтвердить, несет ли плод копию дефектного гена или поражен ли он этим заболеванием. Генетическое консультирование может помочь родителям, у которых в семейном анамнезе есть мукополисахаридозы, определить, являются ли они носителями мутировавшего гена, вызывающего нарушения.

Типы [ править ]

Выявлено семь различных клинических типов и множество подтипов мукополисахаридозов. Хотя каждый мукополисахаридоз (МПС) отличается клинически, у большинства пациентов обычно наблюдается период нормального развития, за которым следует снижение физических и / или умственных функций. (Примечание: MPS-V и MPS-VIII больше не используются в качестве обозначений для каких-либо заболеваний.)

Обзорная таблица [ править ]

MPS I [ править ]

MPS I делится на три подтипа в зависимости от тяжести симптомов. Все три типа являются результатом отсутствия или недостаточного уровня фермента альфа-L-идуронидазы . Дети, рожденные от родителей MPS I, несут дефектный ген .

• MPS IH (также называемый синдромом Гурлера или дефицитом α-L-идуронидазы) является наиболее тяжелым из подтипов MPS I. Задержка развития очевидна к концу первого года жизни, и пациенты обычно перестают развиваться в возрасте от 2 до 4 лет. За этим следует прогрессирующее снижение умственного развития и потеря физических навыков. Язык может быть ограничен из-за потери слуха и увеличенного языка. Со временем прозрачные слои роговицы помутнеют, и сетчатка может начать дегенерировать. Синдром запястного канала (или подобное сдавление нервов в других частях тела) и ограничение подвижности суставов являются обычными явлениями.

Пораженные дети могут быть довольно крупными при рождении и выглядеть нормальными, но могут иметь паховые (в паху) или пупочные (где пуповина проходит через брюшную полость) грыжи. Рост в росте может быть быстрее обычного, но начинает замедляться к концу первого года жизни и часто заканчивается в возрасте 3 лет. Многие дети вырабатывают короткое туловище и максимальный рост менее 4 футов. Отчетливые черты лица (в том числе плоское лицо, вдавленная переносица и выпуклый лоб) становятся более очевидными на втором году жизни. К 2 годам ребра расширились и приобрели весловидную форму. Печень , селезенка и сердцечасто бывают увеличены. Дети могут испытывать шумное дыхание и рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и ушей. Некоторым детям может быть трудно кормить, и у многих периодически возникают проблемы с кишечником. Дети с синдромом Гурлера часто умирают в возрасте до 10 лет от обструктивного заболевания дыхательных путей, респираторных инфекций и сердечных осложнений.

• MPS IS, синдром Шейе , является самой легкой формой MPS I. Симптомы обычно начинают проявляться после 5 лет, диагноз чаще всего ставится после 10 лет. Дети с синдромом Шейе имеют нормальный интеллект или могут иметь легкую неспособность к обучению; у некоторых могут быть психиатрические проблемы. Глаукома , дегенерация сетчатки и помутнение роговицы могут значительно ухудшить зрение. Другие проблемы включают синдром запястного канала или другое сдавление нерва, жесткие суставы, когтистые руки и деформированные ступни, короткую шею и заболевание аортального клапана. Некоторые больные также страдают обструктивным заболеванием дыхательных путей и апноэ во сне. Люди с синдромом Шейе могут дожить до взрослого возраста.
• MPS I HS, синдром Херлера – Шейе , менее серьезен, чем только синдром Херлера. Симптомы обычно появляются в возрасте от 3 до 8 лет. У детей может быть умеренная умственная отсталость и трудности в обучении. Скелетные и системные нарушения включают низкий рост, заметную малость челюстей, прогрессирующую жесткость суставов, сжатие спинного мозга, помутнение роговицы, потерю слуха, болезни сердца, грубые черты лица и пупочную грыжу. В подростковом возрасте могут развиться респираторные проблемы, апноэ во сне и сердечные заболевания. Некоторым людям с МПС I HS необходимо постоянное положительное давление в дыхательных путях во время сна для облегчения дыхания. Ожидаемая продолжительность жизни обычно составляет от подростка до двадцати лет.

Хотя исследований по определению частоты МПС I в Соединенных Штатах не проводилось, исследования в Британской Колумбии показывают, что 1 из 100 000 рожденных детей страдает синдромом Херлера. По оценкам, синдром Шейе - один на 500 000 рождений, а синдром Херлера-Шейе - один на 115 000 рождений.

MPS II [ править ]

MPS II, синдром Хантера или дефицит идуронатсульфатазы, вызван недостатком фермента идуронатсульфатазы . Синдром Хантера имеет два клинических подтипа и (поскольку он показывает рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой) является единственным из мукополисахаридозов, при котором только мать может передать дефектный ген сыну. Заболеваемость синдромом Хантера оценивается в 1 на 100 000–150 000 новорожденных мальчиков.

MPS III [ править ]

MPS III, синдром Санфилиппо , характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция , агрессивное поведение, гиперактивность, судороги , некоторая глухота и потеря зрения.и неспособность спать более нескольких часов за раз. Это расстройство имеет три основных стадии. На первом этапе раннее развитие умственных и двигательных навыков может несколько замедлиться. У больных детей наблюдается заметное снижение обучаемости в возрасте от 2 до 6 лет, за которым следует возможная потеря языковых навыков и потеря слуха частично или полностью. Некоторые дети могут никогда не научиться говорить. На второй стадии синдрома агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить управление детьми, особенно теми, кто сохраняет нормальную физическую силу. На последней стадии синдрома дети становятся все более неустойчивыми на ногах, и большинство из них не могут ходить к 10 годам.

С возрастом становятся заметными утолщение кожи и легкие изменения черт лица, костей и структур скелета. Рост в росте обычно прекращается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов , что затрудняет прием пищи или глотание. Рецидивирующие респираторные инфекции являются обычным явлением.

Существует четыре различных типа синдрома Санфилиппо, каждый из которых вызван изменением другого фермента, необходимого для полного разрушения сахарной цепи гепарансульфата . Между этими четырьмя типами существует небольшая клиническая разница, но симптомы кажутся наиболее серьезными и, кажется, быстрее прогрессируют у детей с типом А. Средняя продолжительность синдрома Санфилиппо составляет от 8 до 10 лет после появления симптомов. Большинство людей с МПС III доживают до подросткового возраста, а некоторые живут дольше.

• Санфилиппо A является наиболее тяжелым из расстройств MPS III и вызывается отсутствием или изменением фермента гепаран-N-сульфатазы. Дети с Sanfilippo A имеют самую короткую выживаемость среди детей с расстройствами MPS III.
• Sanfilippo B вызывается отсутствующим или недостаточным ферментом альфа-N-ацетилглюкозаминидазой.
• Sanfilippo C является результатом отсутствия или изменения фермента ацетил-CoAlpha-глюкозаминида ацетилтрансферазы.
• Sanfilippo D вызывается отсутствующим или недостаточным ферментом N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазой.

Заболеваемость синдромом Санфилиппо (для всех четырех типов вместе взятых) составляет примерно один случай на 70 000 рождений.

MPS IV [ править ]

MPS IV, синдром Моркио , по оценкам, встречается у 1 из 700 000 рождений. Два его подтипа являются результатом отсутствия или недостатка ферментов N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (GALNS) (Тип A) или бета-галактозидазы (Тип B), необходимых для разрушения сахарной цепи кератансульфата. Клинические признаки схожи для обоих типов, но проявляются мягче у Моркио типа B. Начало наступает в возрасте от 1 до 3 лет. Неврологические осложнения включают компрессию спинномозгового нерва и нервного корешка в результате крайних прогрессирующих изменений скелета, особенно ребер и грудной клетки; кондуктивная и / или нейросенсорная потеря слуха и помутнение роговицы. Интеллект в норме, если гидроцефалия не развивается и не лечится.

Физический рост обычно замедляется примерно в возрасте 18 месяцев и полностью прекращается к 8 годам. Скелетные аномалии включают колоколообразную форму груди, уплощение или искривление позвоночника, укороченные длинные кости и дисплазию бедер, колен и лодыжек. , и запястья. Кости, которые стабилизируют соединение между головой и шеей, могут быть деформированы (гипоплазия зубовидного отростка); в этих случаях хирургическая процедура, называемая сращением шейных позвонков, может спасти жизнь. Ограниченное дыхание, скованность суставов и сердечные заболевания также распространены. Дети с более тяжелой формой синдрома Моркио могут жить не старше двадцати или тридцати лет.

MPS VI [ править ]

Дети с МПС VI, синдромом Марото – Лами , обычно имеют нормальное интеллектуальное развитие, но имеют много общих физических симптомов, обнаруженных при синдроме Гурлера . Вызванный дефицитом фермента N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, синдром Марото-Лами имеет разнообразный спектр тяжелых симптомов. Неврологические осложнения включают помутнение роговицы, глухоту, утолщение твердой мозговой оболочки (мембраны, которая окружает и защищает головной и спинной мозг) и боль, вызванную сдавленными или травмированными нервами и нервными корешками.

Рост вначале нормальный, но внезапно прекращается примерно к 8 годам. К 10 годам у детей развивается укорочение туловища, положение приседа и ограничение подвижности суставов. В более тяжелых случаях у детей также появляется выступающий живот и изгибающийся вперед позвоночник. Скелетные изменения (особенно в области таза) прогрессируют и ограничивают подвижность. У многих детей также есть пупочные или паховые грыжи. Почти все дети страдают сердечными заболеваниями.

Заместительная ферментная терапия была протестирована на пациентах с МПС VI и оказалась успешной в том смысле, что улучшила рост и подвижность суставов. Затем был проведен эксперимент, чтобы увидеть, может ли инъекция недостающего фермента в бедра улучшить диапазон движений и боль.

MPS VII [ править ]

MPS VII, синдром Слая , одна из наименее распространенных форм мукополисахаридозов, по оценкам, встречается менее чем у одного из 250 000 рождений. Заболевание вызвано дефицитом фермента бета-глюкуронидазы. В своей самой редкой форме синдром Слая приводит к рождению детей с водянкой плода., при котором в организме задерживается чрезмерное количество жидкости. Выживаемость обычно составляет несколько месяцев или меньше. Большинство детей с синдромом Слая страдают менее серьезно. Неврологические симптомы могут включать легкую или умеренную умственную отсталость к 3 годам, сообщающуюся гидроцефалию, защемление нерва, помутнение роговицы и некоторую потерю периферического и ночного зрения. Другие симптомы включают низкий рост, некоторые нарушения скелета, жесткость суставов и ограничение движений, а также пупочные и / или паховые грыжи. У некоторых пациентов в первые годы жизни могут быть повторные приступы пневмонии. Большинство детей с синдромом Слая доживают до подросткового или юношеского возраста.

MPS IX [ править ]

По состоянию на 2001 год был зарегистрирован только один случай MPS IX ( онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 601492 ). Заболевание возникает из-за дефицита гиалуронидазы . Симптомы включали узелковые образования в мягких тканях, расположенные вокруг суставов, с эпизодами болезненного отека образования и боли, которые стихали спонтанно в течение 3 дней. Рентгенография таза показала множественные образования мягких тканей и некоторую эрозию костей. Другие черты включают умеренные изменения лица, приобретенный низкий рост, как при других расстройствах МПС, а также нормальные движения в суставах и интеллект.

Лечение [ править ]

В настоящее время лекарства от этих заболеваний не существует. Медицинская помощь направлена ​​на лечение системных заболеваний и улучшение качества жизни человека. Физическая терапия и ежедневные упражнения могут отсрочить проблемы с суставами и улучшить способность двигаться.

Изменения в диете не предотвратят прогрессирование заболевания, но ограничение молока, сахара и молочных продуктов помогло некоторым людям, страдающим чрезмерным выделением слизи .

Операция по удалению миндалин и аденоидов может улучшить дыхание у людей с обструктивными нарушениями дыхательных путей и апноэ во сне . Исследования сна позволяют оценить состояние дыхательных путей и возможную потребность в кислороде в ночное время. Некоторым пациентам может потребоваться хирургическое введение эндотрахиальной трубки для облегчения дыхания. Хирургия также может исправить грыжи, помочь вывести излишки спинномозговой жидкости из головного мозга и освободить нервы и нервные корешки, сдавленные скелетными и другими аномалиями. Трансплантация роговицы может улучшить зрение у пациентов со значительным помутнением роговицы.

Заместительная ферментная терапия доказала свою эффективность в уменьшении неневрологических симптомов и боли. В настоящее время BioMarin Pharmaceutical производит ферментно-заместительную терапию для лечения МПС типа I и VI. Альдуразим - это ферментативная заместительная терапия альфа-L-идуронидазы, производимая BioMarin для использования при МПС типа I. ^[6] В мае 2005 года галсульфаза [Naglazyme®], рекомбинантная заместительная терапия ферментами, также производимая Biomarin, была одобрена для лечения МПС VI (синдром Марато-Лами). ^[7] В июле 2006 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило синтетическую версию I2S, производимую Shire Pharmaceuticals Group , под названием Elaprase для лечения MPS типа II (Синдром Хантера ). Вестронидаза альфа (Mepsevii) - это рекомбинантная лизосомальная бета-глюкуронидаза человека для лечения MPS VII (синдром Слая), одобренная в США в ноябре 2017 года (Ultragenyx). ^[8]

Трансплантация костного мозга (BMT) и трансплантация пуповинной крови (UCBT) имели ограниченный успех в лечении мукополисахаридозов. Патологические физические характеристики, за исключением тех, которые влияют на скелет и глаза, могут быть улучшены, но неврологические исходы могут быть разными. BMT и UCBT являются процедурами с высоким риском и обычно выполняются только после тщательного обследования и консультации членов семьи.

См. Также [ править ]

• Аномалия Альдера-Рейли - морфологическая аномалия лейкоцитов, связанная с мукополисахаридозом.
• Лизосомная болезнь накопления

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]