Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
НАД (Ф) Н оксидаза
Идентификаторы
ЕС нет.1.6.3.1
№ CAS77106-92-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Железоредуктаза
Идентификаторы
СимволНАДФН оксидаза
PfamPF01794
ИнтерПроIPR013130
TCDB5.B.1
OPM суперсемейство464
Белок OPM5o05
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

НАДФН- оксидаза (никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза) представляет собой мембранно-связанный ферментный комплекс, обращенный во внеклеточное пространство. Его можно найти в плазматической мембране, а также в мембранах фагосом, используемых нейтрофильными лейкоцитами для поглощения микроорганизмов. Человеческие изоформы каталитического компонента комплекса включают NOX1 , NOX2 , NOX3 , NOX4 , NOX5 , DUOX1 и DUOX2 . [1]

Реакция [ править ]

Общая реакция образования супероксида из НАДФН

НАДФН-оксидаза катализирует образование супероксидного свободного радикала, передавая один электрон на кислород от НАДФН . Во время этого процесса O 2 транспортируется из внеклеточного пространства внутрь клетки, а H + экспортируется [ цитата необходима ] .

НАДФ + 2O 2 ↔ НАДФ + + 2O 2 - + H +

Биологическая функция [ править ]

Комплекс НАДФН-оксидазы бездействует при нормальных обстоятельствах, но активируется для сборки в мембранах во время респираторного взрыва . Активированная НАДФН-оксидаза генерирует супероксид, который играет роль в иммунном ответе животных и передаче сигналов растений.

Супероксид может вырабатываться в фагосомах, в которые попали бактерии и грибы , или он может вырабатываться вне клетки. [2] Супероксид убивает бактерии и грибки с помощью механизмов, которые еще не полностью изучены. [3] [4] Предполагается, что супероксид убивает бактерии напрямую, поскольку вирулентность многих патогенов резко снижается, когда их гены супероксиддисмутазы (SOD) удаляются. Однако супероксид может также спонтанно образовывать перекись водорода, которая подвергается дальнейшим реакциям с образованием других активных форм кислорода (ROS), таких как хлорноватистая кислота (реактивный агент вотбеливатель ). Он может также инактивирует критические метаболические ферменты, инициировать перекисное окисление липидов , повреждение кластеров железы-серу , [5] и освободить окислительно-активное железо, которое позволяет генерировать неизбирательные окислители , такие , как гидроксильный радикал. [4]

Регламент [ править ]

Тщательное регулирование активности НАДФН-оксидазы имеет решающее значение для поддержания здорового уровня АФК в организме. Фермент бездействует в покоящихся клетках, но быстро активируется несколькими стимулами, включая бактериальные продукты и цитокины. [6] НАДФН-оксидаза сосудов регулируется множеством гормонов и факторов, которые, как известно, играют важную роль в ремоделировании сосудов и заболеваниях. К ним относятся тромбин , фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор некроза опухоли (TNFa), лактозилцерамид , интерлейкин-1 и окисленный ЛПНП . [7] Он также стимулируется агонистами и арахидоновой кислотой . [7]Напротив, сборка комплекса может быть ингибирована апоцинином и дифенилен-йодонием . Апоцинин снижает вызванное гриппом воспаление легких у мышей in vivo и, таким образом, может иметь клинические преимущества при лечении гриппа. [8]

Типы [ править ]

У животных НАДФН-оксидаза встречается в двух типах: один в лейкоцитах (нейтрофильных), а другой в сосудистых клетках, различающихся по биохимической структуре и функциям. [9] Нейтрофильная НАДФН-оксидаза производит супероксид почти мгновенно, тогда как сосудистый фермент производит супероксид за считанные минуты или часы. [10] Более того, в лейкоцитах супероксид переносит электроны через мембрану к внеклеточному кислороду, тогда как в сосудистых клетках анион-радикал, по-видимому, высвобождается в основном внутриклеточно. [11] [12]

Патология [ править ]

Супероксиды имеют решающее значение в уничтожении чужеродных бактерий в организме человека. Следовательно, недостаточная активность может привести к повышенной восприимчивости к таким организмам, как каталаза-положительные микробы, а чрезмерная активность может привести к окислительному стрессу и повреждению клеток.

Чрезмерное производство АФК в сосудистых клетках вызывает многие формы сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертензию , атеросклероз , инфаркт миокарда и ишемический инсульт . [13] Атеросклероз вызывается накоплением макрофагов, содержащих холестерин ( пенистые клетки ), в стенках артерий (в интиме). АФК, продуцируемые НАДФН-оксидазой, активируют фермент, который заставляет макрофаги прикрепляться к стенке артерии (путем полимеризации актиновых волокон). Этот процесс уравновешивается ингибиторами НАДФН-оксидазы и антиоксидантами. Дисбаланс в пользу ROS вызывает атеросклероз. Исследования in vitro показали, что ингибиторы НАДФН-оксидазы апоцинин и дифенилениодоний, наряду с антиоксидантами N-ацетил-цистеином и ресвератролом, деполимеризовали актин, разрушали спайки и позволяли пенистым клеткам мигрировать из интимы. [14] [15]

Одно исследование предполагает роль НАДФН-оксидазы в вызванной кетамином потере нейронального парвальбумина и экспрессии GAD67 . [16] Подобная потеря наблюдается при шизофрении , и результаты могут указывать на НАДФН-оксидазу как на возможную роль в патофизиологии болезни. [17] Нитро-синий тетразолийиспользуется в диагностическом тесте, в частности, при хронической гранулематозной болезни, заболевании, при котором наблюдается дефект НАДФН-оксидазы; следовательно, фагоцит не может производить активные формы кислорода или радикалы, необходимые для уничтожения бактерий, что приводит к размножению бактерий внутри фагоцита. Чем выше синий балл, тем лучше клетка производит активные формы кислорода.

Также было показано, что НАДФН-оксидаза играет роль в механизме, который индуцирует образование sFlt-1 , белка, который дезактивирует определенные проангиогенные факторы, которые играют роль в развитии плаценты, облегчая образование активных форм кислорода , которые являются предполагаемыми посредниками в формировании sFlt-1. Эти эффекты частично ответственны за развитие преэклампсии у беременных [18]

Мутации [ править ]

Мутации в генах субъединицы НАДФН-оксидазы вызывают несколько хронических гранулематозных заболеваний (ХГБ), характеризующихся крайней восприимчивостью к инфекции. [7] К ним относятся:

  • Х-сцепленная хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
  • Аутосомно-рецессивный цитохром b-отрицательный CGD
  • Аутосомно-рецессивный цитохром b-положительный ХГБ типа I
  • Аутосомно-рецессивный цитохром b-положительный ХГБ типа II .

При этих заболеваниях клетки обладают низкой способностью к фагоцитозу, и возникают стойкие бактериальные инфекции. Обычные участки инфицированных клеток, гранулемы. Подобное заболевание, называемое синдромом иммунодефицита нейтрофилов , связано с мутацией в RAC2, также являющейся частью комплекса.

Запрещение [ править ]

НАДФН-оксидаза может подавляться апоцинином , оксидом азота (NO) и дифениленйодонием . Апоцинин действует, предотвращая сборку субъединиц НАДФН-оксидазы. Апоцинин снижает вызванное гриппом воспаление легких у мышей in vivo и, таким образом, может иметь клинические преимущества при лечении гриппа. [8]

Ингибирование НАДФН-оксидазы NO блокирует источник окислительного стресса в сосудистой сети. Поэтому препараты-доноры NO ( нитровазодилататоры ) уже более века используются для лечения ишемической болезни сердца , гипертонии и сердечной недостаточности путем предотвращения разрушения здоровых сосудистых клеток избытком супероксида. [9]

Более продвинутые ингибиторы НАДФН-оксидазы включают GKT-831 (ранее GKT137831 ), двойной ингибитор изоформ NOX4 и NOX1 [19], который был запатентован в 2007 году. [20] Соединение было первоначально разработано для лечения идиопатического легочного фиброза и было признано орфанным препаратом . FDA и EMA по состоянию на конец 2010 г. [21]

Структура [ править ]

Сосудистый НАД (Ф) Н, вырабатывающий супероксид (окрашенный субъединицей).

Связанный с мембраной сосудистый фермент состоит из пяти частей: двух цитозольных субъединиц (p47phox и p67phox), цитохрома b558, который состоит из gp91phox, p22phox и небольшого G-белка Rac. [9] Образование супероксида в сосудистом НАДФН происходит за счет одноэлектронного восстановления кислорода через субъединицу gp91phox с использованием восстановленного НАДФН в качестве донора электронов. Малый G-белок играет важную роль в активации оксидазы, переключаясь между GDP-связанной (неактивной) и GTP-связанной (активной) формами. [22]

Нейтрофильный тип [ править ]

Изоформа, обнаруженная в нейтрофилах, состоит из шести субъединиц. Эти субъединицы:

  • Rho ГТФ , как правило , Rac1 или Rac2 (рац означает Ро-связанной С3 ботулинического токсина субстрата)
  • Пять субъединиц фагоцитарной оксидазы:
    • gp91 phox ( NOX2 )
    • p22 phox ( CYBA )
    • p40 phox ( NCF4 )
    • p47 phox ( NCF1 )
    • p67 phox ( NCF2 )

Тип сосудов [ править ]

Существует несколько сосудистых изоформ комплекса, которые используют паралоги субъединицы NOX2:

  • NOX1
  • NOX3
  • NOX4
  • NOX5

Тип щитовидной железы [ править ]

Есть еще два паралога субъединицы NOX2 в щитовидной железе:

  • DUOX1
  • DUOX2

Ссылки [ править ]

  1. ^ Sahoo, S .; Meijles, DN; Пагано, П.Дж. (2016). «НАДФН-оксидазы: ключевые модуляторы старения и возрастных сердечно-сосудистых заболеваний?» . Клиническая наука . 130 (5): 317–335. DOI : 10,1042 / CS20150087 . ISSN  0143-5221 . PMC  4818578 . PMID  26814203 .
  2. ^ Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Волк, Utermöhlen O, O Круто, Кронка M, Шраммы M (февраль 2019). «Митохондриальные активные формы кислорода обеспечивают провоспалительную передачу сигналов через дисульфидную связь NEMO» . Научная сигнализация . 12 (568). DOI : 10.1126 / scisignal.aar5926 .
  3. Перейти ↑ Herb M, Schramm M (февраль 2021 г.). «Функции АФК в макрофагах и противомикробный иммунитет» . Антиоксиданты . 10 (2): 313. DOI : 10,3390 / antiox10020313 .
  4. ^ a b Slauch JM (май 2011 г.). «Как окислительный взрыв макрофагов убивает бактерии? Все еще открытый вопрос» . Молекулярная микробиология . 80 (3): 580–3. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2011.07612.x . PMC 3109634 . PMID 21375590 .  
  5. ^ Djaman O, Outten FW, Имлейте JA (октябрь 2004). «Ремонт окисленных железо-серных кластеров в Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 279 (43): 44590–9. DOI : 10.1074 / jbc.M406487200 . PMID 15308657 . 
  6. ^ Geiszt M (июль 2006). «НАДФН-оксидазы: новые дети на пороге» . Сердечно-сосудистые исследования . 71 (2): 289–99. DOI : 10.1016 / j.cardiores.2006.05.004 . PMID 16765921 . 
  7. ^ a b c Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M (март 2000 г.). «НАД (Ф) Н оксидаза: роль в сердечно-сосудистой биологии и болезни» . Циркуляционные исследования . 86 (5): 494–501. DOI : 10.1161 / 01.res.86.5.494 . PMID 10720409 . 
  8. ^ Б Влахос R, Stambas J, S, Bozinovski Broughton BR, Drummond GR, Selemidis S (февраль 2011 г.). «Ингибирование активности оксидазы Nox2 улучшает воспаление легких, вызванное вирусом гриппа А» . PLoS Патогены . 7 (2): e1001271. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1001271 . PMC 3033375 . PMID 21304882 .  
  9. ^ a b c Dusting GJ, Selemidis S, Jiang F (март 2005 г.). «Механизмы подавления НАДФН-оксидазы в сосудистой стенке» . Memórias do Instituto Oswaldo Cruz . 100 Дополнение 1: 97–103. DOI : 10.1590 / S0074-02762005000900016 . PMID 15962105 . 
  10. ^ Пагано PJ, Chanock SJ, Siwik DA, Колуччи WS, Clark JK (август 1998). «Ангиотензин II индуцирует экспрессию мРНК p67phox и образование супероксида НАДФН-оксидазы в адвентициальных фибробластах аорты кролика» . Гипертония . 32 (2): 331–7. DOI : 10.1161 / 01.hyp.32.2.331 . PMID 9719063 . 
  11. ^ Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Александр RW (июнь 1994). «Ангиотензин II стимулирует активность НАДН и НАДФН оксидазы в культивируемых клетках гладких мышц сосудов» . Циркуляционные исследования . 74 (6): 1141–8. DOI : 10.1161 / 01.res.74.6.1141 . PMID 8187280 . 
  12. ^ Зафари AM, Ушио-Fukai М, Акерс М, Инь Q, Шах A, Харрисон Д. Тейлор WR, Griendling KK (сентябрь 1998). «Роль НАДН / НАДФН-оксидазы H2O2 в индуцированной ангиотензином II сосудистой гипертрофии» . Гипертония . 32 (3): 488–95. DOI : 10.1161 / 01.hyp.32.3.488 . PMID 9740615 . 
  13. ^ Wattanapitayakul SK, Bauer JA (февраль 2001). «Окислительные пути при сердечно-сосудистых заболеваниях: роли, механизмы и терапевтические последствия». Фармакология и терапия . 89 (2): 187–206. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (00) 00114-5 . PMID 11316520 . 
  14. ^ Парк YM, Febbraio M, Silverstein RL (2009). «CD36 модулирует миграцию макрофагов мыши и человека в ответ на окисленный ЛПНП и может способствовать улавливанию макрофагов в интиме артерий». J Clin Invest . 119 : 136–45.
  15. ^ Curtiss LK, Clinical, исследования B (2009). «Обратный атеросклероз?». N Engl J Med . 360 : 1114–1116.
  16. Перейти ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, Dugan LL (2007). «Кетамин-индуцированная потеря фенотипа интернейронов с быстрым выбросом опосредована НАДФН-оксидазой» . Наука . 318 (5856): 1645–7. Bibcode : 2007Sci ... 318.1645B . DOI : 10.1126 / science.1148045 . PMID 18063801 . 
  17. ↑ Том Фэган. Связывает ли оксидативный стресс гипотезы шизофрении NMDA и ГАМК? Архивировано 30 декабря 2007 года на форуме по исследованию шизофрении Wayback Machine . 09 декабря 2007 г.
  18. ^ Хуанг QT, Чжан М, Чжун М, Ю YH, Лян WZ, Ханг LL, Гао YF, Хуанг LP, Ван ZJ (2013). «Конечные продукты продвинутого гликирования в качестве восходящей молекулы запускают индуцированную ROS продукцию sFlt-1 во вневорсинчатых трофобластах: новый мост между окислительным стрессом и преэклампсией». Плацента . 34 : 1177–1182. DOI : 10.1016 / j.placenta.2013.09.017 .
  19. ↑ Аояма, Томонори; Пайк, Юн-Хан; Ватанабэ, Сумио; Лале, Бенуа; Гаггини, Франческа; Фьорасо-Картье, Летиция; Моланго, Софи; Хайц, Фредди; Мерло, Седрик (01.12.2012). «Никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза при экспериментальном фиброзе печени: GKT137831 как новый потенциальный терапевтический агент» . Гепатология . 56 (6): 2316–2327. DOI : 10.1002 / hep.25938 . ISSN 1527-3350 . PMC 3493679 . PMID 22806357 .   
  20. ^ «Espacenet - Библиографические данные» . world.espacenet.com . Проверено 4 мая 2017 .
  21. ^ "FDA присвоило Genkyotex Орфанное лекарство GKT137831 для IPF - Genkyotex SA" pauahosting.co.nz . Проверено 4 мая 2017 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  22. ^ Хеиуорт П.Г., Кнаус UG, Settleman Дж, Curnutte JT, Bokoch ГМ (ноябрь 1993 года). «Регулирование активности НАДФН-оксидазы с помощью белков, активирующих ГТФазу Rac» . Молекулярная биология клетки . 4 (11): 1217–23. DOI : 10.1091 / mbc.4.11.1217 . PMC 275755 . PMID 8305740 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • НАДФН + оксидаза в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
  • EC 1.6.3.1