• клеточный ответ на стимул стероидным гормоном • процесс метаболизма стероидов • ответ на ион кадмия • эндоцитоз • негативная регуляция макроаутофагии • липидный обмен • процесс метаболизма желчных кислот • транспорт холестерина • установление локализации белка на мембране • клеточный ответ на частицу липопротеина низкой плотности стимул • метаболический процесс холестерина • негативная регуляция гибели клеток • аутофагия • гликозилирование белков • организация мембранного рафта • отток холестерина • лизосомный транспорт • проникновение вируса • гомеостаз холестерина • вирусный процесс GO: 0022415 • ответ на лекарство • поведение взрослых при ходьбе • передача сигнала • клиренс липопротеинов низкой плотности • внутриклеточный транспорт холестерина • транспорт липидов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
4864
18145
Ансамбль
ENSG00000141458
ENSMUSG00000024413
UniProt
O15118
O35604
RefSeq (мРНК)
NM_000271
NM_008720
RefSeq (белок)
NP_000262
NP_032746
Расположение (UCSC)
Chr 18: 23.51 - 23.59 Мб
Chr 18: 12.19 - 12.24 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Ген NPC1 расположен на длинном (q) плече хромосомы 18 в положении 11.2.
Болезнь Ниманна-Пика, тип C1 ( NPC1 ) - это заболевание мембранного белка, который опосредует внутриклеточный перенос холестерина у млекопитающих. В организме человека белок кодируется NPC1 геном (хромосома местонахождения 18q11). [5] [6]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Функция
2 Клиническое значение
2.1 Ожирение
2.2 ВИЧ-СПИД
2.3 Вирус Эбола
3 Механизмы патологии
4 ссылки
5 Дальнейшее чтение
6 Внешние ссылки
Функция [ править ]
NPC1 был идентифицирован как ген , который , когда мутируют, приводит к болезни Ниманна-Пика, тип С . Болезнь Ниманна-Пика, тип C, представляет собой редкое нейровисцеральное нарушение накопления липидов, возникающее в результате аутосомно-рецессивно наследуемых мутаций потери функции в NPC1 или NPC2. Это нарушает внутриклеточный транспорт липидов, что приводит к накоплению липидных продуктов в поздних эндосомах и лизосомах. Приблизительно у 95% пациентов с NPC обнаруживаются мутации в гене NPC1.
NPC1 кодирует предполагаемый интегральный мембранный белок , содержащий мотивы последовательности в соответствии с ролью в внутриклеточном транспорте холестерина в пост- лизосомальных назначения. [5] [7]
Клиническое значение [ править ]
Ожирение [ править ]
Мутации в гене NPC1 тесно связаны с ожирением . [8] Полногеномное ассоциативное исследование выявило мутации NPC1 как фактор риска детского ожирения и патологического ожирения у взрослых, а также 1416 человек из контрольной группы с нормальным весом соответствующего возраста. [8] Мутации в NPC1 также коррелировали с обычным набором веса в популяции. Предыдущие исследования на мышах показали, что ген NPC1 играет роль в контроле аппетита, поскольку мыши с нефункционирующим геном NPC1 страдают от поздней потери веса и плохо потребляют пищу. Вариант гена NPC1 может составлять около 10 процентов всех случаев детского ожирения и около 14 процентов случаев патологического ожирения у взрослых. [8]
ВИЧ-СПИД [ править ]
Пути холестерина играют важную роль на нескольких этапах цикла инфицирования ВИЧ-1 . Слияние, вхождение, сборка и почкование ВИЧ-1 происходит в обогащенных холестерином микродоменах, называемых липидными рафтами . Было показано, что дополнительный белок ВИЧ-1, Nef , индуцирует многие гены, участвующие в биосинтезе холестерина и гомеостазе. Пути внутриклеточного транспорта холестерина, опосредованные NPC1, необходимы для эффективного продуцирования ВИЧ-1. [9] [10]
Вирус Эбола [ править ]
Переносчик холестерина Ниманна-Пика C1 (NPC1) человека, по-видимому, важен для заражения вирусом Эбола : серия независимых исследований представила доказательства того, что вирус Эбола проникает в клетки человека после связывания с NPC1. [11] [12] Когда клетки пациентов Ниманна Пика типа C, у которых отсутствует этот переносчик, подверглись воздействию вируса Эбола в лаборатории, клетки выжили и оказались непроницаемыми для вируса, что также указывает на то, что Эбола полагается на NPC1 для проникновения в клетки. [12] Те же исследования описали аналогичные результаты с вирусом Марбург , другим филовирусом , показав, что ему тоже нужен NPC1 для проникновения в клетки. [11] [12]В одном из исследований было показано, что NPC1 имеет решающее значение для проникновения филовируса, поскольку он опосредует инфекцию, связываясь непосредственно с гликопротеином вирусной оболочки . [12] Более позднее исследование подтвердило открытие, что NPC1 является критическим рецептором филовируса, который опосредует инфекцию, связываясь непосредственно с гликопротеином вирусной оболочки, и что второй лизосомный домен NPC1 опосредует это связывание. [13]
В одном из оригинальных исследований было показано , что небольшая молекула подавляет инфекцию вируса Эбола, предотвращая связывание гликопротеина вируса с NPC1. [12] [14] В другом исследовании было показано, что мыши, гетерозиготные по NPC1, защищены от летального заражения вирусом Эбола, адаптированным к мышам. [11] Вместе эти исследования предполагают, что NPC1 может быть потенциальной терапевтической мишенью для противовирусного препарата Эбола.
Механизмы в патологии [ править ]
На мышиной модели, несущей основную мутацию для болезни Ниманна-Пика типа С1 в белке NPC1, было показано , что экспрессия регулирующего фактора гена миелина (MRF) значительно снижена. [15] MRF является фактором транскрипции, имеющим решающее значение для развития и поддержания миелиновых оболочек . [16] Нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации, следовательно, может быть основным механизмом неврологического дефицита. [15]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000141458 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024413 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b «Ген Энтреса: NPC1 болезнь Ниманна-Пика, тип C1» .
^ Carstea ЭД, Polymeropoulos МН, Паркер CC, Detera-Wadleigh С.Д., О'Неилл РР, Паттерсон МС и др. (Март 1993 г.). «Связь болезни Ниманна-Пика типа C с хромосомой 18 человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (5): 2002–4. DOI : 10.1073 / pnas.90.5.2002 . PMC 46008 . PMID 8446622 .
^ Carstea ЭД, Моррис JA, Колман К., Лофтус С. К., Чжан D, Каммингс С. и др. (Июль 1997 г.). "Ген болезни Ниманна-Пика С1: гомология медиаторам гомеостаза холестерина" . Наука . 277 (5323): 228–31. DOI : 10.1126 / science.277.5323.228 . PMID 9211849 .
^ a b c Мейр Д., Дельпланк Дж., Шевр Дж. К., Лекер С., Лоббенс С., Галлина С. и др. (Февраль 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование раннего и патологического ожирения у взрослых выявило три новых локуса риска в европейских популяциях». Генетика природы . 41 (2): 157–9. DOI : 10.1038 / ng.301 . PMID 19151714 . S2CID 11218794 .
Перейти ↑ Tang Y, Leao IC, Coleman EM, Broughton RS, Hildreth JE (август 2009). «Дефицит белка С-1 типа Ниманна-Пика ухудшает высвобождение вируса иммунодефицита человека типа 1 и приводит к накоплению Gag в поздних эндосомальных / лизосомных компартментах» . Журнал вирусологии . 83 (16): 7982–95. DOI : 10,1128 / JVI.00259-09 . PMC 2715784 . PMID 19474101 .
Перейти ↑ Coleman EM, Walker TN, Hildreth JE (январь 2012 г.). «Потеря белков 1 и 2 типа С по Ниману Пика значительно увеличивает инфекционность ВИЧ и связана с накоплением Gag ВИЧ и холестерина в поздних эндосомах / лизосомах» . Журнал вирусологии . 9 (1): 31. DOI : 10,1186 / 1743-422X-9-31 . PMC 3299633 . PMID 22273177 .
^ a b c Carette JE, Raaben M, Wong AC, Herbert AS, Obernosterer G, Mulherkar N, et al. (Август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Niemann-Pick C1» . Природа . 477 (7364): 340–3. DOI : 10,1038 / природа10348 . PMC 3175325 . PMID 21866103 . Краткое содержание - New York Times .
^ а б в г д Коте М., Мисаси Дж., Рен Т., Бручез А., Ли К., Филоне С.М. и др. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна-Пика важен для заражения вирусом Эбола» . Природа . 477 (7364): 344–8. DOI : 10,1038 / природа10380 . PMC 3230319 . PMID 21866101 . Краткое содержание - New York Times .
^ Миллер Э. Х., Оберностерер Г., Раабен М., Герберт А. С., Деффье М. С., Кришнан А. и др. (Апрель 2012 г.). «Для проникновения вируса Эбола требуется запрограммированное хозяином распознавание внутриклеточного рецептора» . Журнал EMBO . 31 (8): 1947–60. DOI : 10.1038 / emboj.2012.53 . PMC 3343336 . PMID 22395071 .
↑ Flemming A (сентябрь 2011 г.). «Ахиллесова пята проникновения вируса Эбола». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (10): 731. DOI : 10.1038 / nrd3568 . PMID 21959282 . S2CID 26888076 .
^ а б Ян X, Лукас Дж., Витт М., Ври А., Хюбнер Р., Фрех М. и др. (Декабрь 2011 г.). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей Ниманна-Пика типа C 1». Метаболическая болезнь мозга . 26 (4): 299–306. DOI : 10.1007 / s11011-011-9263-9 . PMID 21938520 . S2CID 26878522 .
^ Koenning M, S Jackson, Hay CM, Поддельный C, Килпатрик TJ, Виллингхэм M, Эмери B (сентябрь 2012). «Фактор регуляции гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов в ЦНС взрослого человека» . Журнал неврологии . 32 (36): 12528–42. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1069-12.2012 . PMC 3752083 . PMID 22956843 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Vanier MT, Suzuki K (январь 1998 г.). «Последние достижения в изучении болезни Ниманна-Пика C». Патология головного мозга . 8 (1): 163–74. DOI : 10.1111 / j.1750-3639.1998.tb00143.x . PMID 9458174 . S2CID 10300500 .
Лискум Л., Кланшек Дж. Дж. (Апрель 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика типа C». Текущее мнение в липидологии . 9 (2): 131–5. DOI : 10.1097 / 00041433-199804000-00009 . PMID 9559270 .
Моррис JA, Carstea ED (декабрь 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C: неправильное обращение с холестерином» . Молекулярная медицина сегодня . 4 (12): 525–31. DOI : 10.1016 / S1357-4310 (98) 01374-4 . PMID 9866822 .
Гарвер WS, Heidenreich RA (август 2002 г.). «Белки Niemann-Pick C и транспортировка холестерина через позднюю эндосомальную / лизосомную систему». Современная молекулярная медицина . 2 (5): 485–505. DOI : 10.2174 / 1566524023362375 . PMID 12125814 .
Грир В.Л., Ридделл Д.К., Байерс Д.М., Уэлч Дж. П., Жируар Г.С., Воробей С.М. и др. (Июль 1997 г.). «Связывание болезни Ниманна-Пика типа D с той же областью хромосомы 18 человека, что и болезнь Ниманна-Пика типа C» . Американский журнал генетики человека . 61 (1): 139–42. DOI : 10.1086 / 513899 . PMC 1715879 . PMID 9245994 .
Грир В.Л., Ридделл Д.К., Гиллан Т.Л., Жируард Г.С., Воробей С.М., Байерс Д.М. и др. (Июль 1998 г.). «Форма Новой Шотландии (тип D) болезни Ниманна-Пика вызывается трансверсией G3097 -> T в NPC1» . Американский журнал генетики человека . 63 (1): 52–4. DOI : 10.1086 / 301931 . PMC 1377252 . PMID 9634529 .
Watari H, Blanchette-Mackie EJ, Dwyer NK, Glick JM, Patel S, Neufeld EB, et al. (Февраль 1999 г.). «Белок Ниманна-Пика C1: обязательные роли для N-концевых доменов и нацеливания на лизосомы в мобилизации холестерина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (3): 805–10. DOI : 10.1073 / pnas.96.3.805 . PMC 15306 . PMID 9927649 .
Пател С.К., Суреш С., Кумар У., Ху С.Й., Куни А., Бланшетт-Маки Э.Дж. и др. (Февраль 1999 г.). «Локализация белка С1 Ниманна-Пика в астроцитах: последствия нейрональной дегенерации при болезни Ниманна-Пика типа C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (4): 1657–62. DOI : 10.1073 / pnas.96.4.1657 . PMC 15549 . PMID 9990080 .
Моррис Дж.А., Чжан Д., Коулман К.Г., Нэгл Дж., Пентчев П.Г., Карстеа Э.Д. (август 1999 г.). «Геномная организация и анализ полиморфизма человеческого гена Ниманна-Пика C1» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 261 (2): 493–8. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.1070 . PMID 10425213 .
Ямамото Т., Нанба Э, Ниномия Х, Хигаки К., Танигучи М., Чжан Х. и др. (1999). «Мутации гена NPC1 у японских пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C». Генетика человека . 105 (1–2): 10–6. DOI : 10.1007 / s004390051057 . PMID 10480349 .
Грир В.Л., Добсон М.Дж., Жируард Г.С., Байерс Д.М., Ридделл Д.К., Нойманн П.Е. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в NPC1 выделяют консервативный NPC1-специфический богатый цистеином домен» . Американский журнал генетики человека . 65 (5): 1252–60. DOI : 10.1086 / 302620 . PMC 1288277 . PMID 10521290 .
Миллат Дж., Марсаис К., Рафи М.А., Ямамото Т., Моррис Дж. А., Пентчев П. Г. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: замена I1061T - частый мутантный аллель у пациентов западноевропейского происхождения и коррелирует с классическим ювенильным фенотипом» . Американский журнал генетики человека . 65 (5): 1321–9. DOI : 10.1086 / 302626 . PMC 1288284 . PMID 10521297 .
Дэвис Дж. П., Иоанну Ю. А. (август 2000 г.). «Топологический анализ белка С1 Ниманна-Пика показывает, что ориентация мембраны предполагаемого стерин-чувствительного домена идентична таковой у 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и белка, активирующего расщепление белка регулятора стерола» . Журнал биологической химии . 275 (32): 24367–74. DOI : 10.1074 / jbc.M002184200 . PMID 10821832 .
Миллат Дж., Марсаис К., Томасетто С., Чик К., Фенсом А. Х., Харзер К. и др. (Июнь 2001 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: корреляции между мутациями NPC1, уровнями белка NPC1 и фенотипами подчеркивают функциональное значение предполагаемого стерин-чувствительного домена и богатой цистеином люминальной петли» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1373–85. DOI : 10.1086 / 320606 . PMC 1226124 . PMID 11333381 .
Sun X, Marks DL, Park WD, Wheatley CL, Puri V, O'Brien JF и др. (Июнь 2001 г.). «Обнаружение варианта С Ниманна-Пика путем измененного переноса сфинголипидов и корреляции с мутациями в определенном домене NPC1» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1361–72. DOI : 10.1086 / 320599 . PMC 1226123 . PMID 11349231 .
Внешние ссылки [ править ]
Викискладе есть медиафайлы по теме NPC1 .
NPC1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
Fight NPC, веб-сайт, посвященный предоставлению информации и ресурсов по лечению болезни Ниманна – Пика типа C
Фонд Hide & Seek для исследования лизосомальных заболеваний
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
