Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Сигнальный путь некроптоза

Некроптоз - это запрограммированная форма некроза или воспалительной гибели клеток. [1] Обычно некроз связан с незапрограммированной гибелью клеток в результате клеточного повреждения или инфильтрации патогенами, в отличие от упорядоченной, запрограммированной гибели клеток через апоптоз . Открытие некроптоза показало, что клетки могут выполнять некроз запрограммированным образом и что апоптоз не всегда является предпочтительной формой гибели клеток. Кроме того, иммуногенная природа некроптоза способствует его участию в определенных обстоятельствах, например, в защите иммунной системы от патогенов.. Некроптоз хорошо определяется как вирусный защитный механизм, позволяющий клетке претерпевать «клеточное самоубийство» независимым от каспаз образом в присутствии ингибиторов вирусных каспаз для ограничения репликации вируса. [2] Помимо того, что некроптоз является реакцией на заболевание, он также считается компонентом воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона , панкреатит и инфаркт миокарда . [3] [4]

Путь передачи сигналов, ответственный за осуществление некроптоза, в целом понятен. TNFα приводит к стимуляции его рецептора TNFR1. TNFR1-связывающий белок TNFR-связанный белок смерти TRADD и связанный с TNF-рецептором фактор 2 TRAF2 передают сигналы RIPK1, который рекрутирует RIPK3, формируя некросому, также называемую рипоптосомой . [2] Фосфорилирование MLKL рипоптосомой запускает олигомеризацию MLKL, позволяя MLKL встраиваться в плазматические мембраны и органеллы и повышать их проницаемость. [5] [6] Интеграция MLKL приводит к воспалительному фенотипу и высвобождению молекулярных паттернов, связанных с повреждениями (DAMP)., которые вызывают иммунные ответы.

Функция [ править ]

Некроптоз специфичен для позвоночных и, возможно, возник как дополнительная защита от патогенов. Некроптоз также действует как альтернативный «безотказный» путь гибели клеток в случаях, когда клетки не могут подвергнуться апоптозу, например, во время вирусной инфекции, при которой белки, передающие сигнал апоптоза, блокируются вирусом.

При врожденном иммунитете [ править ]

Клеточное самоубийство - эффективное средство сдерживания распространения патогена по организму. В апоптотических ответах на инфекцию содержимое инфицированной клетки (включая патоген) удерживается и поглощается фагоцитозом . Некоторые патогены, такие как цитомегаловирус человека , экспрессируют ингибиторы каспаз , которые останавливают апоптотический аппарат клетки-хозяина. [7] Независимость от каспаз некроптоза позволяет клетке обходить активацию каспазы, сокращая время, в течение которого патоген может заселять клетку.

Toll-подобные рецепторы (TLR) также могут передавать сигналы некросоме, что приводит к некроптозу. TLR - это класс рецепторов, которые функционируют в системе врожденного иммунитета для распознавания консервативных компонентов патогенов, таких как флагеллин. [2]

В отличие от апоптоза [ править ]

При апоптозе внешняя передача сигналов через рецепторы клеточной поверхности или внутренняя передача сигналов путем высвобождения цитохрома с из митохондрий приводит к активации каспазы. Протеолитическая деградация внутренней части клетки завершается упаковкой клеточных остатков в апоптотические тела, которые разрушаются и рециркулируются в результате фагоцитоза . В отличие от апоптоза, некроз и некроптоз не связаны с активацией каспаз. Некротическая гибель клеток завершается утечкой содержимого клеток во внеклеточное пространство, в отличие от организованного удаления клеточного содержимого в апоптотические тельца. [8]

Процесс [ править ]

Как и во всех формах некротической гибели клеток, клетки, подвергающиеся некроптозу, разрываются и просачиваются в межклеточное пространство. В отличие от некроза, проницаемость клеточной мембраны во время некроптоза строго регулируется. Хотя многие из этих механизмов и компонентов пути все еще не раскрыты, основные этапы некроптотической передачи сигналов были описаны в последние годы. Во-первых, внешний стимул через рецептор TNF со стороны TNFα сигнализирует о привлечении домена смерти, связанного с рецептором TNF (TRADD), который, в свою очередь, рекрутирует RIPK1 . В отсутствие активной каспазы 8 RIPK1 и RIPK3 ауто- и трансфосфорилируют друг друга, что приводит к образованию комплекса, подобного микрофиламенту, который называется некросомой. [2] Затем некросома активирует про-некроптотический белок.MLKL через фосфорилирование. MLKL активирует фенотип некроза, внедряясь в билипидные мембраны органелл и плазматическую мембрану, что приводит к изгнанию клеточного содержимого во внеклеточное пространство. [5] [6] Воспалительный разрыв клетки высвобождает ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (DAMP) во внеклеточное пространство. Многие из этих DAMP остаются неидентифицированными, однако известно, что сигналы DAMP «найди меня» и «съешь меня» вербуют иммунные клетки в поврежденную / инфицированную ткань. [8] Некротические клетки выводятся из иммунной системы с помощью механизма, называемого пиноцитозом.или клеточное питье, которое опосредуется макропиносомами, субклеточным компонентом макрофагов. Этот процесс отличается от удаления апоптотических клеток иммунной системой, в которой клетки удаляются посредством фагоцитоза или клеточного поедания.

Совместная регуляция некроптоза и апоптоза [ править ]

Недавние исследования показали существенное взаимодействие между путями апоптоза и некроптоза. На нескольких стадиях своих соответствующих сигнальных каскадов эти два пути могут регулировать друг друга. Лучше всего охарактеризованным примером этой совместной регуляции является способность каспазы 8 ингибировать образование некросомы путем расщепления RIPK1. И наоборот, ингибирование некроптоза каспазой 8 можно обойти с помощью некроптотического аппарата через антиапоптотический белок cFLIP, который инактивирует каспазу 8 за счет образования гетеродимера. [4]

Многие компоненты этих двух путей также являются общими. Рецептор фактора некроза опухоли может сигнализировать как об апоптозе, так и о некроптозе. Белок RIPK1 может также сигнализировать как об апоптозе, так и о некроптозе в зависимости от посттрансляционных модификаций, опосредованных другими сигнальными белками. Кроме того, RIPK1 может регулироваться клеточным ингибитором белков апоптоза 1 и 2 (cIAP1, cIAP2), которые полиубиквитинируют RIPK1, что приводит к выживанию клеток посредством передачи сигналов NF-kB ниже по ходу. cIAP1 и cIAP2 также могут регулироваться проапоптотическим белком SMAC (второй митохондриальный активатор каспаз), который может расщеплять cIAP1 и cIAP2, приводя клетку к апоптотической смерти. [2]

Нацеливание на органеллы [ править ]

Клетки могут подвергаться некроптозу в ответ на нарушение гомеостаза при определенных обстоятельствах. В ответ на повреждение ДНК RIPK1 и RIPK3 фосфорилируются и приводят к разрушению клетки в отсутствие активации каспазы. Некросома подавляет транслоказу аденин-нуклеотидов в митохондриях, снижая клеточные уровни АТФ . [8]Разрыв митохондриальной цепи переноса электронов приводит к дополнительному повреждению митохондрий и открытию поры перехода митохондриальной проницаемости, которая высвобождает митохондриальные белки в цитозоль. Некросома также вызывает утечку лизосомальных пищеварительных ферментов в цитоплазму за счет индукции активных форм кислорода с помощью JNK, продукции сфингозина и активации кальпаина за счет высвобождения кальция.

Медицинское значение [ править ]

Некроптоз вовлечен в патологию многих типов острого повреждения тканей, включая инфаркт миокарда, инсульт, ишемию-реперфузию. Кроме того, некроптоз способствует развитию атеросклероза, панкреатита, воспалительного заболевания кишечника, нейродегенерации и некоторых видов рака. [9]

При трансплантации твердых органов ишемия-реперфузия может возникнуть, когда кровь впервые возвращается в ткань реципиента трансплантата. Основной вклад в повреждение тканей происходит в результате активации регулируемого некроптоза, который может включать вклад как некроптоза, так и перехода митохондриальной проницаемости. Лечение лекарственным средством циклоспорином , которое подавляет циклофилин D, эффектор перехода проницаемости митохондрий, улучшает выживаемость тканей, прежде всего, за счет ингибирования некротической гибели клеток, а не его дополнительной функции в качестве иммунодепрессанта. [4]

Терапия на основе некроптоза [ править ]

Недавно в качестве альтернативного метода преодоления резистентности к апоптозу была предложена терапия рака на основе некроптоза, использующая особый молекулярный путь регуляции некроптоза. Например, некроптозные клетки выделяют высокоиммуногенные DAMPs , инициируя адаптивный иммунитет . Эти умирающие клетки могут также активировать NF-κB для экспрессии цитокинов , рекрутируя макрофаги . [10] По состоянию на 2018 год мало что известно об отрицательных регуляторах некроптоза, но CHIP , cFLIP и FADD, по- видимому, являются потенциальными мишенями для терапии на основе некроптоза. [10]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Nirmala GJ и Lopus M (2020) Механизмы гибели клеток у эукариот. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. DOI: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID: 31820165
  2. ^ a b c d e Vanden Berghe T, Linkermann A, Jouan-Lanhouet S, Walczak H, Vandenabeele P (февраль 2014 г.). «Регулируемый некроз: расширяющаяся сеть неапоптотических путей гибели клеток». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 15 (2): 135–47. DOI : 10.1038 / nrm3737 . PMID  24452471 . S2CID  13919892 .
  3. ^ Гюнтер С, Martini Е, Wittkopf Н, Amann К, Weigmann В, Нейман Н, МДж Вальднер, Хедрик С.М., Тензер S, Нойрат М.Ф., Беккер С (сентябрь 2011 г.). «Каспаза-8 регулирует TNF-α-индуцированный эпителиальный некроптоз и терминальный илеит» . Природа . 477 (7364): 335–9. DOI : 10,1038 / природа10400 . PMC 3373730 . PMID 21921917 .  
  4. ^ a b c Linkermann A, Green DR (январь 2014 г.). «Некроптоз» . Медицинский журнал Новой Англии . 370 (5): 455–65. DOI : 10.1056 / nejmra1310050 . PMC 4035222 . PMID 24476434 .  
  5. ^ a b Wang H, Sun L, Su L, Rizo J, Liu L, Wang LF, Wang FS, Wang X (апрель 2014 г.). «Смешанный родственный киназный домен-подобный белок MLKL вызывает разрушение некротической мембраны при фосфорилировании RIP3» . Молекулярная клетка . 54 (1): 133–146. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.03.003 . PMID 24703947 . 
  6. ^ а б Су Л., Куэйд Б., Ван Х, Сун Л., Ван Х, Ризо Дж. (октябрь 2014 г.). «Механизм освобождения пробки для проникновения через мембрану MLKL» . Структура . 22 (10): 1489–500. DOI : 10.1016 / j.str.2014.07.014 . PMC 4192069 . PMID 25220470 .  
  7. ^ Mocarski ES, Upton JW, Kaiser WJ (декабрь 2011). «Вирусная инфекция и эволюция регулируемых каспазой 8 путей апоптоза и некротической смерти» . Обзоры природы. Иммунология . 12 (2): 79–88. DOI : 10.1038 / nri3131 . PMC 4515451 . PMID 22193709 .  
  8. ^ a b c Vandenabeele P, Galluzzi L, Vanden Berghe T, Kroemer G (октябрь 2010 г.). «Молекулярные механизмы некроптоза: упорядоченный клеточный взрыв». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 11 (10): 700–14. DOI : 10.1038 / nrm2970 . PMID 20823910 . S2CID 7424865 .  
  9. ↑ Zhou W, Yuan J (ноябрь 2014 г.). «Некроптоз в здоровье и болезнях» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 35 : 14–23. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2014.07.013 . PMID 25087983 . 
  10. ^ a b Razaghi A, Heimann K, Schaeffer PM, Gibson SB (январь 2018 г.). «Отрицательные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. DOI : 10.1007 / s10495-018-1440-4 . PMID 29322476 . S2CID 3424489 .