Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Нокаут нетрина 1 нарушает топографию таламокортикальных проекций в мозге мышей. Из Powell et al., 2008. [1]

Нетрины - это класс белков, участвующих в наведении аксонов . Они названы в честь санскритского слова «нетр», что означает «тот, кто направляет». Нетрины генетически сохранены у нематодных червей , [2] плодовых мушек , лягушек , мышей и людей . Структурно нетрин напоминает белок внеклеточного матрикса ламинин .

Netrins являются хемотропическими ; Растущий аксон будет двигаться в сторону или от более высокой концентрации нетрина. Хотя подробный механизм управления аксонами до конца не изучен, известно, что притяжение нетрина опосредуется рецепторами клеточной поверхности UNC-40 / DCC, а отталкивание опосредуется рецепторами UNC-5 . Нетрины также действуют как факторы роста , стимулируя рост клеток в клетках-мишенях. Мыши с дефицитом нетрина не могут образовывать комиссуру гиппокампа или мозолистое тело .

Предлагаемая модель активности нетрина в позвоночнике развивающихся эмбрионов человека состоит в том, что нетрины высвобождаются пластиной дна, а затем захватываются рецепторными белками, встроенными в конусы роста аксонов, принадлежащих нейронам в развивающемся позвоночнике. Тела этих нейронов остаются неподвижными, в то время как аксоны следуют по пути, определенному нетринами, в конечном итоге соединяясь с нейронами внутри эмбрионального мозга, развивая синапсы . Исследования подтверждают, что новые аксоны, как правило, следуют ранее прослеженным путям, а не управляются нетринами или связанными с ними хемотропными факторами. [3]

Открытие [ править ]

Нетрин был впервые описан у нематоды Caenorhabditis elegans в 1990 году и назван UNC-6 в соответствии со стандартным протоколом присвоения имен C. elegans . [4] Первый гомолог UNC-6 у млекопитающих был открыт в 1994 году, когда было обнаружено, что он является важным ориентиром для комиссуральных аксонов грызунов в спинном мозге. [2] По состоянию на 2009 год было идентифицировано пять нетринов млекопитающих. Нетрины 1, 3 и 4 представляют собой секретируемые белки, тогда как G1 и G2 представляют собой мембраносвязанные белки, связанные хвостами гликофосфатидилинозитола . Все нетрины, обнаруженные до сих пор у беспозвоночных , секретируются. [5]

Обзор нетринов [ править ]

Семейство нетринов состоит в основном из секретируемых белков, которые служат бифункциональными сигналами: привлекают одни нейроны и отталкивают другие во время развития мозга. Выраженные в средней линии всех животных, обладающих двусторонней симметрией , они могут действовать как сигналы дальнего или ближнего действия во время нейрогенеза . Для выполнения своих функций нетрины взаимодействуют со специфическими рецепторами: DCC или UNC-5 , в зависимости от того, пытаются ли они привлекать или отталкивать нейроны соответственно.

Существует высокая степень консервативности вторичной структуры нетринов, которая имеет несколько доменов, гомологичных ламинину на аминоконцевом конце. С-концевой домен - это то место, где большая часть вариаций обнаруживается между видами, и он содержит разные аминокислоты, которые позволяют взаимодействовать со специфическими белками внеклеточного матрикса или на поверхности клетки. Различия в терминах структуры и функции привели к идентификации нескольких различных типов нетринов, включая нетрин-1, нетрин-3 и нетрин-G. [6]

Ключевые нетрины [ править ]

Нетрин-1 обнаружен в пластине дна и нейроэпителиальных клетках вентральной области спинного мозга, а также в других местах нервной системы, включая соматическую мезодерму , поджелудочную железу и сердечную мышцу. [7] Его основная роль заключается в управлении аксонами, миграции нейронов и морфогенезе различных структур ветвления. Было обнаружено, что у мышей с мутациями в гене нетрин-1 отсутствовали комиссуральные аксоны переднего и спинного мозга.

Нетрин-3 отличается от других нетринов. Хотя он выражается во время развития периферической нервной системы в моторных, сенсорных и симпатических нейронах, он очень ограничен в центральной нервной системе. [7] Исследования с нетрином-3 показали снижение способности связываться с DCC по сравнению с нетрином-1. Это говорит о том, что он в основном действует через другие рецепторы.

Нетрины-G секретируются, но остаются связанными с внеклеточной поверхностью клеточной мембраны через гликофосфатидилинозитол (GPI). Они выражаются преимущественно в центральной нервной системе в таких местах, как таламус и митральные клетки в обонятельной луковице . [7] Они не связываются с DCC или UNC-5, а вместо этого связываются с лигандом NGL-1, что приводит к внутриклеточному каскаду трансдукции. Две версии, нетрин-G1 и нетрин-G2, встречаются только у позвоночных. Считается, что они эволюционировали независимо от других нетринов, чтобы облегчить построение мозга.

Рецепторы нетрина [ править ]

Белки DCC и UNC-5 опосредуют ответы на нетрин-1. Белок UNC-5 в основном участвует в передаче сигналов отталкивания. DCC, который участвует в притяжении, также может служить кофактором в передаче сигналов отталкивания, когда он находится далеко от источника нетрина-1. DCC высоко экспрессируется в центральной нервной системе и связан с базальной пластиной эпителиальных клеток. Известно, что в отсутствие нетрина-1 эти рецепторы вызывают апоптоз . [7]

Аксональное руководство [ править ]

Конусы роста , которые расположены в конце развивающихся аксонов во время эмбриогенеза, ответственны за удлинение аксона во время миграции . Удлинение происходит в ответ на тропические и атропические факторы, присутствующие в окружающей среде. Нетрины являются одним из таких тропических факторов, секретируемых аксональными клетками-мишенями, которые функционируют как важнейший белок, направляющий аксоны, как у позвоночных, так и у беспозвоночных организмов. Исследования на множестве организмов, включая мышей, крыс, цыплят, нематоду Caenorhabditis elegans , плодовую муху Drosophila melanogaster и рыбок данио Danio rerio.указали, что секретируемые нетрины являются бифункциональными, это означает, что они могут действовать как аттрактанты или репелленты, управляя удлинением аксонов. Кроме того, многие исследования охарактеризовали нетрины как короткие и дальние сигналы, действующие в непосредственной или удаленной близости от их исходной клетки (аксональной клетки-мишени). [6]

Притяжение [ править ]

Исследования развития центральной нервной системы (ЦНС) на моделях цыплят и грызунов определили, что белок нетрин-1 является особенно важным сигналом управления аксонами позвоночных. Наиболее важно то, что специализированные клетки дна пластинки, расположенные на вентральной средней линии эмбрионального мозга, секретируют нетрин-1, что приводит к градиенту белка. Этот градиент наиболее сконцентрирован на вентральной средней линии и становится все более размытым по мере того, как вы двигаетесь дорсально. Дополнительные исследования на мышах с дефицитом нетрина показали, что, когда нетрин связывается с рецептором, удаленным при колоректальном раке (DCC) на конусе роста аксонов, инициируется аттрактантный ответ. Это дополнительно подтверждалось наблюдаемым отсутствием вентральной комиссуры (т. Е.corpus callosum ) у мышей, лишенных нетрина-1 или DCC. Аналогичные результаты наблюдались в экспериментах с гомологом нетрина-1 UNC-6, обнаруженным у C. elegans [8]Такая же ранняя экспрессия и формирование градиента концентрации белка, исходящего из средней линии вентральной части, наблюдается в эпидермальных клетках развивающегося червя. Данные свидетельствуют о том, что этот градиент важен для функции дальнего действия UNC-6, направляя начальную периферическую миграцию аксонов к вентральной средней линии и что рецептор UNC-40 опосредует привлекательный ответ. По мере того как дополнительные аксоны достигают средней линии, временная и пространственная экспрессия UNC-6 становится все более ограниченной, указывая на то, что после более общего дорсально-вентрального руководства аксонов, UNC-6 далее участвует в направлении аксонов в более специфические места. [5] [9]

Недавно ученые охарактеризовали многие клеточные механизмы, с помощью которых связывание нетрина-1 с DCC мотивирует аксональное притяжение по крайней мере через три независимых сигнальных пути. Наблюдается, что во всех трех путях нетрин-1 вызывает гомодимеризацию DCC, которая начинает каскад хемоаттракции. В первом пути киназа фокальной адгезии (FAK) связана с DCC, и обе подвергаются фосфорилированию тирозина при связывании с нетрином-1, что вызывает рекрутирование и фосфорилирование Src и Fyn , что, как предполагается, приводит к увеличению вторичных мессенджеров Rac1 и Cdc42тем самым способствуя удлинению конуса роста. Во втором возможном пути белок-переносчик фосфатидилинозитола α (PITP) связывается с фосфорилированным DCC, который индуцирует фосфолипазу C (PLC) для увеличения отношения цАМФ к цГМФ . Это увеличение цАМФ по сравнению с цГМФ активирует каналы Ca 2+ L-типа, а также каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRPC), вызывая приток внеклеточного Ca 2+ . Данные свидетельствуют о том, что это повышенное содержание кальция отвечает за активацию Rho GTPases, Cdc42 Rac1 и фактора ядерной транскрипции NFAT.которые все могут инициировать расширение конуса роста. Дополнительные исследования также показали, что индуцированная нетрином передача сигналов между нижележащим DCC нацелена на NcK, и белок WASP синдрома Wiskott-Aldrich запускает Rac1 и Cdc42 и, следовательно, рост аксонов. [10] [11] [12]

Отталкивание [ править ]

Как DCC у позвоночных, так и UNC-40 у C. elegans , как было показано, инициируют скорее отталкивающую, чем привлекательную реакцию, когда связаны с рецептором нетрина Unc5. В том же самом градиенте вентральной средней линии, обсужденном выше, нетрин-1 действует как хеморепеллант для аксонов трохлеарных мотонейронов, таким образом направляя их рост дорсально (от вентральной средней линии). Ингибирование антителами DCC в спинном мозге эмбрионов Xenopus подавляло как притяжение, так и отталкивание in vitro. Аналогичным образом, множественные дефекты наблюдались у C. elegans.мутанты unc-40; однако на ошибки в паттернах миграции в большей степени повлияли мутации в гене unc-5, что указывает на то, что связывание гомолога UNC-6 нетрина-1 с рецептором UNC-5 само по себе может отталкивать рост аксонов. Как у позвоночных, так и у беспозвоночных, хеморепульсия ближнего действия, в которой концентрация нетринов высока, по-видимому, в основном происходит через рецептор UNC-5, в то время как отталкивающие эффекты дальнего действия при более диффузных концентрациях требуют координации между DCC (UNC-40 в C. elegans ) и UNC-5. [5] [13]

В настоящее время предполагается, что хеморепульсия с большим радиусом действия включает инициирование пути арахидоновой кислоты при взаимодействии нетрина-1 с комплексом DCC / UNC-5. Этот путь увеличивает внутриклеточные уровни 12-HPETE (12-гидроперокси-5, 8, 10, 14-эйкозатетраеновая кислота), который индуцирует передачу сигналов цГМФ и впоследствии вызывает снижение соотношения цАМФ / цГМФ. Уменьшение этого соотношения подавляет проводимость кальция через кальциевые каналы L-типа (LCC) и в конечном итоге приводит к отталкиванию конусов роста, хотя возможна активация семейства генов гомологов Ras, члена A (RhoA).. Аналогичный RhoA-опосредованный механизм предложен для хеморепульсии короткого действия, при которой связывание нетрина-1 с гомодимерами UNC-5 вызывает фосфорилирование тирозина, требующее FAK и Src, что в результате активирует RhoA. Дополнительный механизм предполагает, что связывание тирозинфосфатазы Shp2 с комплексом нетрин-1 / UNC-5 может также запускать хеморепульсию через RhoA. [14]

Глиальные и мезодермальные наведения [ править ]

Многие исследования показали, что нетрин-1 , UNC-40, UNC-6 и UNC-5 участвуют в миграции глии во время эмбриогенеза . [15] [16] Во время фазы миграции у Drosophila melanogaster эмбриональная периферическая глия (ePG) экспрессирует UNC-5. У организмов с нокаутом UNC-5 ePG либо останавливается во время миграции, либо не может мигрировать. [16] Передача сигналов UNC-6 у C. elegans , соединенная с рецептором UNC-40 на нейронах, способствует синаптогенезу и собирает глиальные концевые ножки вокруг синапса. [17]

Функции вне нейронального руководства [ править ]

Хотя первоначально предполагалось, что он специально участвует в управлении аксонами в центральной нервной системе, новые исследования связали нетрин с регуляцией рака, развитием и формированием неневральной ткани, а также обнаружением рака и других заболеваний.

Развитие и регуляция ткани [ править ]

Было обнаружено, что нетрин играет ключевую роль в развитии и регуляции зрелости тканей вне нервной системы. Некоторые из вовлеченных неневральных тканей включают легкие, плаценту, сосудистую сеть, поджелудочную железу, ткань мышц и молочных желез. Нетрин способствует морфогенезу тканей , контролируя миграцию развивающихся клеток и клеточную адгезию в различных органах. [18]

В развивающихся молочных железах растущие кончики протоковой сети состоят из двух слоев, состоящих из клеток эпителия просвета и клеток крышки. Клетки просвета секретируют нетрин 1, который связывается с рецептором неогенина (гомолог DCC ) на кэп-клетках. Это обеспечивает адгезию между двумя слоями клеток, которая необходима для правильного морфогенеза терминальных концевых зачатков (TEBs) в молочных железах. Потеря гена, кодирующего либо нетрин 1, либо неогенин, ведет к неправильному образованию (TEB), предполагая, что вместо того, чтобы действовать как направляющая молекула, как в нейронных системах, нетрин 1 служит адгезивом в ткани молочных желез. [18] [19]

Во время морфогенеза эмбрионального легкого эпителиальные клетки экспрессируют netrin 1 и netrin 4. Эти нетрины окружают зачатки энтодермы в базальной мембране , предотвращая экспрессию DCC и UNC5B клетками дистальных кончиков. Это обеспечивает нормальное развитие легких и предотвращает возникновение потенциально опасного чрезмерного ветвления и почкования. [18]

При развитии поджелудочной железы нетрин 1 экспрессируется в эпителиальных протоковых клетках и локализуется на базальной мембране. Нетрин 1 связывается с несколькими элементами внеклеточного матрикса , включая коллаген IV , фибронектин и интегральные белки α6β4 и α3β1. Эти элементы внеклеточного матрикса ответственны за адгезию и миграцию эпителиальных клеток, подтверждая, что netrin 1 связан с управлением эпителиальными клетками в эмбриональной поджелудочной железе. [18] [20]

Нетрин считается жизненно важной молекулой для разрастания сосудистых сетей. Множественные исследования показали различные эффекты нетрина на эти разветвляющиеся сосуды. Клетки кончика эндотелия в сосудистой ткани проявляют свойства, аналогичные свойствам конуса роста, обнаруженного в нейрональной ткани. Исследования показали, что те же самые концевые эндотелиальные клетки также экспрессируют UNC5B, с которым может связываться нетрин 1, ингибируя ангиогенез . Напротив, несколько исследований показывают, что нетрин-1 действительно способствует разветвлению кровеносных сосудов. В сочетании с этим исследованием было обнаружено, что нетрин 4 отвечает за рост лимфатической сосудистой системы.. В целом, эти исследования показывают, что регулирующие эффекты нетрина зависят от типа сосудистой ткани. В последнее время нетрин участвует в ангиогенезе плаценты, что делает его жизненно важным для выживания плода. Это открытие имеет значение для будущего лечения сосудистых заболеваний плаценты. [18] [21]

У взрослых нетрин участвует в регуляции движения стволовых клеток и воспаления. Было обнаружено, что нетрин 1 ингибирует миграцию лейкоцитов в воспаленные участки тела. Это свидетельствует о том, что повышающая регуляция нетрина защищает поврежденную ткань от чрезмерного воспаления. Кроме того, миграция взрослых нервных клеток-предшественников и взрослых клеток-предшественников спинного мозга в позвоночник зависит от нетрина-1. Мало что известно о механизме, контролирующем ингибирование или привлечение этих стволовых клеток. [18] [22]

Регуляция рака и маркеры болезни [ править ]

Было показано, что при различных раковых заболеваниях человека экспрессия нетрина повышается. Также было показано, что в этом процессе происходит подавление определенных рецепторов. Рецепторы нетрина DCC и UNC5H отвечают за регуляцию апоптоза . Отсутствие нетрина 1 отвечает за апоптоз, в то время как присутствие нетрина 1 ведет к ингибированию пути апоптоза . Этот путь уникален и не зависит от путей митохондрий и рецепторов смерти, которые приводят к контролируемой гибели клеток. Это наблюдалось в эпителии толстой кишки человека, где более высокие уровни естественной гибели клеток в верхней части ворсинок коррелировали с меньшим градиентом нетрина-1. Это связывало роль нетрина с отмиранием и ростом тканей. Супрессор опухолейp53 отвечает за экспрессию нетрина-1, подразумевая, что нетрин может быть путем, посредством которого p53 регулирует клеточный цикл . Поскольку нетрин настолько влияет на регуляцию гибели клеток, ген, кодирующий нетрин ( NTN1 ), считается онкогеном . [23]

Поскольку было обнаружено, что нетрин-1 активируется в опухолях, недавние исследования попытались идентифицировать нетрин-1 как биомаркер возникновения рака в организме человека. Было обнаружено, что уровень нетрина может быть выше нормы в плазме крови пациентов с положительным диагнозом почек, печени, простаты, менингиомы головного мозга, аденомы гипофиза, глиобластомы и рака груди. [24]

Продолжение исследований netrin [ править ]

Есть еще много безответных вопросов относительно семейства молекул нетрина. Все еще неясно, какую роль в хеморепульсии играют гомологи UNC-5 у позвоночных . Хотя многое известно об экспрессии нетрина во время развития, мало что известно о его регуляции в более позднем развитии в мозге. Мыши с нокаутом Netrin показывают, что еще многое предстоит узнать о многих ролях netrin в управлении аксонами. [25]

Другое важное направление текущих исследований нацелено на использование нетрина для лечения различных заболеваний, включая рак, инфаркт миокарда и болезнь Альцгеймера . В модельных организмах птиц и мышей, страдающих нейробластомой , вмешательство в аутокринную петлю нетрина-1 в злокачественных опухолях приводит к гибели клеток. [26] Это может привести к возможным альтернативным методам лечения в результате будущих испытаний. Аналогичные методы лечения, касающиеся подавления активности нетрина-1, также исследуются при метастатическом раке молочной железы и колоректальном раке. [27] Недавние исследования также показывают, что нетрин играет кардиозащитную роль, высвобождая NO.газ. У мышей нетрин также связан с регуляцией пептида (Aβ) , который отвечает за амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера. [28]

См. Также [ править ]

  • Нейронное развитие
  • Аксонное руководство
  • Пионер нейрон
  • Пионерский аксон
  • Развитие нервной системы у человека
  • Хронология развития человеческого мозга
  • Обходной ген
  • Разрезанный ген

Ссылки [ править ]

  1. ^ Пауэлл, Эштон В .; Сасса, Такаяки; У Юнцинь; Тесье-Лавин, Марк; Полле, Франк (2008). Гош, Анирван (ред.). «Топография таламических проекций требует привлекательных и отталкивающих функций Netrin-1 в вентральном телеэнцефалоне» . PLoS Биология . 6 (5): e116. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0060116 . PMC  2584572 . PMID  18479186 .
  2. ^ а б Серафини, Тито; Кеннеди, Тимоти Э .; Галко, Майкл Дж .; Мирзаян, Кристина; Джессел, Томас М .; Тесье-Лавин, Марк (1994). «Нетрины определяют семейство белков, способствующих отрастанию аксонов, гомологичных C. Elegans UNC-6». Cell . 78 (3): 409–24. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90420-0 . PMID 8062384 . 
  3. ^ Кеннеди, Тимоти Э .; Серафини, Тито; Де Ла Торре, Хосер; Тесье-Лавин, Марк (1994). «Нетрины представляют собой диффузные хемотропные факторы для комиссуральных аксонов в спинном мозге эмбриона». Cell . 78 (3): 425–35. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90421-9 . PMID 8062385 . 
  4. ^ Hedgecock, Эдвард М .; Culotti, Joseph G .; Холл, Дэвид Х. (1990). «Гены unc-5, unc-6 и unc-40 управляют круговыми миграциями первичных аксонов и мезодермальных клеток в эпидермисе C. Elegans». Нейрон . 4 (1): 61–85. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90444-K . PMID 2310575 . 
  5. ^ a b c Раджасекхаран, Сатьянатх; Кеннеди, Тимоти Э (2009). «Семейство белков нетрина» . Геномная биология . 10 (9): 239. DOI : 10.1186 / GB-2009-10-9-239 . PMC 2768972 . PMID 19785719 .  
  6. ^ a b Диксон, BJ (2002). «Молекулярные механизмы наведения аксонов». Наука . 298 (5600): 1959–64. Bibcode : 2002Sci ... 298.1959D . DOI : 10.1126 / science.1072165 . PMID 12471249 . 
  7. ^ a b c d Бараллобре, Мария Дж .; Паскуаль, Марта; Дель Рио, Хосе А .; Сориано, Эдуардо (2005). «Семейство факторов управления Netrin: акцент на передаче сигналов Netrin-1». Обзоры исследований мозга . 49 (1): 22–47. DOI : 10.1016 / j.brainresrev.2004.11.003 . PMID 15960985 . 
  8. ^ Норрис, AD; Лундквист, EA (2011). «UNC-6 / нетрин и его рецепторы UNC-5 и UNC-40 / DCC модулируют выступание конуса роста in vivo у C. Elegans» . Развитие . 138 (20): 4433–42. DOI : 10.1242 / dev.068841 . PMC 3177313 . PMID 21880785 .  
  9. ^ Bashaw, GJ; Кляйн, Р. (2010). «Передача сигналов от рецепторов наведения аксонов» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): а001941. DOI : 10.1101 / cshperspect.a001941 . PMC 2857166 . PMID 20452961 .  
  10. ^ Брэдфорд, Данакай; Коул, Стейси Дж .; Купер, Хелен М. (2009). «Нетрин-1: Разнообразие в развитии». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (3): 487. DOI : 10.1016 / j.biocel.2008.03.014 .
  11. ^ Дент, EW; Барнс, AM; Тан, F; Калил, К. (2004). «Нетрин-1 и семафорин 3А способствуют или ингибируют ветвление кортикальных аксонов, соответственно, путем реорганизации цитоскелета» . Журнал неврологии . 24 (12): 3002–12. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4963-03.2004 . PMID 15044539 . 
  12. ^ Causeret, F .; Идальго-Санчес, М; Форт, П; Бэкер, S; Попофф, MR; Gauthier-Rouvière, C; Блох-Гальего, Э (2004). «Различная роль Rac1 / Cdc42 и Rho / Rock в росте аксонов и нуклеокинезе пререобеллярных нейронов по отношению к нетрину 1» . Развитие . 131 (12): 2841–52. DOI : 10.1242 / dev.01162 . PMID 15151987 . 
  13. ^ Jarjour, Эндрю A .; Манит, Коллин; Мур, Саймон В .; Томпсон, Кэтрин М .; Ю, Сон Чжу; Кеннеди, Тимоти Э. (2003). «Нетрин-1 - хеморепеллент для клеток-предшественников олигодендроцитов в спинном мозге эмбриона» . Журнал неврологии . 23 (9): 3735–44. PMID 12736344 . 
  14. ^ Нишияма, Макото; Хосино, Акеми; Цай, Лили; Хенли, Джон Р .; Госима, Йошио; Тесье-Лавин, Марк; Пу, Му-Мин ; Хонг, Kyonsoo (2003). «Циклическая AMP / GMP-зависимая модуляция каналов Ca2 + устанавливает полярность поворота конуса роста нервов». Природа . 423 (6943): 990–5. Bibcode : 2003Natur.423..990N . DOI : 10,1038 / природа01751 . PMID 12827203 . 
  15. ^ Чен, Хунвэй; Вэй, Цян; Чжан, Цзин; Сюй, Чуанкунь; Тан, Дао; Цзи, Вэйчжи (2010). «Передача сигналов нетрина-1 опосредует NO-индуцированную миграцию и накопление глиальных предшественников» . Клеточные исследования . 20 (2): 238–41. DOI : 10.1038 / cr.2010.7 . PMID 20084084 . 
  16. ^ а б Фон Хильхен, CM; Hein, I .; Технау, GM; Альтенхайн, Б. (2010). «Нетрины направляют миграцию отдельных глиальных клеток в эмбрионе дрозофилы» . Развитие . 137 (8): 1251–62. DOI : 10.1242 / dev.042853 . PMID 20223758 . 
  17. ^ Колон-Рамос, DA; Маргета, Массачусетс; Шен, К. (2007). «Глия способствует локальному синаптогенезу посредством передачи сигналов UNC-6 (нетрин) в C. Elegans» . Наука . 318 (5847): 103–6. Bibcode : 2007Sci ... 318..103C . DOI : 10.1126 / science.1143762 . PMC 2741089 . PMID 17916735 .  
  18. ^ a b c d e f Вс, KLW; Correia, JP; Кеннеди, TE (2011). «Нетрины: универсальные внеклеточные сигналы с разнообразными функциями» . Развитие . 138 (11): 2153–69. DOI : 10.1242 / dev.044529 . PMID 21558366 . 
  19. ^ Шринивасан, Карпагам; Стрикленд, Филлис; Вальдес, Ана; Шин, Грейс С; Хинк, Линдси (2003). «Взаимодействие нетрин-1 / неогенин стабилизирует мультипотентные клетки-предшественники во время морфогенеза молочной железы». Клетка развития . 4 (3): 371–82. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (03) 00054-6 . PMID 12636918 . 
  20. ^ Йебра, Майра; Монтгомери, член парламента Энтони; Diaferia, Giuseppe R .; Кайдо, Томас; Силлетти, Стив; Перес, Брэндон; Просто, Маргарет Л .; Хильдбранд, Симона; Херфорд, Розмари; Флоркевич, Элин; Тесье-Лавин, М; Цирулли, В. (2003). «Распознавание нейрального хемоаттрактанта Нетрина-1 интегринами α6β4 и α3β1 регулирует адгезию и миграцию эпителиальных клеток». Клетка развития . 5 (5): 695–707. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (03) 00330-7 . PMID 14602071 . 
  21. ^ Се, H .; Zou, L .; Zhu, J .; Ян, Ю. (2011). «Эффекты нокдауна нетрина-1 и нетрина-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека и ангиогенезе плаценты крысы». Плацента . 32 (8): 546–53. DOI : 10.1016 / j.placenta.2011.04.003 . PMID 21570114 . 
  22. ^ Пети, Одри; Продавцы, Дрю Л .; Liebl, Daniel J .; Тесье-Лавин, Марк; Кеннеди, Тимоти Э .; Хорнер, Филип Дж. (2007). «Взрослые клетки-предшественники спинного мозга отталкиваются нетрином-1 в эмбриональном и поврежденном спинном мозге взрослого» . Труды Национальной академии наук . 104 (45): 17837–42. Bibcode : 2007PNAS..10417837P . DOI : 10.1073 / pnas.0703240104 . JSTOR 25450329 . PMC 2077035 . PMID 17978191 .   
  23. ↑ Аракава, Хирофуми (2004). «Нетрин-1 и его рецепторы в онкогенезе». Обзоры природы Рак . 4 (12): 978–87. DOI : 10.1038 / nrc1504 . PMID 15573119 . 
  24. ^ Рамеш, Ганесан; Берг, Артур; Джаякумар, Кальпурния (2011). «Плазменный нетрин-1 - диагностический биомаркер рака человека» . Биомаркеры . 16 (2): 172–80. DOI : 10.3109 / 1354750X.2010.541564 . PMC 3143477 . PMID 21303223 .  
  25. ^ Гатри, Сара (1997). «Аксонное руководство: обнаружены рецепторы нетрина». Текущая биология . 7 (1): R6–9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (06) 00007-8 . PMID 9072174 . 
  26. ^ Delloye-Bourgeois, Селин; Фитамант, Жюльен; Парадизи, Андреа; Каппеллен, Дэвид; Дук-Раси, Сета; Ракен, Мари-Энн; Ступак, Дуэйн; Накагавара, Акира; Руссо, Рафаэль; Комбаре, Валери; Пюизье, Ален; Вальто-Куане, Доминик; Бенар, Жан; Берне, Аньес; Мелен, Патрик (2009). «Нетрин-1 действует как фактор выживания при агрессивной нейробластоме» . Журнал экспериментальной медицины . 206 (4): 833–47. DOI : 10,1084 / jem.20082299 . PMC 2715117 . PMID 19349462 .  
  27. ^ Фитамант, Жюльен; Генебо, Селин; Куасье, Мари-Мэй; Гикс, Кэтрин; Treilleux, Изабель; Скоазек, Жан-Ив; Бачелот, Томас; Берне, Аньес; Мелен, Патрик (2008). «Экспрессия нетрина-1 дает избирательное преимущество для выживаемости опухолевых клеток при метастатическом раке молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 105 (12): 4850–5. Bibcode : 2008PNAS..105.4850F . DOI : 10.1073 / pnas.0709810105 . JSTOR 25461511 . PMC 2290782 . PMID 18353983 .   
  28. ^ Чжан, Цзюнь; Цай, Хуа (2010). «Нетрин-1 предотвращает инфаркт миокарда, вызванный ишемией / реперфузией, с помощью механизма прямой связи DCC / ERK1 / 2 / eNOSs1177 / NO / DCC» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 48 (6): 1060–70. DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2009.11.020 . PMC 2866819 . PMID 20004665 .  
  • Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): NETRIN 1, MOUSE, HOMOLOG OF; NTN1 - 601614
  • Уэйд, Николас, изд. (1998). Книга "Science Times" о мозге . Лайонс Пресс.