Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

NF1
PBB Protein NF1 image.jpg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

2D4Q , 2E2X , 3P7Z , 3PEG , 3PG7

Идентификаторы
ПсевдонимыNF1 , NFNS, VRNF, WSS, нейрофибромин 1
Внешние идентификаторыOMIM : 613113 MGI : 97306 HomoloGene : 141252 GeneCards : NF1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человека) [1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение NF1
Геномное расположение NF1
Группа17q11.2Начинать31 094 927 п.н. [1]
Конец31 382 116 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Хромосома 11 (мышь)
Chr.Хромосома 11 (мышь) [2]
Хромосома 11 (мышь)
Геномное расположение NF1
Геномное расположение NF1
Группа11 B5 | 11 46,74 смНачинать79 339 693 п.н. [2]
Конец79 581 612 п.н. [2]
Генная онтология
Молекулярная функция• фосфатидилхолин связывание
• GO: связывание белка 0001948
• связывание фосфатидилэтаноламина
• липида связывания
• GO: 0005097, GO: 0005099, GO: активатор активность 0005100 GTPase
Сотовый компонент• цитозоль
• мембрана
• внутренний компонент цитоплазматической стороны плазматической мембраны
• ядрышко
• аксон
• дендрит
• пресинапс
• цитоплазма
• ядро клетки
Биологический процесс• клеточный ответ на тепло
• регуляция ангиогенеза
• негативная регуляция адгезии клеточного матрикса
• позитивная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути в отсутствие лиганда
• наблюдение с помощью наблюдений
• негативная регуляция пролиферации клеток
• негативная регуляция дифференцировки астроцитов
• долгосрочная регуляция синаптическая пластичность нейронов
• регуляция каскада MAPK
• GO: 0043087, GO: 0032313, GO: 0032319, GO: 0032314, GO: 0043088 регуляция активности GTPase
• секреция глутамата, нейротрансмиссия
• развитие миндалины
• негативная регуляция передачи сигнала белка Rac
• развитие нервной трубки
• когнитивные функции
• негативная регуляция миграции клеток
• регуляция экспрессии генов
• позитивная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти
• негативная регуляция секреции нейромедиаторов
• позитивная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток
• секреция гамма-аминомасляной кислоты, нейротрансмиссия
• негативная регуляция дифференцировки остеокластов
• негативная регуляция пролиферации эндотелиальных клеток
• регуляция миграции эндотелиальных клеток кровеносных сосудов
• регуляция клеточной пролиферации
• регуляция долгосрочной синаптической потенциации
• негативная регуляция ангиогенеза
• развитие скелетной мышечной ткани
• регуляция синаптической передачи, ГАМКергическая
• внешний апоптотический путь передачи сигналов через рецепторы домена смерти
• передача сигнала
• GO: 0032320, GO: 0032321 , GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 положительная регуляция активности GTPase
• Развитие шванновских клеток
• развитие надпочечников
• развитие спинного мозга
• каскад MAPK
• передача сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы
• развитие сердца
• положительная регуляция процесса апоптоза нейронов
• развитие периферической нервной системы
• заживление ран
• развитие симпатической нервной системы
• дифференцировка остеобластов
• позитивная регуляция апоптотического процесса
• негативная регуляция пролиферации фибробластов
• развитие астроцитов переднего мозга
• развитие метанефроса
• негативная регуляция MAP-киназы активность
• пигментация
• развитие печени
• визуальное обучение
• регуляция дифференцировки глиальных клеток
• морфогенез артерии
• позитивная регуляция активности аденилатциклазы
• негативная регуляция передачи сигнала Ras-белка
• регуляция резорбции кости
• организация внеклеточного матрикса
• организация актинового цитоскелета
• развитие коры головного мозга
• негативная регуляция активности протеинкиназы
• передача сигнала Ras-протеина
• морфогенез переднего мозга
• отрицательная регуляция дифференцировки олигодендроцитов
• регуляция адгезии клеточного матрикса
• развитие гладкой мышечной ткани
• развитие мозга
• организация коллагеновых фибрилл
• миелинизация в периферической нервной системе
• морфогенез глаза камерного типа
• клеточная коммуникация
• реакция на гипоксию
• негативная регуляция пролиферации нейробластов
• негативная регуляция каскада MAPK
• созревание волосяного фолликула
• негативная регуляция импорта белка в ядро
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4763

18015

Ансамбль

ENSG00000196712

ENSMUSG00000020716

UniProt

P21359

Q04690

RefSeq (мРНК)

NM_000267
NM_001042492
NM_001128147

NM_010897

RefSeq (белок)

NP_000258
NP_001035957
NP_001121619

NP_035027

Расположение (UCSC)Chr 17: 31.09 - 31.38 МбChr 11: 79,34 - 79,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Нейрофибромин 1 ( NF1 ) представляет собой ген , в организме человека , который расположен на хромосоме 17. [5] [6] [7] NF1 коды для Нейрофибромин, A ГТФ-активирующий белок , который негативно регулирует RAS / МАРК путь активности за счет ускорения гидролиза в Ras -связанный GTP . [5] [6] [8] NF1 имеет высокую скорость мутаций, и мутации в NF1 могут влиять на контроль клеточного роста и нервное развитие, что приводит к нейрофиброматозу 1 типа (NF1, также известному как синдром фон Реклингхаузена). [5] [6]Симптомы NF1 включают обезображивающие кожные нейрофибромы (УТС), кофе с молоком пигментных пятен , плексиформные нейрофибромы (PN), скелетные дефекты, зрительный нерв глиома , угрожающими жизнями злокачественной периферические опухоли нервной оболочки (MPNST), феохромоцитом , дефицит внимания , дефицит обучения и другие когнитивные нарушения . [5] [6] [9]

Джин [ править ]

NF1 был клонирован в 1990 году [10] [11], а продукт его гена, нейрофибромин, был идентифицирован в 1992 году. [12] [13] [14] [15] Нейрофибромин, белок , активирующий GTPase , в первую очередь регулирует белок Ras . [16] NF1 расположен на длинном плече хромосомы 17 , положение q11.2 [6] NF1 охватывает более 350- т.п.н. из геномной ДНК и содержит 62 экзонов. [7] 58 из этих экзонов являются конститутивными, а 4 демонстрируют альтернативное сплайсинг (9a, 10a-2, 23a и 28a).[7] геномная последовательность начинается 4,951- п.о. вверх по течению от сайта инициации транскрипции и 5334 п.н. вышепотоку от перевода инициирующего кодона , с длиной 5' UTR будучи 484-пар. [17]

В интроне 27b NF1 присутствуют три гена . Этими генами являются EVI2B , EVI2A и OMG , которые кодируются на противоположной цепи и транскрибируются в направлении, противоположном NF1. [17] EVI2A и EVI2B являются человеческими гомологами генов Evi-2A и Evi-2B у мышей, которые кодируют белки, связанные с лейкемией у мышей. [18] OMG представляет собой мембранный гликопротеин , который выражается в человеческой центральной нервной системе во время миелинизации изнервные клетки . [17]

Промоутер [ править ]

Ранние исследования промотора NF1 показали, что существует большая гомология между промоторами NF1 человека и мыши . [17] Был подтвержден главный сайт начала транскрипции, а также два второстепенных сайта начала транскрипции в генах человека и мыши. [17]

Основное начало транскрипции находится на 484 п.н. выше сайта инициации трансляции. [19] открытая рамка считывания является 8520 п.о. в длину и начинается в месте инициации трансляции. [19] Экзон 1 NF1 имеет длину 544 п.н., содержит 5 'UTR и кодирует первые 20 аминокислот нейрофибромина. [17] NF1 промотор лежит в пределах острова CpG , который является 472-паром оснований , состоящий из 43 CpG динуклеотидов и простирается в начало экзона 1. [17] [19] Этот остров CpG начинается 731 п.о. выше промотор и нет основного промоторного элемента, такого как TATA или CCATTкоробка, была найдена в ней. [19] Хотя корового промоторного элемента обнаружено не было, консенсусные связывающие последовательности были идентифицированы в 5 'UTR для нескольких факторов транскрипции, таких как Sp1 и AP2. [17]

Метилирование карта из пяти областей промотора в обеих мышах и человеке была опубликована в 1999 году Эта карты показала , что три из регионов (приблизительно - 1000, - 3000, и - 4000) часто метилированная, но цитозин возле транскрипции стартовые сайты были неметилированы. [17]   Было показано, что метилирование функционально влияет на сайты Sp1, а также на сайт связывания CREB . [20] Было показано, что сайт CREB должен быть интактным для нормальной активности промотора, а метилирование сайтов Sp1 может влиять на активность промотора. [20]

Проксимальный промотор NF1 / 5'-UTR-метилирование было проанализировано в тканях пациентов с NF1 с идеей, что снижение транскрипции в результате метилирования может быть механизмом «второго удара», эквивалентным соматической мутации . [17] Было обнаружено, что некоторые сайты метилируются с большей частотой в опухолевых тканях, чем в нормальных тканях. [17] Эти сайты в основном находятся в проксимальном промоторе ; однако некоторые из них также находятся в 5 'UTR, и существует большая индивидуальная вариабельность метилирования цитозина в этих областях. [17]

3 'UTR [ править ]

Исследование, проведенное в 1993 году, сравнило кДНК NF1 мыши с человеческим транскриптом и обнаружило, что как нетранслируемые области, так и кодирующие области являются высококонсервативными. [17] Было подтверждено, что существуют два полиаденилированных транскрипта NF1, которые различаются по размеру из-за длины 3 'UTR , что согласуется с тем, что было обнаружено в гене мыши. [17]

В исследовании, проведенном в 2000 году, изучали, влияет ли участие 3 'UTR в посттранскрипционной регуляции генов на изменение количества транскриптов NF1 как в пространстве, так и во времени. [17] Было обнаружено пять областей 3 'UTR, которые, по-видимому, связывают белки, одна из которых - HuR , опухолевый антиген . [21] HuR связывается с AU-богатыми элементами, которые разбросаны по 3 'UTR и считаются негативными регуляторами стабильности транскрипта. [21] Это подтверждает идею о том, что посттранскрипционные механизмы могут влиять на уровни транскрипта NF1 . [21]

Мутации [ править ]

NF1 имеет одну из самых высоких скоростей мутаций среди известных генов человека [22], однако обнаружение мутаций затруднено из-за его большого размера, присутствия псевдогенов и множества возможных мутаций. [23] NF1 локус имеет высокую частоту De Novo мутации , а это означает , что мутации не наследуются матерински или отцовски . [18] Хотя частота мутаций высока, нет «горячих точек» мутаций. Мутации, как правило, распределяются внутри гена, хотя экзоны 3, 5 и 27 являются общими сайтами мутаций. [18]

База данных мутаций генов человека содержит 1347 мутаций NF1 , но ни одна из них не относится к категории «регулирующих». [17] Не было никаких окончательно идентифицированных мутаций в промоторе или нетранслируемых областях. Это может быть связано с тем, что такие мутации редки или они не приводят к распознаваемому фенотипу . [17]

Были идентифицированы мутации, которые влияют на сплайсинг , фактически 286 из известных мутаций идентифицированы как мутации сплайсинга. [22] Около 78% мутаций сплайсинга напрямую влияют на сайты сплайсинга , что может вызвать аберрантный сплайсинг. [22] Аберрантный сплайсинг может также происходить из-за мутаций внутри регуляторного элемента сплайсинга . Интронные мутации, выходящие за пределы сайтов сплайсинга, также подпадают под мутации сплайсинга, и примерно 5% мутаций сплайсинга имеют эту природу. [22] Точечные мутацииэтот эффект сплайсинга обычно наблюдается, и часто это замены в регуляторной последовательности. Экзонные мутации могут привести к удалению всего экзона или фрагмента экзона, если мутация создает новый сайт сплайсинга. [18] Интронные мутации могут привести к вставке скрытого экзона или к пропуску экзона, если мутация находится на консервативном 3 'или 5' конце. [18]

Белок [ править ]

NF1 кодирует нейрофибромин (NF1), который представляет собой белок массой 320 кДа , содержащий 2818 аминокислот. [5] [6] [7] Нейрофибромин представляет собой белок, активирующий ГТФазу (GAP), который негативно регулирует активность пути Ras за счет ускорения гидролиза связанного с Ras гуанозинтрифосфата (GTP). [8] [16] Нейрофибромин локализуется в цитоплазме ; однако некоторые исследования обнаружили нейрофибромин или его фрагменты в ядре . [8] Нейрофибромин действительно содержит сигнал ядерной локализации.который кодируется экзоном 43, но играет ли нейрофибромин роль в ядре в настоящее время неизвестно. [7] Нейрофибромин экспрессируется повсеместно , но уровни экспрессии варьируются в зависимости от типа ткани и стадии развития организма. [5] [6] Экспрессия находится на самом высоком уровне в взрослых нейронах , шванновских клетках , астроцитах , лейкоцитах и олигодендроцитах. [7] [8]

Каталитическая активность нейрофибромина RasGAP находится в центральной части белка, которая называется доменом, связанным с GAP (GRD). [8] GRD близко гомологичен RasGAP [8] и составляет около 10% (229 аминокислот [8] ) последовательности нейрофибромина. [6] GRD состоит из центральной части, называемой минимальным центральным каталитическим доменом (GAPc), а также из дополнительного домена (GAPex), который образуется за счет свертывания примерно 50 остатков с N - и C - конца. [8]Ras-связывающая область находится на поверхности GAPc и состоит из неглубокого кармана, выстланного консервативными аминокислотными остатками. [8]

В дополнение к GRD нейрофибромин также содержит область, подобную гомологии Sec14, а также домен, подобную гомологии плекстрина (PH). [8] Домены Sec14 определяются липид- связывающим карманом, который напоминает клетку и покрыт спиральной крышкой, которая, как полагают, регулирует доступ к лиганду . [8] PH-подобная область показывает выступ, который соединяет две бета-нити от ядра PH, которые простираются для взаимодействия со спиральной крышкой, обнаруженной в домене Sec14. [8]Функция взаимодействия между этими двумя областями в настоящее время неясна, но структура подразумевает регуляторное взаимодействие, которое влияет на конформацию спиральной крышки, чтобы контролировать доступ лиганда к карману связывания липидов. [8]

Функция [ править ]

Через свой домен NF1-GRD нейрофибромин увеличивает скорость гидролиза Ras GTP и действует как опухолевый супрессор , снижая активность Ras. [5] [7] Когда комплекс Ras-Nf1 собирается, активный Ras связывается в бороздке, которая присутствует в каталитическом домене нейрофибромина. [7] Это связывание происходит через области переключения Ras I и II, а также аргининовый палец, присутствующий в нейрофибромине. [7] Взаимодействие между Ras и нейрофибромином вызывает GAP-стимулированный гидролиз GTP до GDP. [7] Этот процесс зависит от стабилизации остатков в областях переключателя I и II Ras, что приводит к подтверждению Ras, необходимому для ферментативной функции. [7]Это взаимодействие между Ras и нейрофибромином также требует стабилизации переходного состояния гидролиза GDP, который осуществляется посредством вставки положительно заряженного аргининового пальца в активный сайт Ras. [7] Это нейтрализует отрицательные заряды, которые присутствуют на GTP во время переноса фосфорила. [7] Гидролизуя GTP до GDP, нейрофибромин инактивирует Ras и, следовательно, негативно регулирует путь Ras, который контролирует экспрессию генов, участвующих в апоптозе, клеточном цикле, дифференцировке или миграции клеток. [7]

Также известно, что нейрофибромин взаимодействует с CASK через синдекан , белок, который участвует в комплексе KIF17 / ABPA1 / CASK / LIN7A, который участвует в транспортировке GRIN2B в синапс. Это предполагает, что нейрофибромин играет роль в транспортировке субъединиц рецептора NMDA к синапсу и его мембране. Также полагают, что нейрофибромин участвует в синаптическом пути ATP-PKA-cAMP посредством модуляции аденилатциклазы . Также известно, что он связывает кавеолин 1 , белок, который регулирует p21ras, PKC и факторы ответа роста. [7]

Изоформы [ править ]

В настоящее время известно пять изоформ нейрофибромина (II, 3, 4, 9a и 10a-2), и эти изоформы генерируются путем включения альтернативных экзонов сплайсинга (9a, 10a-2, 23a и 48a), которые не изменяют рамку чтения. [7] Эти пять изоформ экспрессируются в разных тканях и каждая обнаруживается специфическими антителами . [7]

  • Нейрофибромин типа II, также называемый GRD2 (GAP, связанный с доменом II), является результатом вставки экзона 23a, который вызывает добавление 21 аминокислоты в 5'-области белка. Нейрофибромин типа II экспрессируется в шванновских клетках и имеет пониженную активность GAP. [7]
  • Нейрофибромин типа 3 (также называемый изоформой 3 'ALT) содержит экзон 48a, который приводит к вставке 18 аминокислот в 3' конец. [7]
  • Нейрофибромин типа 4 содержит экзоны 23a и 48a, что приводит к вставке 21 аминокислоты в 5'-области и 18 аминокислот в 3'-конце. [7]
  • Нейрофибромин 9a (также называемый 9br) включает экзон 9a, который приводит к вставке 10 аминокислот в 5'-область. Эта изоформа демонстрирует слабую экспрессию нейронов и может играть роль в механизмах памяти и обучения. [7]
  • Изоформа со вставкой экзона 10a-2 была изучена и вводит трансмембранный домен. [24] Включение экзона 10a-2 вызывает вставку 15 аминокислот в 5'-область. Эта изоформа экспрессируется в большинстве тканей человека, поэтому она, вероятно, выполняет служебную функцию во внутриклеточных мембранах. [7]

Было высказано предположение, что количественные различия в экспрессии между различными изоформами могут быть связаны с фенотипической изменчивостью пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. [7]

Редактирование РНК [ править ]

В мРНК NF1 есть сайт в первой половине GRD, где происходит редактирование мРНК. [25] На этом участке происходит дезаминирование , в результате чего цитидин превращается в уридин на нуклеотиде 3916. [25] [26] Это дезаминирование изменяет кодон аргинина (CGA) на кодон остановки трансляции в рамке считывания (UGA). [26] Если отредактированный транскрипт транслируется, он производит белок, который не может функционировать как супрессор опухоли, потому что N-конец GRD усечен. [25] Сайт редактирования в NF1 Было показано, что мРНК имеет высокую гомологию с сайтом редактирования ApoB , где двухцепочечная мРНК подвергается редактированию с помощью холофермента ApoB . [26] Редактирование мРНК NF1 считалось вовлеченным в холофермент ApoB из-за высокой гомологии между двумя сайтами редактирования, однако исследования показали, что это не так. [25] Сайт редактирования в NF1 длиннее, чем последовательность, необходимая для опосредованного ApoB редактирования мРНК, и эта область содержит два гуанидина, которых нет в сайте редактирования ApoB. [26]

Клиническое значение [ править ]

Мутации в NF1 в первую очередь связаны с нейрофиброматозом 1 типа (NF1, также известный как синдром фон Реклингхаузена). [5] [6] NF1 является наиболее распространенным заболеванием одного гена у людей, встречающимся примерно у 1 из 2500–3000 новорожденных во всем мире. [27] NF1 является аутосомно-доминантным заболеванием , но примерно половина случаев NF1 возникает в результате мутаций de novo . NF1 имеет высокую фенотипическую изменчивость, при этом члены одного семейства с одной и той же мутацией демонстрируют разные симптомы и их интенсивность. [28] [29] Пятна от кофе с молоком являются наиболее частым признаком NF1, но другие симптомы включают:лищь узелки радужной оболочки, кожные нейрофибромы (УТС), плексиформные нейрофибромы (PN), скелетные дефекты, зрительного нерва глиомы , угрожающие жизни злокачественные опухоли периферических нервов оболочки (MPNST), дефицит внимания , дефицит обучения и других когнитивных нарушений . [5] [6] [9]

Помимо нейрофиброматоза I типа , мутации в NF1 также могут приводить к ювенильным миеломоноцитарным лейкозам (JMML), стромальным опухолям желудочно-кишечного тракта (GIST), синдрому Ватсона , астроцитарным новообразованиям , феохромоцитомам и раку груди . [5]

Эффективной терапии NF1 пока нет. Вместо этого за людьми с нейрофиброматозом следует группа специалистов для лечения симптомов или осложнений. [5] [30]

Модельные организмы [ править ]

Много о наших знаниях по биологии NF1 пришли из модельных организмов , в том числе плодовой мушки дрозофилы , [31] Данио Danio rerio [32] и мышь Musculus Mus , [33] , которые все содержат NF1 ортолог в их геноме (Ортолога NF1 у нематоды Caenorhabditis elegans не существует . [5] ) Исследования, основанные на этих доклинических моделях , уже доказали его эффективность, поскольку впоследствии были начаты многочисленные клинические исследования нейрофиброматоза 1 типа.связанные плексиформные нейрофибромы, глиомы, MPNST и нейрокогнитивные расстройства. [5]

Модели мышей [ править ]

В 1994 году были опубликованы первые генно-инженерные мыши с нокаутом NF1 : [34] [35] гомозиготность по мутации Nf1 ( Nf1 - / - ) вызвала серьезные пороки развития сердца, которые привели к эмбриональной летальности на ранних стадиях развития, [34] указывая на то, что NF1 играет фундаментальную роль в нормальном развитии. Напротив, гетерозиготные по Nf1 животные ( Nf1 +/- ) были жизнеспособны, но предрасположены к образованию различных типов опухолей . [35] В некоторых из этих опухолевых клеток генетические события потери гетерозиготности(LOH), подтверждая, что NF1 функционирует как ген-супрессор опухоли . [35]

Линия условно нокаутных мышей, названная Nf1 tm1a (KOMP) Wtsi [36] [37], была позже создана в рамках программы International Knockout Mouse Consortium , проекта высокопроизводительного мутагенеза для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых. [38] [39] [40] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения эффектов делеции. [41] [42] Двадцать шесть тестов были проведены на мутантных мышах, и были обнаружены четыре значительных отклонения от нормы. [41] Более половины гомозиготного мутантаэмбрионы, идентифицированные во время беременности, были мертвыми, и в отдельном исследовании ни один из них не выжил до отъема . Остальные тесты были проведены на гетерозиготных мутантных взрослых мышах: у самок наблюдалась аномальная цикличность волос, в то время как у самцов было уменьшено количество В-клеток и увеличилось количество моноцитов . [41]

Фенотип мышей с нокаутом Nf1
ХарактеристикаФенотип
Жизнеспособность гомозиготАномальный
Рецессивное летальное исследованиеАномальный
ПлодородиеНормальный
Масса телаНормальный
БеспокойствоНормальный
Неврологическое обследованиеНормальный
Сила захватаНормальный
Горячая тарелкаНормальный
ДисморфологияАномальный [43]
Косвенная калориметрияНормальный
Тест толерантности к глюкозеНормальный
Слуховой ответ ствола мозгаНормальный
DEXAНормальный
РентгенографияНормальный
Температура телаНормальный
Морфология глазаНормальный
Клиническая химияНормальный
Плазменные иммуноглобулиныНормальный
ГематологияНормальный
Лимфоциты периферической кровиАномальный [44]
Микроядерный тестНормальный
Вес сердцаНормальный
Гистопатология кожиНормальный
Гистопатология головного мозгаНормальный
Сальмонеллезная инфекцияНормальный [45]
Citrobacter инфекцияНормальный [46]
Все тесты и анализ из [41] [47]

Разработка нескольких других моделей мышей NF1 [48] также позволила провести доклинические исследования для проверки терапевтического потенциала целевых фармакологических агентов, таких как сорафениб [49] (ингибитор киназ VEGFR, PDGFR и RAF) и эверолимус [49] ( ингибитор mTORC) для лечения плексиформных нейрофибром NF1, сиролимус (рапамицин) [50] (ингибитор mTORC) для MPNST или ловастатин [51] (ингибитор HMG-CoA редуктазы) и алектиниб [52] (ингибитор ALK) для когнитивных функций NF1. и неспособность к обучению.

В 2013 году были представлены две модели условно нокаутных мышей, названные Dhh-Cre; Nf1 flox / flox [53] (который развивает нейрофибромы, аналогичные тем, которые обнаруживаются у пациентов с NF1) и Mx1-Cre; Nf1 flox / flox [54] (который развивает миелопролиферативные новообразования). аналогичные тем, которые обнаружены при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе NF1 / JMML), были использованы для изучения эффектов специфического ингибитора MEK PD032590 на прогрессирование опухоли. [53] [54] Ингибитор продемонстрировал замечательный ответ в отношении регрессии опухоли и улучшения гематологических показателей. [53] [54] На основании этих результатов фаза I [55] и более поздняя фаза II [56][57] клинические испытания были проведены в тех детях с неоперабельными NF1 связанными плексиформными нейрофибромами, используя Selumetinib , [58] пероральный селективный ингибитор МЕКОМ ранее использовался в некоторых развитых взрослых новообразованиях. Дети, включенные в исследование [59], получили пользу от лечения, не страдая от чрезмерных токсических эффектов [55], и лечение вызвало частичный ответ у 72% из них. [56] Эти беспрецедентные и многообещающие результаты исследования фазы II SPRINT, [56] [57] привели, впервые в 2018 году, как Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), так иЕвропейское агентство по лекарственным средствам предоставило Селуметинибу статус орфанного препарата для лечения нейрофиброматоза типа 1 , а затем, несколько месяцев спустя, в 2019 году, FDA предоставило ингибитору статус прорывной терапии . [60]

Drosophila melanogaster [ править ]

Ген ортолога Drosophila melanogaster [31] человеческого NF1 (dNF1) был идентифицирован и клонирован в 1997 году. [61] Ген немного компактнее, чем его человеческий аналог, но по-прежнему остается одним из крупнейших генов генома мух. Он кодирует белок, на 55% идентичный и на 69% подобный человеческому нейрофибромину по всей его длине 2802 аминокислоты. [61] Он включает центральный сегмент, связанный с IRA, содержащий каталитический домен, связанный с GAP (GRD), которые оба очень похожи на свои человеческие аналоги. Кроме того, другие консервативные области существуют как выше, так и ниже этого домена. [31] [61]

dNF1, как и его человеческий аналог, в основном экспрессируется в нервной системе развивающихся и взрослых [62] [63] и в первую очередь контролирует путь передачи сигналов MAPK RAS / ERK . [31]

Благодаря использованию нескольких мутантных нулевых аллелей dNF1, которые были созданы, [61] [62] его роль постепенно выяснялась. dNF1 регулирует рост организма и размер всего тела , [61] [62] [63] [64] синаптический рост , [64] функцию нервно-мышечного соединения , [65] [66] циркадные часы и ритмическое поведение , [67] митохондриальные функция, [68] и ассоциативное обучение и долговременная память . [69] [70] [71] [63]Крупномасштабные генетические и функциональные скрининги также привели к идентификации доминантных генов-модификаторов, ответственных за связанные с dNF1 дефекты . [64]

Интересно, что дефицит размеров всего тела, дефекты обучения и аберрантная передача сигналов RAS / ERK также являются ключевыми особенностями состояния NF1 у людей [5] [31], и все они связаны с нарушением регуляции киназы анапластической лимфомы ALK -NF1- RAS / ERK- сигнальный путь у мух. [63] [64] Фармакологическое лечение с использованием высокоспецифичного ингибитора ALK исправило все эти дефекты у мух [63], и этот терапевтический подход позже был успешно подтвержден на доклинической модели NF1 на мышах [72] [52] при лечении мышей алектинибом., предполагая, что он представляет собой многообещающую терапевтическую мишень. [30]

См. Также [ править ]

  • Ген SPRED1

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000196712 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020716 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Упадхайя М, Купер Д., ред. (2012). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология . Springer Berlin Heidelberg. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0 . ISBN 9783642328633. S2CID  12164721 .
  6. ^ a b c d e f g h i j Peltonen S, Kallionpää RA, Peltonen J (июль 2017 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1 (NF1): помимо пятен кофе с молоком и нейрофибром дермы» . Экспериментальная дерматология . 26 (7): 645–648. DOI : 10.1111 / exd.13212 . PMID 27622733 . 
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Trovó-Marqui AB, Tajara EH (июль 2006 г.). «Нейрофибромин: общий взгляд». Клиническая генетика . 70 (1): 1–13. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00639.x . PMID 16813595 . S2CID 39428398 .  
  8. ^ Б с д е е г ч я J к л м Scheffzek К, Вельти S (2012). «Нейрофибромин: белковые домены и функциональные характеристики». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 305–326. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_20 . ISBN 978-3-642-32864-0.
  9. ^ a b Peltonen S, Pöyhönen M (2012). «Клиническая диагностика и атипичные формы NF1». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 17–30. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_2 . ISBN 978-3-642-32864-0.
  10. ^ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK и др. (Июль 1990 г.). «Делеции и транслокация прерывают клонированный ген в локусе нейрофиброматоза 1 типа». Cell . 62 (1): 187–92. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90252-а . PMID 1694727 . S2CID 34391036 .  
  11. ^ Уоллес М. Р., Марчук Д. А., Андерсен Л. Б., Летчер Р., Одех М. М., Саулино А. М. и др. (Июль 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза 1-го типа: идентификация большого транскрипта, нарушенного у трех пациентов с NF1». Наука . 249 (4965): 181–6. Bibcode : 1990Sci ... 249..181W . DOI : 10.1126 / science.2134734 . PMID 2134734 . 
  12. ^ Daston М.М., Scrable H, M Nordlund, Sturbaum А.К., Ниссен Л.М., Ратнер N (март 1992). «Белковый продукт гена нейрофиброматоза 1 типа экспрессируется в наибольшей степени в нейронах, шванновских клетках и олигодендроцитах». Нейрон . 8 (3): 415–28. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (92) 90270-н . PMID 1550670 . S2CID 13002437 .  
  13. Перейти ↑ Hattori S, Maekawa M, Nakamura S (март 1992 г.). «Идентификация продукта гена нейрофиброматоза I типа как нерастворимого GTPase-активирующего белка по отношению к ras p21». Онкоген . 7 (3): 481–5. PMID 1549362 . 
  14. ^ DeClue JE, Papageorge AG, Fletcher JA, Diehl SR, Ратнер N, Васса WC, Лоуи DR (апрель 1992). «Аномальная регуляция p21ras млекопитающих способствует росту злокачественной опухоли при нейрофиброматозе фон Реклингхаузена (тип 1)». Cell . 69 (2): 265–73. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90407-4 . PMID 1568246 . S2CID 24069520 .  
  15. ^ Daston М., Ратнер N (ноябрь 1992). «Нейрофибромин, белок, активирующий преимущественно нейрональную ГТФазу у взрослых, повсеместно экспрессируется во время развития» . Динамика развития . 195 (3): 216–26. DOI : 10.1002 / aja.1001950307 . PMID 1301085 . S2CID 24316796 .  
  16. ^ а б Сюй Г.Ф., О'Коннелл П., Вискочил Д., Коутон Р., Робертсон М., Калвер М. и др. (Август 1990 г.). «Ген нейрофиброматоза типа 1 кодирует белок, родственный GAP». Cell . 62 (3): 599–608. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90024-9 . PMID 2116237 . S2CID 42886796 .  
  17. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Li H, Wallace MR (2012). «Ген NF1: промотор, 5 'UTR и 3' UTR.». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 105–113. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_9 . ISBN 978-3-642-32864-0.
  18. ^ a b c d e Abramowicz A, Gos M (июль 2014 г.). «Нейрофибромин при нейрофиброматозе 1 типа - мутации в гене NF1 как причина заболевания». Медицина периода развития . 18 (3): 297–306. PMID 25182393 . 
  19. ^ a b c d Ли Т.К., Фридман Дж. М. (август 2005 г.). «Анализ регуляторных элементов транскрипции NF1». Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 137 (2): 130–5. DOI : 10.1002 / ajmg.a.30699 . PMID 16059932 . S2CID 34038553 .  
  20. ^ a b Zou MX, Butcher DT, Sadikovic B, Groves TC, Yee SP, Rodenhiser DI (январь 2004 г.). «Характеристика функциональных элементов в проксимальной области промотора нейрофиброматоза (NF1)» . Онкоген . 23 (2): 330–9. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207053 . PMID 14647436 . 
  21. ^ a b c Haeussler J, Haeusler J, Striebel AM, Assum G, Vogel W, Furneaux H, Krone W (январь 2000 г.). «Опухолевый антиген HuR специфически связывается с одним из пяти связывающих белок сегментов в 3'-нетранслируемой области матричной РНК нейрофибромина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 267 (3): 726–32. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.2019 . PMID 10673359 . 
  22. ^ а б в г Baralle M, Baralle D (2012). «Механизмы сплайсинга и мутации в гене NF1». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа . Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 135–150. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_11 . ISBN 978-3-642-32864-0.
  23. ^ Pasmant E, Vidaud D (май 2016). «Молекулярный диагноз нейрофиброматоза 1 типа: взгляд на РНК» . EBioMedicine . 7 : 21–2. DOI : 10.1016 / j.ebiom.2016.04.036 . PMC 4909605 . PMID 27322453 .  
  24. Перейти ↑ Kaufmann D, Müller R, Kenner O, Leistner W, Hein C, Vogel W, Bartelt B (июнь 2002 г.). «N-концевой продукт сплайсинга NF1-10a-2 гена NF1 кодирует трансмембранный сегмент». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 294 (2): 496–503. DOI : 10.1016 / S0006-291X (02) 00501-6 . PMID 12051738 . 
  25. ^ a b c d Cappione AJ, французский BL, Skuse GR (февраль 1997 г.). «Потенциальная роль редактирования мРНК NF1 в патогенезе опухолей NF1» . Американский журнал генетики человека . 60 (2): 305–12. PMC 1712412 . PMID 9012403 .  
  26. ^ a b c d Skuse GR, Cappione AJ, Sowden M, Metheny LJ, Smith HC (февраль 1996 г.). «Информационная РНК нейрофиброматоза I типа подвергается редактированию РНК с модификацией основания» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (3): 478–85. DOI : 10.1093 / NAR / 24.3.478 . PMC 145654 . PMID 8602361 .  
  27. ^ Вудро С, Кларк А, Amirfeyz R (2015). «Нейрофиброматоз». Ортопедия и травмы . 29 (3): 206–210. DOI : 10.1016 / j.mporth.2015.02.004 .
  28. Перейти ↑ Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL (январь 2009 г.). «Повторение нейрофиброматоза 1 типа». Педиатрия . 123 (1): 124–33. DOI : 10.1542 / peds.2007-3204 . PMID 19117870 . S2CID 20093566 .  
  29. Перейти ↑ Ward BA, Gutmann DH (апрель 2005 г.). «Нейрофиброматоз 1: от лабораторного стола к клинике». Детская неврология . 32 (4): 221–8. DOI : 10.1016 / j.pediatrneurol.2004.11.002 . PMID 15797177 . 
  30. ^ a b Уокер JA, Upadhyaya M (май 2018 г.). «Новые терапевтические мишени при нейрофиброматозе 1 типа» . Мнение экспертов о терапевтических целях . 22 (5): 419–437. DOI : 10.1080 / 14728222.2018.1465931 . PMC 7017752 . PMID 29667529 .  
  31. ^ а б в г д Уокер JA, Gouzi JY, Bernards A (2012). «Дрозофила: беспозвоночная модель NF1. (Глава 34)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология . Springer Berlin Heidelberg. С. 523–534. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_34 . ISBN 978-3-642-32863-3.
  32. ^ Падманабхан A, Эпштейн JA (2012). «Модель данио для NF1. (Глава 35)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология . Springer Berlin Heidelberg. С. 535–547. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_35 . ISBN 978-3-642-32863-3.
  33. ^ Мартенс O, Cichowski K (2012). «Достижения в моделях животных NF1 и извлеченные уроки. (Глава 33)». В Upadhyaya M, Cooper D (ред.). Нейрофиброматоз 1 типа: молекулярная и клеточная биология . Springer Berlin Heidelberg. С. 513–521. DOI : 10.1007 / 978-3-642-32864-0_33 . ISBN 978-3-642-32863-3.
  34. ^ a b Браннан К.И., Перкинс А.С., Фогель К.С., Ратнер Н., Нордлунд М.Л., Рид С.В. и др. (Май 1994 г.). «Целенаправленное нарушение гена нейрофиброматоза типа 1 приводит к аномалиям развития сердца и различных тканей, происходящих из нервного гребня» . Гены и развитие . 8 (9): 1019–29. DOI : 10,1101 / gad.8.9.1019 . PMID 7926784 . 
  35. ^ a b c Джексы Т., Ши Т.С., Шмитт Э.М., Бронсон Р.Т., Бернардс А., Вайнберг Р.А. (июль 1994 г.). «Опухолевая предрасположенность у мышей, гетерозиготных по целевой мутации в Nf1». Генетика природы . 7 (3): 353–61. DOI : 10.1038 / ng0794-353 . PMID 7920653 . S2CID 1792087 .  
  36. ^ "Международный Консорциум Нокаут-Мышей" .
  37. ^ "Информатика генома мыши" .
  38. ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В. и др. (Июнь 2011 г.). «Ресурс с условным нокаутом для полногеномного исследования функции генов мыши» . Природа . 474 (7351): 337–42. DOI : 10,1038 / природа10163 . PMC 3572410 . PMID 21677750 .  
  39. ^ Долгин E (июнь 2011). "Библиотека мыши настроена на нокаут" . Природа . 474 (7351): 262–3. DOI : 10.1038 / 474262a . PMID 21677718 . 
  40. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (январь 2007). «Мышь по всем причинам». Cell . 128 (1): 9–13. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.12.018 . PMID 17218247 . S2CID 18872015 .  
  41. ^ а б в г Гердин А.К. (2010). «Программа генетики мыши Сэнгера: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica . 88 (S248): 0. дои : 10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x . S2CID 85911512 . 
  42. ↑ van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (июнь 2011 г.). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма» . Геномная биология . 12 (6): 224. DOI : 10.1186 / GB-2011-12-6-224 . PMC 3218837 . PMID 21722353 .  
  43. ^ "Данные дисморфологии для Nf1" . Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  44. ^ «Данные лимфоцитов периферической крови для Nf1» . Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  45. ^ « Данные инфекции сальмонеллы для Nf1» . Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  46. ^ « Данные о заражении Citrobacter для Nf1» . Wellcome Trust Институт Сэнгера.
  47. ^ Портал ресурсов мыши , Wellcome Trust Sanger Institute.
  48. ^ Maertens O, McCurrach ME, Braun BS, De Raedt T, Epstein I, Huang TQ и др. (Ноябрь 2017 г.). «Совместная модель для ускорения открытия и трансляции методов лечения рака» . Исследования рака . 77 (21): 5706–5711. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-17-1789 . PMC 5668167 . PMID 28993414 .  
  49. ^ а б Ву Дж, Домби Э, Джусма Э, Скотт Данн Р., Линдквист Д., Шнелл Б.М. и др. (Февраль 2012 г.). «Доклиническое тестирование сорафениба и RAD001 в Nf (flox / flox); модель плексиформной нейрофибромы на мышах DhhCre с использованием магнитно-резонансной томографии» . Детская кровь и рак . 58 (2): 173–80. DOI : 10.1002 / pbc.23015 . PMC 3128176 . PMID 21319287 .  
  50. ↑ Johannessen CM, Johnson BW, Williams SM, Chan AW, Reczek EE, Lynch RC и др. (Январь 2008 г.). «TORC1 необходим для злокачественных новообразований, связанных с NF1». Текущая биология . 18 (1): 56–62. DOI : 10.1016 / j.cub.2007.11.066 . PMID 18164202 . S2CID 16894483 .  
  51. ^ Li W, Cui Y, Kushner SA, Brown RA, Jentsch JD, Frankland PW и др. (Ноябрь 2005 г.). «Ингибитор HMG-CoA редуктазы ловастатин обращает вспять дефицит обучения и внимания на мышиной модели нейрофиброматоза типа 1». Текущая биология . 15 (21): 1961-7. DOI : 10.1016 / j.cub.2005.09.043 . PMID 16271875 . S2CID 12826598 .  
  52. ^ Б Вайс JB, Вебер S, Т Marzulla, Raber J (август 2017 г.). «Фармакологическое ингибирование киназы анапластической лимфомы устраняет нарушения пространственной памяти у мутантных мышей по нейрофиброматозу 1». Поведенческие исследования мозга . 332 : 337–342. DOI : 10.1016 / j.bbr.2017.06.024 . PMID 28629962 . S2CID 38067112 .  
  53. ^ a b c Джессен WJ, Миллер SJ, Jousma E, Wu J, Rizvi TA, Brundage ME, et al. (Январь 2013). «Ингибирование MEK проявляет эффективность при нейрофиброматозных опухолях человека и мышей» . Журнал клинических исследований . 123 (1): 340–7. DOI : 10.1172 / JCI60578 . PMC 3533264 . PMID 23221341 .  
  54. ^ а б в Чанг Т., Крисман К., Теобальд Э. Х., Сюй Дж., Акутагава Дж., Лаухл Дж. О. и др. (Январь 2013). «Устойчивое ингибирование MEK устраняет миелопролиферативное заболевание у мышей с мутантом Nf1» . Журнал клинических исследований . 123 (1): 335–9. DOI : 10.1172 / JCI63193 . PMC 3533281 . PMID 23221337 .  
  55. ^ a b Домби Е., Болдуин А., Маркус Л.Дж., Фишер М.Дж., Вайс Б., Ким А. и др. (Декабрь 2016 г.). «Активность Селуметиниба в плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом 1 типа» . Медицинский журнал Новой Англии . 375 (26): 2550–2560. DOI : 10.1056 / NEJMoa1605943 . PMC 5508592 . PMID 28029918 .  
  56. ^ a b c Гросс А.М., Уолтерс П., Болдуин А., Домби Е., Фишер М.Дж., Вайс Б.Д., Ким А., Блейкли Дж.О., Уиткомб П., Холмблад М., Мартин С., Родерик М.С., Пол С.М., Терриен Дж., Хейси К., Дойл А, Малькольм А., Смит М.А., Глод Дж., Стейнберг С.М., Видеманн BC (май 2018 г.). «SPRINT: Фаза II исследования ингибитора MEK 1/2 селуметиниба (AZD6244, ARRY-142886) у детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (PN)». Журнал клинической онкологии . 36 (15_suppl): 10503. DOI : 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.10503 .
  57. ^ a b Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01362803 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01362803
  58. ^ (AZD6244, совместно разработанный AstraZeneca и MSD , также известный как Merck & Co. в США и Канаде)
  59. ^ в возрасте от 2 до 18 лет
  60. ^ «Селуметиниб получил в США статус« Прорыв в терапии нейрофиброматоза типа 1 » (пресс-релиз). AstraZeneca и Merck & Co . 1 апреля 2019 . Проверено 1 апреля 2019 года .
  61. ^ a b c d e The I, Hannigan GE, Cowley GS, Reginald S, Zhong Y, Gusella JF и др. (Май 1997 г.). «Спасение мутантного фенотипа Drosophila NF1 протеинкиназой А». Наука . 276 (5313): 791–4. DOI : 10.1126 / science.276.5313.791 . PMID 9115203 . 
  62. ^ a b c Уокер Дж. А., Чудакова А. В., Маккенни П. Т., Брилл С., Ву Д., Коули Г. С. и др. (Декабрь 2006 г.). «Снижение роста мутантов нейрофиброматоза 1 Drosophila отражает неавтономную для клеток потребность в активности белка, активирующего ГТФазу, в нейронах личинок» . Гены и развитие . 20 (23): 3311–23. DOI : 10,1101 / gad.1466806 . PMC 1686607 . PMID 17114577 .  
  63. ^ a b c d e Gouzi JY, Moressis A, Walker JA, Apostolopoulou AA, Palmer RH, Bernards A, Skoulakis EM (сентябрь 2011 г.). «Рецепторная тирозинкиназа Alk контролирует функции нейрофибромина в росте и обучении дрозофилы» . PLOS Genetics . 7 (9): e1002281. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002281 . PMC 3174217 . PMID 21949657 .  
  64. ^ a b c d Walker JA, Gouzi JY, Long JB, Huang S, Maher RC, Xia H и др. (Ноябрь 2013). «Генетические и функциональные исследования предполагают чрезмерный рост синапсов и дефекты передачи сигналов цАМФ / PKA кольцевой железы в дефицит роста нейрофиброматоза-1 Drosophila melanogaster» . PLOS Genetics . 9 (11): e1003958. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003958 . PMC 3836801 . PMID 24278035 .  
  65. ↑ Чжун Y (июнь 1995 г.). «Посредничество PACAP-подобной передачи нейропептида путем коактивации путей передачи сигналов Ras / Raf и цАМФ у Drosophila». Природа . 375 (6532): 588–92. Bibcode : 1995Natur.375..588Z . DOI : 10.1038 / 375588a0 . PMID 7791875 . S2CID 4264455 .  
  66. ^ Го HF, The I, Hannan F, Бернардс A, Zhong Y (май 1997). «Необходимость NF1 дрозофилы для активации аденилатциклазы PACAP38-подобными нейропептидами». Наука . 276 (5313): 795–8. DOI : 10.1126 / science.276.5313.795 . PMID 9115204 . 
  67. Перейти ↑ Williams JA, Su HS, Bernards A, Field J, Sehgal A (сентябрь 2001 г.). «Циркадный выброс у Drosophila, опосредованный нейрофиброматозом-1 и Ras / MAPK». Наука . 293 (5538): 2251–6. Bibcode : 2001Sci ... 293.2251W . DOI : 10.1126 / science.1063097 . PMID 11567138 . S2CID 23175890 .  
  68. ^ Tong JJ, Schriner SE, McCleary D, день BJ, Уоллес DC (апрель 2007). «Продление жизни посредством нейрофибромина митохондриальной регуляции и антиоксидантной терапии нейрофиброматоза-1 у Drosophila melanogaster». Генетика природы . 39 (4): 476–85. DOI : 10.1038 / ng2004 . PMID 17369827 . S2CID 21339165 .  
  69. ^ Го КВ, Тонг J, F Хэннэн, Ло L, Zhong Y (февраль 2000 г.). «Путь, регулируемый нейрофиброматозом-1, необходим для обучения у дрозофилы». Природа . 403 (6772): 895–8. Bibcode : 2000Natur.403..895G . DOI : 10.1038 / 35002593 . PMID 10706287 . S2CID 4324809 .  
  70. ^ Хо, Hannan F, Го HF, Hakker I, Zhong Y (июнь 2007). «Определенные функциональные домены нейрофиброматоза типа 1 регулируют формирование немедленной или долговременной памяти» . Журнал неврологии . 27 (25): 6852–7. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0933-07.2007 . PMC 6672704 . PMID 17581973 .  
  71. Перейти ↑ Buchanan ME, Davis RL (июль 2010 г.). «Особый набор нейронов мозга дрозофилы, необходимых для нейрофиброматоза 1-го типа, зависимого от обучения и памяти» . Журнал неврологии . 30 (30): 10135–43. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0283-10.2010 . PMC 2917756 . PMID 20668197 .  
  72. ^ Вайс JB, Вебер SJ, Торрес Е.Р., Marzulla Т, J Raber (март 2017 г.). «Генетическое ингибирование киназы анапластической лимфомы спасает когнитивные нарушения у мышей с мутантным нейрофиброматозом 1» . Поведенческие исследования мозга . 321 : 148–156. DOI : 10.1016 / j.bbr.2017.01.003 . PMID 28057529 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Упадхьяя М., Шоу DJ, Харпер П.С. (1994). «Молекулярные основы нейрофиброматоза 1 типа (NF1): анализ мутаций и полиморфизмы в гене NF1». Мутация человека . 4 (2): 83–101. DOI : 10.1002 / humu.1380040202 . PMID  7981724 . S2CID  22056025 .
  • Шен М.Х., Харпер П.С., Упадхьяя М. (январь 1996 г.). «Молекулярная генетика нейрофиброматоза 1 типа (NF1)» . Журнал медицинской генетики . 33 (1): 2–17. DOI : 10.1136 / jmg.33.1.2 . PMC  1051805 . PMID  8825042 .
  • Фельдкамп М.М., Гутманн Д.Х., Гуха А (август 1998 г.). «Нейрофиброматоз 1 типа: собираем головоломку по кусочкам» . Канадский журнал неврологических наук . 25 (3): 181–91. DOI : 10.1017 / S0317167100033990 . PMID  9706718 .
  • Гамильтон SJ, Фридман JM (ноябрь 2000 г.). «Понимание патогенеза нейрофиброматоза 1 васкулопатии». Клиническая генетика . 58 (5): 341–4. DOI : 10.1034 / j.1399-0004.2000.580501.x . PMID  11140831 . S2CID  44563561 .
  • Baralle D, Baralle M (октябрь 2005 г.). «Сплайсинг в действии: оценка изменений последовательности, вызывающей заболевание» . Журнал медицинской генетики . 42 (10): 737–48. DOI : 10.1136 / jmg.2004.029538 . PMC  1735933 . PMID  16199547 .
  • Менсинк К.А., Кеттерлинг Р.П., Флинн Х.С., Кнудсон Р.А., Линдор Н.М., Хиз Б.А. и др. (Февраль 2006 г.). «Дисплазия соединительной ткани у пяти новых пациентов с микроделециями NF1: дальнейшее расширение фенотипа и обзор литературы» . Журнал медицинской генетики . 43 (2): e8. DOI : 10.1136 / jmg.2005.034256 . PMC  2603036 . PMID  16467218 .
  • Trovó-Marqui AB, Tajara EH (июль 2006 г.). «Нейрофибромин: общий взгляд». Клиническая генетика . 70 (1): 1–13. DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00639.x . PMID  16813595 . S2CID  39428398 .

Внешние ссылки [ править ]

  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрофиброматозе 1
  • Человеческий ген NF1 (uc002hgf.1)
  • нейрофибромин 1 от GeneCards
  • База данных редактирования РНК